重组人红细胞生成素在胸外科肿瘤病人围术期应用的临床研究

1、重组人红细胞生成素在胸外科肿瘤病人围术期应用的临床研究                   南京八一医院胸心外科 （210002）                汪栋 孙宏志 张传生 韩开宝 孙向东 许罡 叶玉坤   【摘要】 目的  研究

2、促红细胞生成素（EPO）对病人术后贫血状态及机体恢复的影响，探索EPO在围术期应用的必要性及可行性。方法  食管癌及肺癌手术病人围术期分次给予外源性促红细胞生成素，100例胸部肿瘤患者随机分为EPO组及对照组，每组各50例，其中食管癌63例，肺癌37例，术前均无明显贫血。EPO组50例，于术前7天、4天、术日、术后3天、5天、7天分别皮下注射重组人红细胞生成素（r-HuEPO）10,000U；同时常规补铁（口服硫酸亚铁300mg 3/日）、抗凝（肠溶阿司匹林50mg 1/日）。对照组50例除不应用r-HuEPO外，其余用药同EPO组。结果  两组血液学指标检测有显著差异,

3、EPO组网织红细胞较应用前升高3倍（p<0.001）,对照组网织红细胞虽略有升高, 但与术前比较无明显统计学意义(p>0.05)；红细胞压积和血红蛋白在EPO组均恢复较快，接近术前水平，与对照组比较有显著差别，EPO组的应用剂量下，病人的副反应是轻微的，未见严重副反应。结论  重组人促红细胞生成素（r-HuEPO）在胸部肿瘤外科手术围术期应用是安全、可靠的；r-HuEPO能明显促进红细胞生成，减轻术后贫血，加速术后贫血恢复，减少异体输血机会；r-HuEPO能改善肿瘤病人贫血状况，为进一步综合治疗创造条件。   【主题词】重组人促红细胞生成素；胸部肿瘤；

4、围术期 Perioperative administration of recombinant human erythropoietin  in patients with chest tumor. WANG Dong, SUN Hongzhi, ZHANG Chuansheng, et al.Department of  Cardiothoracic Surgery,  Nanjing 81st Hospital,  Nanjing 210002, China. 【Abstract】Objective:  To inves

5、tigate the effect of recombinant human erythropoietin (r-HuEPO) administration on the situation of anemia and influence of body recovery in patients undergoing surgery for chest tumors.  To explore the feasibility and safety  of perioperative EPO administration. Methods: 100 cases of patie

6、nts were in two groups randomized (50 cases for each group). Among them, 63 were esophageal cancers, 37 were lung cancers. No preoperative anemia. All patients received oral iron supplementation(300mg FeSO4 per day). 50 patients in study group received subcutaneous r-HuEPO in a total dose of 60,000I

7、U in the two weeks of perioperation period (10,000IU for each time). Patients in control group only received oral iron. Results: The study group (EPO group) demonstrated a significant increase in the reticulocyte count (p<0.001), whereas there was no significant change in the control group. The s

8、tudy group had significantly higher hemoglobin, hematocrit, and reticulocyte count values compared to the control group. At the dosage in study group, side-effects were mild.  Conclusion: Perioperative recombinant human erythropoietin administration in patients with chest tumor is safe and reli

9、able. r-HuEPO may improve the production of red cells, decrease the probability of  postoperative anemia and  reduce the opportunity of  homologous blood infusion.    【Subject words】 Recombinant human erythropoietin;  Chest tumors;    Perioperation&#

10、160;   胸外科肿瘤病人（如食管癌、肺癌等）由于营养不良、肿瘤对骨髓造血功能的抑制及手术创伤失血等原因使异体输血可能性及风险明显增加，并造成术后的贫血，使机体恢复减慢及手术创伤引起的免疫功能减退的恢复减慢。同时手术失血不能引起内源性促红细胞生成素明显增加，因而利用外源性促红细胞生成素促进机体自身红细胞生成（相当于自体输血），以改善机体贫血和促进机体恢复是非常必要的，同时也为肿瘤病人术后进一步及时综合治疗创造条件。    本研究采用对食管癌及肺癌手术病人围术期分次给予外源性促红细胞生成素的方法，观察研究促红细胞生成素（EPO）对该组病人术后贫

