混合型血脂异常与糖尿病血脂干预郭晓蕙

1、混合型血脂异常与糖尿病血脂干预关注糖尿病患者LDL-C,HDL-C和TG的全面控制内容 血脂异常与心血管风险 2型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后 2型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据LDL-C: 他汀临床研究关注的主要血脂指标Adapted from Ballantyne CM. Am J Cardiol. 1998;82:3Q-12Q.二级预防-安慰剂二级预防-他汀一级预防-安慰剂一级预防-他汀0510152025308090100 110120 130140 150 160170 180190 200LDL-C Achieved (mg/dL)AFCAPSAFCAPSWOSCOPSWO

2、SCOPSCARECARELIPIDLIPID4S4SEvent Rate (%)HPSHPS低低HDL-C与冠心病危险与冠心病危险The independent effect of raising HDL-C and lowering triglycerides on the risk of coronary and cardiovascular morbidity and mortality has not been determined.Systolic blood pressure=135 mmHgKannel WB. Am J Cardiol. 1987;59:80A90A.LDL-

3、CCHD relative risk2.6 mmol/L4.1 mmol/L2.2 mmol/L00.51.01.52.03.02.51.7 mmol/L1.2 mmol/L0.6 mmol/L5.7 mmol/LHDL-CFramingham Heart StudyTG与与CHD危险危险: Meta-Analysis*Individuals in top vs bottom third of usual log-TG values, adjusted for at least age, sex, smoking status, lipid concentrations, and blood

4、pressure (most).Sarwar N et al. Circulation. 2007;115:450-458,N = 262,52512CHD Risk Ratio* (95% CI)1.72 (1.561.90)Adjusted for HDL Fasting statusDuration of follow-up5689 No 4469 Yes 2674 Nonfasting 7484 Fasting 1994 Female 7728 Male 4256 10 years 5902 10 years CHD Cases Groups Sex 4S研究研究: 血脂异常三联症干预

5、结果血脂异常三联症干预结果 (LDL+ Low HDL+ High TG)LDL=low-density lipoprotein; HDL=high-density lipoprotein; TG=triglycerides.37.524.235.518.137.523.425.919.001020304050安慰剂辛伐他汀Ballantyne CM. Circulation. 2001;140:3046-3051治疗一年后相对基线的变化Ballantyne CM. Circulation. 2001;104:3046-3051.Lipid Triad Group: Baseline: LDL

6、-C=195mg/dL, TG=191mg/dL, HDL-C=33mg/dL;Lipid Triad Group: n=424; Sim: n=206; Placebo: n=218. 35.7% simvastatin patients were titrated from 20 to 40mg at 1 year.辛伐他汀显著改善冠心病合并糖尿病患者辛伐他汀显著改善冠心病合并糖尿病患者血脂异常三联症血脂异常三联症 4S研究研究内容 血脂异常与心血管风险 2型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后 2型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据亚洲各国面临亚洲各国面临2型糖尿病的巨大挑战型糖尿病的巨大挑

7、战(2003-2025）Number of People with Diabetes (000)Source: /prevalence/index (accessed 10/7/2005)糖尿病与心血管疾病糖尿病与心血管疾病 Bell DSH. Diabetes Care. 2003;26:2433-41.Centers for Disease Control (CDC). .2型糖尿病的心血管并发症65%的患者死于CV冠心病死亡2-4倍中风2-4倍心衰 2-5倍冠心病患者的糖代谢状况冠心病患者的糖代谢状况欧洲心脏研究欧洲心

8、脏研究包括2107 急性冠心病住院患者和2854例稳定性冠心病门诊患者Totalpatients(%)OGTT*n = 1920 without known diabetesOGTT = oral glucose tolerance test; IGT = impaired glucose tolerance; IFG = impaired fasting glucose 糖尿病病史 58 51IGTIFGNew DMPatients*(%)无论是冠心病住院患者还是门诊患者, 2个中约1个是糖尿病.中国冠心病住院患者的糖代谢异常中国冠心病住院患者的糖代谢异常 冠心病住院患者中糖尿病检出率为52

9、. 9% 糖调节受损检出率为24. 0% 总的糖代谢异常检出率为76. 9% 单纯FPG检测的漏诊率: 糖尿病 80.5%, IGT: 87.4%中华内分泌和代谢杂志.2006,22(1)7-10调查包括中国7大城市共52所三级医院3513例冠心病患者全体3513例: 过去确诊糖尿病 1153例; 入院后2次FPG确诊糖尿病97例; 其余2263例中通过OGTT发现糖尿病609例; 所有糖尿病患者为1859例.心血管医生面临处理糖尿病患者的两大问题 冠心病患者普遍合并2型糖尿病或存在未明确诊断的糖代谢异常 对于合并糖尿病的急性冠脉综合症或稳定性冠心病的介入操作临床疗效显著不理想血管再通术操作糖

