唑来膦酸与骨质疏松症

1、骨质疏松症及唑来膦酸的应用骨质疏松症的概念骨质疏松症的概念 骨质疏松症是一种以骨量减少，骨组织微结构破坏，骨质疏松症是一种以骨量减少，骨组织微结构破坏，骨骼脆性增加和易发生骨折的全身性疾病骨骼脆性增加和易发生骨折的全身性疾病WHO定义图解T-T-值值正常骨密度正常骨密度骨密度降低骨密度降低骨质疏松症骨质疏松症峰值峰值骨密度骨密度正常正常骨质减少骨质减少骨质疏松症骨质疏松症World Health Organization (WHO), 1994男性男性女性女性峰值骨密度峰值骨密度绝经后骨质丢失绝经后骨质丢失增龄性骨质丢失增龄性骨质丢失骨量（骨骼总钙含量，克）骨量（骨骼总钙含量，克）年龄（岁年龄

2、（岁）Home Care Provider,1997,Vol.2,No1,37-4030岁达到高峰正常椎骨和骨质疏松症椎骨弯腰、驼背、身高变矮 骨质疏松性骨折的危害骨质疏松性骨折的危害“四高一低四高一低” 高复发率高复发率发生骨折后再次骨折的风险升高发生骨折后再次骨折的风险升高50%50%再发骨折患者占骨折总患者数再发骨折患者占骨折总患者数10%10%以上以上 高致残率和高死亡率高致残率和高死亡率髋部骨折患者髋部骨折患者50%50%终生残疾，终生残疾，15%25%15%25%生活不能自理生活不能自理髋部骨折后髋部骨折后1 1年内死亡率升高年内死亡率升高15%20%15%20% 高费用高费用全球

3、骨质疏松性骨折年度费用高达全球骨质疏松性骨折年度费用高达2828亿美元亿美元国内骨折患者年治疗费用国内骨折患者年治疗费用3535万元不等万元不等 低生活质量低生活质量患者疼痛、行动能力下降、跌倒恐惧、焦虑与压抑患者疼痛、行动能力下降、跌倒恐惧、焦虑与压抑严重并发症为肺炎、褥疮、肺栓塞、感染、老年痴呆等严重并发症为肺炎、褥疮、肺栓塞、感染、老年痴呆等高复发率高复发率 高致残率高致残率 高死亡率高死亡率 高费用高费用 低生活质量低生活质量Bone Densitometry in Clinical Practice.BMJ.1995;310:1507-1510椎骨和髋关节骨折后果严重椎骨和髋关节骨折

4、后果严重髋关节骨折的疼痛持续6个月髋关节骨折会有1/3失去活动能力增加死亡率的17%椎骨骨折还会有其它并发症原发和继发性骨质疏松症原发性骨质疏松症 : 绝经和增龄继发性骨质疏松症 : 疾病和药物 1. 外源性的皮质激素, 库兴综合症 2. 甲旁亢、甲亢, 性腺机能减退 3. 多发性骨髓瘤 4.多种慢性肾脏疾病所致的肾性骨营养不良 5.胃肠营养性疾病：神经性厌食症，各种消化道的紊乱. 6.肝病、血液系统疾病 7.器官移植 8.神经肌肉系统疾病 长期制动、太空旅行 9.酒精中毒 10.药物、毒物不可控制因素可控制因素人种（白种人、黄种人）低体重性别（女性）药物（皮质激素等）年龄（女性65岁，男性7

5、0岁）雌激素低下（闭经或早绝经）母系骨折家族史吸烟、过度饮酒和咖啡等出生低体重体力活动缺乏引起低骨量的先天性疾病饮食中钙、维生素D缺乏2010年的NOF指南中骨质疏松症的危险因素/professionals/clinical-guidelines可引起骨质疏松症药物长期和过量使用糖皮质激素苯妥英、苯巴比妥、去氧苯巴比妥呋塞米肝素考来烯胺含铝的抗酸剂甲状腺素四环素Home Care Provider,1997,Vol.2,No1,37-40骨折好发的几个部位腕骨腕骨腰椎腰椎髋髋跟骨跟骨指骨指骨主要：腰椎、髋关节、腕骨规律的日照积极的生活方式健康的饮食骨骼健康骨骼

