米力农—NO吸入联合治疗先心病体外循环后肺动脉高压疗效观察

1、米力农NO吸入联合治疗先心病体外循环后肺动脉高压疗效观察安徽医科大学附属省立医院麻醉科 230001魏昕 李娟 王瑞婷 方才*摘要 目的 通过比较米力农单独和与iNO联用，评价联合用药用于治疗先天性心脏病体外循环（CPB）后肺动脉高压（PH）的临床应用价值。方法 先天性右向左分流型心脏病合并肺动脉高压患者24例，随机分为三组：NO组（N组，n=8）、米力农组（M组，n =8），吸入NO（iNO）联合米力农组（NM组，n=8），主动脉开放后M组和NM组米力农负荷量50mg/kg负荷量缓慢静注，CPB结束血流动力学平稳后测得基础值（T1），N组和NM组20ppmNO吸入45min，M组米力农以0.

2、5mg×kg-1×min-1持续泵入，维持至ICU。分别于用药后15min后（T2）、30min（T3）、及停止iNO后10min（T4）记录各时点血流动力学指标的变化。结果 N组后，iNO后 mPAP和PVRI以及Pp/Ps、Rp/Rs较基础值显著减低，但停止吸入后，上述指标均不同程度的回升（P<0.05）。M组 用药后mPAP略有下降，但无显著性差异，PVRI较基础值显著下降（P<0.05），CI增加（P<0.05），MAP以及SVRI亦无明显改变。NM组 用药后mPAP和PVRI以及Pp/Ps、Rp/Rs的改变与NO相似，增加CI，停吸NO后，上述指

3、标无显著差异（P>0.05）。 结论 米力农与iNO合用显著降低肺动脉压力（mPAP）和肺血管阻力（PVR），联合用药在治疗CPB后的PH和预防吸入NO停用后的PH反跳方面，具有临床应用的价值。关键词 心脏缺损，先天性；高血压，肺性；一氧化氮，吸入；米力农安徽省自然科学基金资助项目（项目号：03043712）The effects of Milrinone combined with nitric oxide to treat pulmonary hypertension after cardiopulmonary bypass in congenital heart disease.

4、WEI Xin, LI Juan, FANG Cai, et al. Department of Anesthesia, The affiliated Provintial Hospital of Anhui Medical University, HeFei 230001, ChinaAbstract Objective To investigate the effect of milrinone combined with nitric oxide(NO) on pulmonary artery pressure after cardiopulmonary bypass(CPB) in c

5、ongenital heart disease(CHD). Methods 24 patients with CHD scheduled for open heart surgery randomed divied into three groups: group N( inhaled NO, n=8), group M (milrinone group, n=8)and group NM(combined group, n=8), after weaning from CPB, group N and group M were treated with NO and milrinone re

6、spectively, group NM , with double drugs. Pulmonary pressures, systemic pressure and CI, PVRI, SVRI, Pp/Ps, Rp/Rs values were recorded before bypass, after weaning from CPB, 15and 30 minutes after starting each rigimen and 15 after the cessation of NO treatment. Results In NO group inhalation NO can

7、 significantly decreased the mPAP(22.4±16.4)% and PVR (32±24.4)%, but returned to higher level after acute NO withdrawal; In M group, milrinone decreased PVR by（30±11.6）% but did not change mPAP significantly; In combination group, milrinone and NO can decreased mPAP by (25.5±3.5

8、)% and PVR (30.6±13.3)%，when NO withdrawal, mPAP and PVR did not change significantly. Conclusion Both NO and milrinone can decrease pulmonary artery resistance individually, and the combination may produce selective pulmonary vasodilation during PH after CPB in CHD patients and prevent rebound

9、 PH.Key word Heart defects, congenital; Hypertension, pulmonary; Nitric oxide，inhalation; Drugs, milrinone严重肺动脉高压（pulmonary artery hypertension，PAH）是先天性右向左分流型心脏病（Congenital heart disease, CHD）较为常见的术后并发症，可导致患者死亡率增加。一氧化氮（nitric oxide，NO）吸入虽能选择性舒张肺血管，对体循环影响小，已广泛用于治疗先心合并肺动脉高压，但应用过程中也有一些不足之处，如停止吸入后患者氧合功能