10、尿病患者获益并不理想JAMA. 2005;293:1501-1508CABG围手术期和长期存活率PCI患者长期存活率PCI患者再狭窄与重复血运重建需要糖尿病合并冠心病患者的冠脉斑块特征：p尸检资料显示糖尿病冠脉病变多累计左冠状动脉主干p血管病变多呈现弥漫性分布，多血管受累p动脉斑块脂质含量丰富，稳定性较差p糖尿病患者血管病变缺乏良好的侧支循环p糖尿病患者多存在冠脉阴性血管重构，斑块再狭窄发生率高与糖尿病相关的心血管危险因子与糖尿病相关的心血管危险因子 高血压 高胰岛素血症 低HDL-C 高TG 小而密LDL颗粒 Apo B 内皮功能紊乱 Apo A-1降低 纤维蛋白原升高 PAI-1升高 CR

11、P和其他炎症标志物升高 血流变异常 微量白蛋白尿 高血糖Apo = apolipoprotein; PAI-1 = plasminogen activator inhibitor-1.McFarlane SI, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:713-718.Reusch JEB. Am J Cardiol. 2002;90(5A):19G-26G.高TG与低HDL-C，小而密LDL颗粒胰岛素抵抗与混合型血脂异常Fat Cells胰岛素抵抗和糖尿病胰岛素抵抗和糖尿病增加小而致密增加小而致密LDL颗粒的数量颗粒的数量LDL = low-densit

12、y lipoprotein; SD = standard deviation; IS = insulin-sensitive; IR = insulin resistance.Garvey WT, et al. Diabetes. 2003;52:453-462.Concentration of Small Dense LDL, mg/dL (mean SD)糖尿病血脂异常的特征及与糖尿病血脂异常的特征及与心血管危险的相关程度心血管危险的相关程度 UKPDS心血管危险因素回归分析 CHD危险 LDL-C 1 mmol/L 57 HDL-C 0.1 mmol/L 15 SBP 10 mmHg 1

13、5 HbA1c1% 11“Triglyceride concentration was a risk factor for coronary artery disease after adjustment for age and sex, but it was not an independent risk factor when the other variables were included in the model.”Turner RC et al BMJ 1998;316:823-828.NGT,IFG和糖尿病的血脂指标变化和糖尿病的血脂指标变化NFG:空腹血糖正常；IFG：空腹血糖

14、异常；T2DM：糖尿病 Diabetes Care.2005,28(1):102-107对750例行冠脉造影患者的血脂指标，冠脉造影改变和主要血管事件，平均随访2.3年.定义LDL相关血脂指标为TC,LDL-C, ApoB (Factor 1)定义HDL相关血脂指标为HDL-C,TG,ApoA1,LDL颗粒的大小(Factor 2)NGT: 272例；IFG: 314例；T2DM: 164例混合型血脂指标对糖尿病患者冠脉狭窄和混合型血脂指标对糖尿病患者冠脉狭窄和血管事件有更强相关性血管事件有更强相关性Diabetes Care.2005,28(1):102-107显著预测因素: HDL-C,

15、apoA-I显著预测因素: LDL颗粒大小, TG内容 血脂异常与心血管风险 2型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后 2型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据*然而, 缓释烟酸对于糖尿病患者高血糖症的影响较轻.21. Isles CG et al. QJM. 2000;93:567-574. 2. Guyton JR. Expert Opin Pharmacother. 2004;5:1385-1398. Isles CG et al. Q J Med. 2000;93:567-574,药物类别药物类别 血脂参数变化强度血脂参数变化强度获益获益不良事件不良事件/评论评论 LDL-C HDL-C T

16、G 他汀他汀 降低总死亡率和降低总死亡率和冠心病死亡冠心病死亡耐受性良好耐受性良好, 没有非心血管死亡的没有非心血管死亡的额外风险额外风险烟酸烟酸 降低总死亡率和降低总死亡率和冠心病死亡冠心病死亡脸部潮红脸部潮红, 胃肠道不适降低依从性胃肠道不适降低依从性; 高血糖症限制它在糖尿病患者上高血糖症限制它在糖尿病患者上的使用的使用 *贝特贝特 降低冠心病死亡降低冠心病死亡增加非冠心病死亡的额外风险增加非冠心病死亡的额外风险树脂树脂 降低冠心病风险降低冠心病风险降低许多药物吸收降低许多药物吸收, 不方便使用不方便使用; 口感差口感差血脂治疗药物降脂研究荟萃分析降脂研究荟萃分析(主要为他汀研究主要为他