6、健康非药物干预措施杜绝不良嗜好嗜酒吸烟喝咖啡相关的药物治疗相关的药物治疗常用双膦酸盐类药物的给药方式常用双膦酸盐类药物的给药方式口服剂型口服剂型静脉剂型静脉剂型阿仑膦酸阿仑膦酸利塞膦酸利塞膦酸伊班膦酸伊班膦酸伊班膦酸伊班膦酸唑来膦酸唑来膦酸每日口服10mg的阿仑膦酸钠最常见的副作用Product information Fosmax brand of alendronate sodium. Merck & Co.,Inc., West Point,PA 19486, March 1996口服双膦酸盐的服药程序口服双膦酸盐的服药程序繁琐繁琐6-86-8盎司白水服用盎司白水服用不可用矿化水、咖啡、

7、茶、果汁不可用矿化水、咖啡、茶、果汁前后前后3030分钟空腹、不能躺下分钟空腹、不能躺下Product information Fosmax brand of alendronate sodium. Merck & Co.,Inc., West Point,PA 19486, March 1996有严重低血钙有严重低血钙肾脏疾病肾脏疾病孕妇孕妇需要护理的患者需要护理的患者严重上消化道问题的患者严重上消化道问题的患者Product information Fosmax brand of alendronate sodium. Merck & Co.,Inc., West Point,PA 194

8、86, March 1996口服阿仑不能给药的人群双膦酸盐类药物的静脉给药方式双膦酸盐类药物的静脉给药方式伊班膦酸唑来膦酸每3月1次，2mg每年1次， 5mg伊班膦酸钠与唑来膦酸是静脉治疗骨质疏松症的药物 治疗骨质疏松症治疗骨质疏松症“三大误区三大误区” 补钙能够治好骨质疏松 治疗骨质疏松不辩病因 钙补得越多越好骨质疏松症治疗不能单靠补钙骨质疏松症治疗不能单靠补钙老年人骨质疏松的根本原因是：新骨生成的作用明显减弱，骨质丢失严重，因此抑制骨质丢失对老年人防治骨质疏松是非常重要的。老年人单纯补钙并不能使骨量停止减少。目前尚无充分证据表明单纯补钙可以替代其它抗骨质疏松药物治疗。我已经运了那么多我已经

9、运了那么多砖给你，怎么房子砖给你，怎么房子还越来越矮呀！还越来越矮呀！唉，没办法，唉，没办法，他拆得比我盖他拆得比我盖得更快呀！得更快呀！Ca+骨骨 量量骨骨 量量骨骨 量量再多的钙也会流失！再多的钙也会流失！但假如您只服用钙或维生素但假如您只服用钙或维生素D受益受益风险风险 唑来膦酸的应用疗效最久作用最强使用最方便相对作用强度100000与羟磷灰石结合力最强骨结合时间达数月至数年之久最佳选择唑来膦酸与骨羟基磷灰石结合力最强，相对作用强度是依替膦酸的100000倍，阿仑膦酸的10倍Nancollas GH, et al. Bone.2006;38(5):617627一年仅一次一年仅一次 唑来膦

10、酸的特点唑来膦酸的特点作用最强、疗效最久、使用最方便作用最强、疗效最久、使用最方便25唑来膦酸的作用机制唑来膦酸主要抑制细胞甲羟戊酸唑来膦酸主要抑制细胞甲羟戊酸(MVA)(MVA)代谢通路，代谢通路，影响破骨细胞功能影响破骨细胞功能 焦磷酸法尼酯焦磷酸法尼酯(FPP)(FPP)和香叶基焦和香叶基焦磷酸磷酸(GGPP)(GGPP)合成合成受阻受阻抑制胆固醇和类抑制胆固醇和类戊二烯脂质合成戊二烯脂质合成GTPGTP酶失活酶失活破骨细胞抑制破骨细胞抑制 FPP FPP和和GGPPGGPP是是 GTPGTP酶转录后修酶转录后修饰所必需饰所必需 GTP GTP酶调节破骨酶调节破骨细胞形态、骨架细胞形态、