10、的下降和/或肺动脉压力的反弹，部分病例对吸入治疗反应欠佳。米力农是一种新型双吡啶类强心药，它能特异性抑制体内的磷酸二酯酶，具有强心、扩血管双重作用，本研究通过比较米力农单独和与NO吸入联用，评价联合用药的临床应用价值。材料与方法一般资料 选择2004年10月至2006年12月先天性右向左分流型心脏病合并PAH拟在体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）下行心内直视矫形术患者24例，其中女性9例，男性11例，年龄1735岁，体重3765kg，体表面积1.381.45m2，术前无肝、肾、内分泌等重要脏器功能障碍，ASA级。术前经彩色多普勒超声心动图诊断为室间隔缺损（VSD）

11、10例、房间隔缺损（ASD）5例、动脉导管未闭（PDA）5例、室间隔缺损合并动脉导管未闭（VSD+PDA）4例，估测肺动脉收缩压（pulmonay artery systolic pressure，PASP）均大于50 mmHg（1.0 mmHg0.133kPa）。所有病人随机分为三组：单纯NO吸入组（N组 n = 8）、米力农治疗组（M组 n = 8）和NO吸入+米力农组（NM组 n = 8）。麻醉与体外循环 术前30肌注吗啡2mg/kg、盐酸戊乙奎醚0.2mg/kg后入室，监测ECG、氧饱和度SPO2（Spacelab），开放静脉通路，同时局麻下行桡动脉穿刺置管行动脉压监测。以咪唑安定0.

12、050.1mg/kg、依托咪酯0.150.2mg/kg、芬太尼10g/kg、琥珀酰胆碱1.5mg/kg麻醉快速诱导后气管插管，随后接麻醉机（Ohmeda 710，USA）行机械通气，其中FiO2 = 1.0、VT = 812ml/kg、I : E = 1 : 2，维持PETCO2 3445 mmHg。术中间断注射芬太尼（3040g/kg）、咪唑安定和哌库溴胺，异氟醚吸入维持麻醉。采用stocket II人工心肺机进行CPB，心脏停搏液为晶 : 血 = 1 : 4的高钾4溶液，经主动脉根部灌注，灌注流量为1.04.0L/min，转流期间维持MAP 50 80mmHg、鼻咽温度2832、Hb708

13、5g/L、Hct 2025%。NO吸入和米力农给药方法 体外循环主动脉开放后根据血压调整静注多巴胺和多巴酚丁胺分别为25g×kg-1×min-1，同时M组和NM组分别给予负荷量米力农50mg/kg缓慢静注，随之以0.5mg×kg-1×min-1持续泵入，维持至ICU；停机后N组和NM组20ppmNO吸入30min。NO气体的输送和监测 经麻醉机笑气接口吸入NO。在呼吸环路吸气支Y型接头处，接氮氧化物浓度监测仪（Bedfont，产地：英国）监测NO和NO2气体浓度，调整吸入流量，维持NO浓度为20ppm。观察指标 麻醉后经右颈内静脉穿刺置入Swan-Gan

14、z导管，接vigilance监护仪（爱德华Edward），持续监测平均肺动脉压力（mPAP）、肺毛细血管楔压（PWCP）、心输出量/心指数（CO/CI）、肺血管阻力指数（PVRI）、体循环阻力指数（SVRI）、Pp/Ps（肺动脉平均压与体循环平均动脉压比值）以及Rp/Rs（肺血管阻力指数与体循环阻力指数比值），并抽取肺动脉和桡动脉等行血气分析，根据Fick公式得出Qp/Qs等血流动力学指标。上述各项数值监测时点分别为：切皮前（T0）、体外循环结束血流动力学平稳后（T1）、CPB后15min（T2）、和30min（T3）、停止NO吸入后15min（T4）。统计分析 采用SPSS12.0进行统计分