11、血状态及机体恢复的影响，探索EPO在围术期应用的必要性及可行性。一. 资料及方法2001年4月至2001年11月100例胸部肿瘤患者随机分为EPO组及对照组，每组各50例，其中食管癌63例，肺癌37例；男性72例，女性28例，年龄2478岁，体重3780kg, 术前无明显贫血。    1排除标准：. 严重心血管疾患， 如：心肌梗塞病史、脑梗塞病史、心衰、不稳定心绞痛、未控制的高血压；. 严重糖尿病；. 造血系统疾病；. 凝血机制障碍；. 癫痫；. 出现严重手术并发症；. 严重肺部感染、二重感染；. 术中急性大出血。    2应用方案：

12、     EPO组50例，于术前7天、4天、术日、术后3天、5天、7天分别皮下注射重组人红细胞生成素（r-HuEPO，益比奥®，沈阳三生制药）10,000U；同时常规补铁（口服硫酸亚铁300mg 3/日）；抗凝（肠溶阿司匹林50mg 1/日）。     对照组50例除不应用r-HuEPO外，其余用药同EPO组。   3检测指标：. 外周血分析，Hb、Hct、Wbc、Plt；. 网织红细胞计数；. 铁代谢指标：血清铁、总铁结合力、运铁蛋白饱和度；. 生化指标；.术中及术后失血量；.

13、60; 病人主诉症状。   4所得数据采用配对资料t检验进行统计分析。二结果    1病人一般资料。见表1         表1  病人一般资料                 EPO组          &#

14、160;    对照组平均年龄（岁）       57.4                        54.6 性别           男性37例, 女性

15、13例        男性35例, 女性15例 病种           食管癌33例, 肺癌17例      食管癌30例, 肺癌20例 平均失血量         710±295       &#

16、160;            730±310   (ml) 平均住院时间         24.2                        &

17、#160;26.4  （天） 2. 血液学检测指标。见表2         表2  血液学检测指标的变化                                

18、EPO组                  对照组网织红细胞计数    术前        0.0112±0.0039          0.0114±0.0032    

19、0;             术后        0.0431±0.0056         0.0125±0.0041                

20、0; 差值       +0.0319±0.0043§         +0.0011±0.0017血红蛋白(g/l)       术前         13.3±2.18        &

21、#160;       13.5±2.4                  术后          12.8±3.4            

22、     11.6±3.2                  差值         0.5±0.4§               1.9&#

23、177;0.6红细胞压积        术前         0.382±0.040            0.391±0.036 (Hct  %)         术后    &

24、#160;    0.341±0.057            0.288±0.039                  差值        0.041±0.021§ &

25、#160;        0.103±0.023血清铁            术前         11.60±2.91              12.10±3.02 

26、(umol/l)           术后         12.07±3.03              12.19±4.13总铁结合力        术前   

27、60;        47±5.7                 49±7.6 (umol/l)           术后         

28、0;  56±8.1                 51±8.7运铁蛋白饱和度    术前           24.7±2.1           

29、0;    24.6±1.7 (%)              术后           21.6±1.9               23.9±1.6

30、0;                 差值         3.1±0.7§                0.7±0.4白细胞    &#

31、160;       术前           5.5±4.2                  5.6±3.9 (×109/l)        &#

32、160; 术后           8.2±4.3                 8.7±3.2血小板            术前      

33、60;     97±8.6                  94±8.3 (×109/l)          术后           163±6

34、.2                 152±6.6谷丙转氨酶        术前            34±11.3          

35、       28±14.8 (IU/l)             术后           45±22.5               

36、48±17.1血肌酐            术前            82±14.4                 77±10.2 (umol/l)  &#

37、160;        术后           96±16.9                  90±18.4 注: 与同组术前值比较 p<0.05;      

38、; 与对照组相同时相点值比较 p<0.05     § 两组差值间比较 p<0.053. 病人主要症状及可能的EPO相关副反应。见表3              表3  主要症状及EPO相关副反应                 