17、汀研究)Costa J et al. BMJ. 2006;332:1115-24.Secondary preventionPrimary preventionN = 80,862 with and without diabetes, 12 trialsNNTDiabetesNo diabetesNNT = number needed to treat糖尿病患者冠心病一级预防临床试验糖尿病患者冠心病一级预防临床试验 (主要为他汀研究主要为他汀研究)* 根据病史 在糖尿病患者中的前瞻性研究; 其他为亚群分析 均值 30 mg/d 1或2型糖尿病44 (NS) 5,80410,30520,5366,

18、6056232,5322,912155+27 (NS)普伐他汀 40PROSPER16 (NS)阿托伐他汀 10ASCOT33 (p=0.0003)辛伐他汀 40HPS 洛伐他汀 2040 AFCAPS4,08113568 (NS)吉非罗齐 1200HHS2,4101,905 4 (NS)阿托伐他汀 10ASPEN9,7957,664 19 (p=0.004)非诺贝特 200FIELD研究总例数2,8382,838糖尿病例数,*与安慰剂相比，事件发生率的变化 %降脂药物, mg/d试验37 (p=0.001)阿托伐他汀 10CARDS 糖尿病患者冠心病二级预防的临床试验糖尿病患者冠心病二级预防

19、的临床试验 (主要为他汀研究主要为他汀研究)* 在4D和VA-HIT研究中包括卒中 根据病史 根据病史或血糖126 mg/dL 在糖尿病患者中的前瞻性研究; 其他为亚群分析 1或2型糖尿病 | 血管影像学研究研究总例数糖尿病病例数与安慰剂相比, 事件发生率的变化 %降脂药物 mg/d试验4SReanalysisCARELIPIDLIPS HPS 4D ASPENVA-HIT DAIS |FIELD 2024835861,0772023,0511,255505 7694182,1314,4444,4444,1599,0141,67720,5361,2552,4102,3514189795辛伐他汀

20、 2040辛伐他汀 2040普伐他汀 40普伐他汀 40氟伐他汀 80辛伐他汀 40阿托伐他汀 20阿托伐他汀 10吉非罗齐 1,200非诺贝特 200非诺贝特 20055 (p=.002)42 (p=.001)25 (p=.05) 19 (NS)47 (p=.04)18 (p=.002) 8 (NS) 18 (NS)32 (p=.004)23 (NS)+ 2 (NS)4S研究研究: 辛伐他汀治疗糖尿病合并冠心病益处辛伐他汀治疗糖尿病合并冠心病益处NFGPlaceboSimvastatin26.2Patients (%)18.619.523.530.437.5IFGDM0.680.59-0.7

21、90.0011631/16060.620.46-0.850.003335/3430.580.41-0.800.001232/251010203040-42%HPS研究：辛伐他汀治疗糖尿病患者的益研究：辛伐他汀治疗糖尿病患者的益处处Lancet. 2003;361:2005-2016.-18.4%-32.9%SILHOUETTE研究研究:辛伐他汀辛伐他汀40mg/80mg全面改善糖尿病患者的血全面改善糖尿病患者的血脂异常脂异常CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION VOL. 20, NO. 7, 2004, 10871094胆固醇逆向转运胆固醇逆向转运: HDL

22、的功能更重的功能更重要要A-ILiverCEFCFCFCLCATBABileSR-BIA-IABCA1MacrophageCEBLDLRVLDL/LDLCETPMature HDLNascent HDLCESR-AOxidationLXRFecesFCABCG1LXRLXRLXRABCA1CETP = cholesterol ester transfer protein; LDL = low-density lipoproteinLDLR = low-density lipoprotein receptor; VLDL = very-low-density lipoproteinLCAT= l

23、ecithin cholesterol acyltransferase; FC = Free CholesterolLXR = liver X receptor; ABCA1(G1) = adenosine triphosphate cassette bindingtransporter A1 (G1); 辛伐他汀可以显著提高辛伐他汀可以显著提高胆固醇逆向转运功能胆固醇逆向转运功能*: p0.05ABCA1: ATP-binding cassette A1; LXR =Liver X receptor CNT=Control Group; DM=DM with normolipidemia;