15、析，计量资料以±s表示。比较用药前后各观察值的变化采用自身配对t检验。组间不同时点测定值间比较采用方差分析，P < 0.05有统计学意义。结果一般情况比较 两组病人在病种、年龄、体重、体表面积和体外循环时间等均无显著差异（表1）。药物对各组病人循环功能影响 麻醉诱导切皮前（T0）各项指标（基础值）组间比较无显著差异（表2）。N组NO吸入后，mPAP和PVRI以及Pp/Ps、Rp/Rs较基础值显著减低（P<0.05），mPAP和PVRI降幅分别达(22.4±16.4)%和(32±24.4)%，但停止吸入后，上述指标均不同程度的回升（P<0.05）；

16、M组 用药后mPAP虽略有下降（11.3%），但较基础值无显著性差异。PVRI下降平均（30±11.6）%（P<0.05），CI增加（P<0.05），MAP以及SVRI亦无明显改变；NM组 用药后mPAP和PVRI下降，降幅分别为(25.5±3.5)%和(30.6±13.3)%，Pp/Ps、Rp/Rs的改变也与N组相似，CI增加，NO停吸后上述指标无显著差异（P>0.05）。各组病人循环功能受影响程度比较 单纯静注米力农与NO吸入相比，虽在降低肺血管阻力方面无显著差异，但NO吸入在降肺动脉压力方面更有效，而米力农主要通过降低PCWP（P<0

17、.01）即左心前负荷起到降低PVR的作用。三组PVRI的降幅比较无明显差异（表3）。讨论先天性右向左分流型心脏病随着病情的进展，后期都会发展为程度不等的PAH。CPB是一非生理过程，其间肺动脉血流的完全停止和重建可导致肺血管痉挛、血管内膜供血不足，从而造成肺缺血再灌注损害和肺血管内皮细胞损伤，进一步加重原有的PAH程度，术后往往肺动脉压力仍可能长时间保持在较高水平，这直接关系到手术治疗效果和预后。低浓度NO吸入由于对体循环影响甚微，不影响心输出量，常作为CHD患者PAH的首选治疗手段。而高浓度的NO往往被人们视为是一种有害气体，与氧气接触易产生NO2造成肺损害。NO吸入需要有相应的安全呼吸回路

18、及配备完善的监测设备。若管理不当，长时间NO持续吸入后突然停吸，可能会引起肺氧合能力的下降和肺动脉压力的反弹，甚至形成肺动脉高压危象1。对于NO突然停吸后的反跳性肺动脉高压（rebound pulmonary hypertension，RPH），人们对其原因和预防措施进行了多方面的研究。目前认为RPH产生的原因可能与内源性一氧化氮合酶活性受抑制以及患者体内内皮素浓度增高等因素有关2，可通过逐步降低NO吸入浓度，缓慢停用等方法预防RPH发生。新近又有研究表明3，NO吸入期间若与某些其它药物（如磷酸二酯酶抑制剂潘生丁）联合使用能达到满意降低肺动脉压力和预防RPH的双重作用。米力农是第二代双异吡啶类

19、磷酸二酯酶抑制剂（PDE-），是非儿茶酚胺类、非洋地黄类强心药，它能通过增加心肌细胞内和血管平滑肌内cAMP浓度及钙通道开放，使钙内流增加，心肌收缩力增强和动静脉平滑肌松弛。正因如此，临床上将米力农视为一种血管扩张型正性肌力药。该药能降低肺动脉压和右室收缩末期容积，用于心脏手术后降低肺动脉压、增强心肌收缩力有明显优势。与传统的扩血管药物相比，米力农增加心排量，减少外周血管扩张引起的体循环压力下降，低血压发生率相对较低，与前列腺素和NO相比，扩张血管不依赖内皮细胞，可用于内皮细胞功能障碍引起的肺血管痉挛。多项临床研究已证明45，米力农能有效防治心脏手术后低心排，以及治疗心脏移植患者术前的PAH。

20、临床资料显示，单独用药时米力农与NO相比，在降低肺动脉压和PVR方面，并未显示出明显的优越性。但动物实验及部分临床研究证实，米力农与NO吸入均能降低肺动脉压力和肺血管阻力，若同时应用则降压作用更强、更有效67。给予米力农后的新生羊吸入NO 24h后突然停吸，肺动脉压力和PVR均无改变，反之未经米力农治疗的对照组，则出现明显的肺动脉压力反跳现象8。本文研究结果证实，米力农单独应用于CHD合并PAH的术后患者，在降低肺动脉压和肺血管阻力方面效果并不优于NO，但与多巴胺等合用时可显著增加病人的CI，对体循环的影响小，同时吸入NO能使mPAP和PVR显著降低，且在停吸NO后上述各项指标均未出现明显反弹