39、0;              EPO组               对照组 疲乏无力                   

40、60;    2                     12 心悸                        &#

41、160;   3                      6 头晕                        &#

42、160;   2                      7 纳差                        &#

43、160;   1                      4“感冒”症状                     6    &#

44、160;                 1 腹泻                            3    &#

45、160;                 2 高血压                          2      &

46、#160;               1 肺部感染                        4          

47、;            5 血栓形成                        1              &#

48、160;       0 中风                            0             

49、60;        1三讨论.        关于围术期重组人红细胞生成素(r-HuEPO)的应用本研究应用r-HuEPO为术前术后各一周, 3次/周, 每次10000U(125270U/kg/次),在此用量下血液学指标检测有显著变化, 网织红细胞较应用前升高3倍（p<0.001）,对照组网织红细胞虽略有升高, 但无明显统计学意义(p>0.05)；红细胞压积和血红蛋白在EPO组均恢复较快，接近术前水平，与对照组比较有显著差别，证实r-HuEP

50、O在围手术期应用疗效确实，能明显促进红细胞生成，减轻术后的贫血，加速贫血的恢复1。   胸外科手术创伤大,术中术后出血量较多,异体输血机率较大,本研究EPO组有2例各输血400ml，对照组病人有4例输血400800ml, 两组接受输血比例分别为4%及8%，但EPO组病人贫血症状明显少于对照组，且病人恢复较快；住院时间相对较短（统计学差异不显著）。EPO组在围术期对病人输血需求无明显降低可能与观察例数尚少、治疗时间较短及铁剂补充不足有关。本研究中因缺乏肌肉及静脉用铁剂，而仅应用口服铁剂，在术后铁剂吸收明显受影响，运铁蛋白饱和度下降，尤其是食管癌手术病人术后尚须胃肠减压更影响铁

51、的吸收。故笔者认为有条件应使用肌肉注射及静脉注射用铁剂。EPO组的应用剂量下，病人的副反应是轻微的，本组未见严重副反应，仅少数有“感冒”症状等不适，两例高血压为原有高血压病史者；一例左股静脉血栓形成的病人为原有下肢静脉曲张，且术后卧床时间较长（7天）。本研究剂量下应用益比奥是安全的，对于有高危因素，如高凝状态，或卧床时间较长者，应适当加强抗凝药物使用。关于异体输血虽然检测手段不断更新进步，但异体输血由于其输血反应、致敏及感染病毒性疾病和其它疾患的风险仍不能完全避免，而且手术病人输异体血术后并发症明显高于未输血及自体输血者2, 在非急救治疗中异体输血逐渐不被接受。减少输血风险一方面是寻求血液替代

52、品，另一方面则是如何动员自身红细胞，加速造血及促进贫血恢复。本组应用促红细胞生成素的病例，在术后10天虽血色素未上升到术前水平，但明显高于对照组，网织红细胞计数上升达3倍，提示红细胞生成明显加速，而对照组网织红细胞计数上升不明显，也证实了Levine等人的观点手术失血后和自体输血后内源性EPO处于较低的应答水平3。若不应用外源性EPO或自体输血，则异体输血机率将明显升高。关于肿瘤病人的贫血与输血恶性肿瘤病人由于肿瘤对骨髓的抑制、对机体营养的消耗、失血、红细胞寿命缩短及放化疗影响等因素4，往往产生贫血。本研究100例胸部肿瘤病人总的红细胞及血红蛋白平均水平为正常低限。异体输血由于其可能的免疫抑制

53、作用对肿瘤生长是起促进作用的5，所以选择非输血手段如应用促红细胞生成素等来改善肿瘤病人的贫血状况、加速贫血恢复，为进一步综合治疗争取时机就显得尤为重要。同时r-HuEPO的应用还可改善伴有贫血的肿瘤病人的治疗效果和预后6。本组恶性胸部肿瘤病人手术围术期应用EPO证明纠正贫血效果显著，为术后病人及时进一步的化疗及放疗创造了条件。四结论     1重组人促红细胞生成素（r-HuEPO）在胸部肿瘤外科手术围术期应用安全、可靠。     2r-HuEPO能明显促进红细胞生成，减轻术后贫血，加速术后贫血恢复，减少异体输血机会

54、。     3r-HuEPO能改善肿瘤病人贫血状况，为进一步综合治疗创造条件。                     参  考  文  献1.    Mercuriali F, Bitti E.  Potential role of erythropoietin in preoperat

55、ion donation of   autologous blood in anemic patients.  Transfusion   1993, 33:55-602.    Shinozuca N, Koyama I, Arai T, et al.  Autologous blood transfusion in patients with  hepatocellular carcinoma undergoing hepatectomy.  Am J Surg   2000, 179(1):42-53.    Levine EA, Rosen AL, Sehgal LR, et al.  Erythr