11、骨架排列、膜刷状缘排列、膜刷状缘的形成的形成破骨细破骨细胞凋亡胞凋亡26唑来膦酸治疗骨质疏松症的临床疗效 改善骨转换指标 提升骨密度全面提升骨密度髋部骨折后患者骨密度提升 改善骨结构 降低骨折风险起效时间降低多发椎体骨折风险全面降低各部位骨折风险降低老年患者骨折风险 降低死亡率27唑来膦酸显著提升75岁以上老年患者髋部骨密度骨密度测定部位 与安慰剂组比较差异* P值股骨颈 1年2.30.001 3年5.00.001全髋 1年3.00.001 3年6.30.001*为唑来膦酸和安慰剂相对于基线变化率的差值Steven Boonen，Journal of the American Geriatri

12、cs Society 2010, Volume 58, Issue 2, Pages: 292-299唑来膦酸可以显著改善患者髋部骨密度，但髋部骨折风险降低不显著，可能老年患者髋部骨折主要由于非骨骼原因存在，如跌倒风险等28唑来膦酸两项核心研究结果表明 唑来膦酸用于75岁以上的老年患者 与其他口服双膦酸药物一样，可以降低椎体以及非椎体骨折风险 显著改善患者髋部骨密度 显著降低主要骨转换指标（ 35ml/min35ml/min；测血钙；测血钙2.13umoL/L2.13umoL/L。p使用前静滴使用前静滴500ml500ml氯化钠；氯化钠；100ml100ml依固缓慢静滴，时间在依固缓慢静滴，时

13、间在3030分钟分钟-1-1小时；之后静点小时；之后静点500ml500ml氯化钠。氯化钠。p一年内口服钙片一年内口服钙片(10001500 mg/d)(10001500 mg/d)、维生素、维生素D3(8001200 IU/d)D3(8001200 IU/d)。p注射后避免发生流感样不良反应，可口服非甾体解热镇痛药注射后避免发生流感样不良反应，可口服非甾体解热镇痛药3 3天。天。p一年一次，全程防护一年一次，全程防护40 40403 天3 天任何一次唑来膦酸5mg输注后最常见(5%)一过性症状唑来膦酸 5 mg(n = 3862) n (%)Placebo(n = 3852)n (%)唑来膦

14、酸 5 mg(n = 3862) n (%)Placebo(n = 3852)n (%)发热621 (16.1)79 (2.1)120 (3.1)107 (2.8)肌痛365 (9.5)66 (1.7)122 (3.2)85 (2.2)流感样症状301 (7.8)61 (1.6)54 (1.4)44 (1.1)头痛273 (7.1)90 (2.3)247 (6.4)243 (6.3)关节痛245 (6.3)76 (1.9)739 (19.1)744 (19.3)Note: AEs with an incidence of at least 2.0% in the first 3 days ar

15、e compared to their incidence after the first 3 days.唑来膦酸唑来膦酸5mg给药后一过性症状多在发生后给药后一过性症状多在发生后3天内缓解天内缓解 410246810121416给药次数给药次数发热肌痛流感样症状头痛关节痛123123123123123发生率发生率 (%)(%)15%2%1%1%2%1%2%1%2%1%8%7%6%5%安慰剂组1%Data from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.再次给予唑来膦酸5mg时一过性症状发生率显著降低420.01.00510152429343948535863给药后时间给药后时间 ( (小时小时) )口表测量平均体温变化口表测量平均体温变化( ( SEM) ( SEM) (C)C)唑来膦酸 & 扑热息痛唑来膦酸 & 布洛芬唑来膦酸 & 安慰剂安慰剂 & 安慰剂Design: 2 x 500 mg paracetamol vs 2 x 200 mg ibuprofen vs placebo every 6 hours for 3