21、。在对CO、CI和MAP、SVR影响方面，与单纯采用米力农病人比较无明显差异。预计米力农联合NO吸入在治疗CPB后的PAH和预防NO 停吸后可能出现的RPH方面，具有良好的临床应用前景。 参考文献1. 夏红萍，黄国英。一氧化氮吸人撤离后反跳性肺高压研究进展。国外医学儿科学分册，2004(31):143-145.2. McMullanD M, Bekker JM , Johengen M J, et al .Inhaled nitric oxide-induced rebound pulmonary hypertension: role for endothela-1.Am J Physiol,

22、2001, 280(2):H777-H785.3. Foubert L ,W olf DD, Mareels K ,et al .Intravenous dipyridarnole enhances the effects of inhaled nitric oxide and prevents rebound pulmonary hypertension in piglets. Pediatr Res,2002,52(5):730-736.4. Hoffman TM, Wemovsky G, Atz AM, et al. Efficacy and safety of milrinone in

23、 preventing low cardiac output syndrome in infants and children after corrective surgery for congenital heart disease. Circulation, 2003,107(7):996-1002.5. Givertz MM, Hare JM, Loh E, et al. Effect of bolus milrinone on hemodynamic variables and pulmonary vascular resistance in patients with severe

24、left ventricular dysfunction: a rapid test for reversibility of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol,1996,28(7):1775-1780. 6. Khazin V, Kaufman Y, Zabeeda D, et al. Milrinone and nitric oxide: combined effect on pulmonary artery pressures after cardiopulmonary bypass in children. J Cardiothorac

25、 Vasc Anesth. 2004 ,18(2):156-159. 7. Deb B, Bradford K, Pearl RG. Additive effects of inhaled nitric oxide and intravenous milrinone in experimental pulmonary hypertension. Crit Care Med. 2000,28(3):795-9.8. Thelitz S, Oishi P, Sanchez LS, et al. Phosphodiesterase-3 inhibition prevents the increase

26、 in pulmonary vascular resistance following inhaled nitric oxide withdrawal in lambs. Pediatr Crit Care Med. 2004 May;5(3):234-239.表1 三组病人一般情况比较（±s）组别性别（男/女）术前诊断（例）年龄（岁）体重（kg）体表面积（m2）CPB时间（min）VSD ASDPDA PDA+ASDN5/3332023.3±2.135.5±11.21.23±0.1646.7±18.7M6/2412122.5±5.9

27、41.8±21.91.40±0.2045.8±37.5NM4/4311324.3±8.242.5±18.41.42±0.0640.2±18.8表2 三组病人麻醉诱导后切皮前（T0）循环功能基础值比较（±s）参数 组别 N组M组NM组MAP(mmHg)88±9.477±23.284±5.9MPAP(mmHg)45±20.040±19.347±12.8CI(L·min-1·m2)1.79±0.301.58±0.252.0

28、±0.36PVRI(dynes·sec-1·cm-5)1192±7271319±8321053±215SVRI(dynes·sec-1·cm-5)3367±6812918±13243091±801Rp/Rs0.33±0.200.39±0.270.34±0.16Pp/Ps0.51±0.200.61±0.310.56±0.16表3 三组病人CBP后各时点循环功能监测指标值比较（±s）项目组别T1T2T3T4MAPmmHg

29、N68±5.373±4.476±5.277 ±6.0M77 ±6.177 ±4.077±4.677±3.2NM70± 4.970 ±9.072±4.477±4.0MPAPmmHgN31±9.128±8.9*24±9.7* 29±8.3M36±6.833±6.331±5.931± 6.3NM46±14.740±14.7*35±11.0*35±12.4*CIL·min-1·m2N3.18±0.773.22±0.783.20±0.733.32 ±0.74M2.62±0.152.76±1.18* 2.86±0.17* 2.84±0.15*NM2.73±1.16 2.87±1.32*2.83±1.262.84 ±1.22SVRId