24、DMHL=DM with untreated Hyperlipidemia; DMST=DM with hyperlipidemia treated with Simvastatin 5-10mg/day相比没有他汀治疗的糖尿病高血脂患者, 辛伐他汀可以显著提高这群患者的胆固醇逆向转运功能.J Atheroscler Thromb 2008; 15: 000-000SILHOUETTE研究研究: 辛伐他汀可以有效辛伐他汀可以有效升高对心血管具有更好保护作用的升高对心血管具有更好保护作用的HDL2SILHOUETTE研究CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION V

25、OL. 20, NO. 7, 2004, 10871094p0.001 p=0.001p0.001p=ns p0.002p0.001p5x ULN0.2%0.2%CPK 5-10 x ULN0.1%0.2% 10 x ULN0.06%0.08%肌酐升高肌酐升高 200 mol/L1.0%1.5%NCEP血脂治疗指南推荐血脂治疗指南推荐LDL-C为为糖尿病患者的首要治疗目标糖尿病患者的首要治疗目标“尽管高TG和/或低HDL-C在糖尿病患者中是常见的, 临床研究结果支持把LDL-C作为治疗的首要目标Third Report of the National Cholesterol Education

26、 Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final ReportNCEP ATP III. Circulation. 2002;106: 3143-3421.-ADA糖尿病治疗指南糖尿病治疗指南(2008)-血脂管理血脂管理 生活方式改变有利于患者血脂指标的改善(A) 对所有患者，无论治疗前血脂水平如何，除生活方式改变以外, 应采用他汀治疗.(A) 单纯糖尿病患者的首要目

27、标: LDL-C100mg/dL(A) 糖尿病合并心血管疾病患者, 使用大剂量他汀使患者的LDL-C70mg/dl是可选目标(E) 如果使用最大可耐受剂量他汀无法达到上述目标, LDL-C降低40%以上是可选目标(A) TG40mg/dl(男性)50mg/dl(女性)为控制目标, 但是以LDL-C为治疗目标的他汀治疗是优先策略(C)DIABETES CARE, VOLUME 31, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2008TG*-20-43LDL-C*-26-31SAFARI:辛伐他汀与非诺贝特联用辛伐他汀与非诺贝特联用N = 618.*P 0.001 vs simvastatin

28、.SAFARI = sdf.Grundy SM et al. Am J Cardiol. 2005;95:462-468.VLDL-CHDL-C*-2410-4919-60-50-40-30-20-100102030Change From Baseline, %Simvastatin 20 mgSimvastatin 20 mg + Fenofibrate 160 mgHATS: 伴与不伴代谢综合症伴与不伴代谢综合症辛伐他汀与烟酸联用辛伐他汀与烟酸联用*P 0.05 vs placebo.P = 0.02 vs metabolic syndrome placebo.Zhao X et al.

29、J Am Coll Cardiol. 2002;39(suppl A):242A; abstract 1130-73.Change in Stenosis, %CVD Event Rate, %*40% Reduction90% Reduction*代谢综合征n = 69非代谢综合征n = 77代谢综合征 n = 77非代谢综合征 n = 83*冠脉造影冠脉造影心血管事件心血管事件PlaceboNiacin + SimvastatinACtion to COntrol Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)140 mm Hg120 mm HgSysto

30、lic BP标准强化7.5%6%HbA1c goal10,000例2型糖尿病患者Double 22设计总结 LDL-C, HDL-C和TG都与心血管风险显著相关 2型糖尿病患者混合型血脂异常与心血管风险显著相关 2型糖尿病患者混合型血脂异常干预的终点研究显示: 他汀的证据是最充分的, 尤其是辛伐他汀20-40mg. 同时他汀与非诺贝特或烟酸的联用是安全的, ACCORD研究会提供进一步终点证据LDL-C: 他汀临床研究关注的主要血脂指标Adapted from Ballantyne CM. Am J Cardiol. 1998;82:3Q-12Q.二级预防-安慰剂二级预防-他汀一级预防-安慰剂

31、一级预防-他汀0510152025308090100 110120 130140 150 160170 180190 200LDL-C Achieved (mg/dL)AFCAPSAFCAPSWOSCOPSWOSCOPSCARECARELIPIDLIPID4S4SEvent Rate (%)HPSHPSTG与与CHD危险危险: Meta-Analysis*Individuals in top vs bottom third of usual log-TG values, adjusted for at least age, sex, smoking status, lipid concentrations, and blood pressure (most).Sarwar N et al. Circulation. 2007;115:450-458,N = 262,52512CHD Risk Ratio* (95% CI)1.72 (1.561.90)Adjusted for HDL Fasting statusDuration of follow-up5689 No 4469 Yes 2674 Nonfasting 7484 Fasting 1994 Female 7728 Male 4256 10 years 5902 10 years CHD Cases Groups