利血平合成路线实习

1、利血平的合成路线利福平的简介利福平：（别名：甲哌利福霉素、力复平、利米定）化学名:3-（4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基甲基卜利福霉素 化学式：0*0分子式:C33H40N2O9分子量:608.68英文名：Rifampicin主要用途:广泛用于轻度和中度高血压的治疗；降血压及安定药。也有用于精 神病性躁狂症状。基于E环策略的全合成1、以Diels-Alder缩合为关键反应的Woodward路线在利血平结构被阐明一年后，Woodward等就完成了其首次全合成，他们以I，4-对苯二醒（I）和戊二烯酸为起始原料（sehemel，经Diels-Alder缩合反应得 到具有顺式稠合双环结构的加成物3,再经选

2、择性还原、环氧化、分子内醋化和 Meoein-Potmdorf-veriey还原,建立了 3，5-氧桥和五环内醋，得到了不饱和酯 7， 其中所需的C3-R立体构型得以确立，接下来在2位立体选择性地引入甲氧基，这 样就完成了 E环五个相邻手性中心的构建。然后通过NBS溴代、氧化、脱溴和3, 5-醚桥键断裂得到不饱和酮酸11,接下来经酯化、双羟化和高碘酸氧化断裂将E环所需官能团逐一展现，得到关键手性砌块醛酯13，与 6-甲氧基色胺通过Bischler-NaPieralski环化偶合构建了稠合的五环结构，再经还原亚胺离子得17，此时C3位处于a构型，而非利血平结构中的3构型，Woodward通过将C

3、-16, C-18位内酯化的方法增加环内张力将 C3位构型扭转为非稳定的B构型，从而建立了 利血平结构中所有的六个手性中心，接下来的酯化、 （+）-樟脑磺酸拆分完成了利 血平的全合成。Scheme 1" Woodward's Synthesis of Reserpine1043JHOaC43%O.6*d41%HMeQHi.0OHBrHOH Br/H BrBr.lHMeS° OMemHBrw0 owe79% from 3/一'曲Zn:、 f疋。OMe111OHEOM012CHOOMe1379% from 15OMeR-COzMe67%MeO(>1&quo

4、t;CondSrions;住)bcnzxsic, refiux： b)料曲; c Q比00出；(d) NaOAc, Ac出；(c) A(LPrOk APrOH; (f> NaOMe, MeOH; NBS,叫H击O斗(h) CrO*, aq AtOR; 0 Zn, AcOH; (jJCHjNj； (k) AcjO; (1) OsO*; (m) HIO4： (nJi CHiNi； (0) MEH4, MeOH; (p) POClj； (q) NaSEi; (r) KOH, MeOH; DCC, pyndine; (t) BuCOjH, reflux; (u) NaOMe, MeOH; (v)

5、 3,4,5-trimetlioxybaizoy chloride; (w) i-camphorJO- sulfonk acid, McOH, CHCh; (x) lA/NaOH.缺点：尽管Wbodward路线被视为有机合成的极高成就，但其仍存在一些薄 弱环节，如：（1）通过繁琐的内醋化来完成3位立体构型的转变；（2）18位乙酸酷在 最后阶段才转化为所需的三甲氧苯甲酸酷；（3）在全合成的最后才进行拆分。对于这些缺点，后来的研究者们作出了许多改进，有的将拆分步骤放在合成的最初 阶段，拆分试剂有麻黄碱、奎宁、辛可尼丁、番木鳖碱等，有的改进了中间体的 还原方法，其中法国化学家 Velluz的改进最为

6、成功，并实现了工业应用。2、以de Mayo反应构建E环的Pearlman路线33, 33可经过与在Woodward开拓性合成20年后，Pearlman报道了利用新奇的de Mayo反应 来构建E环前体的利血平的第二条全合成路线（Scheme2）该路线以1，4-二氢苯 甲酸21为起始原料，经环氧化、开环、内酯化、甲基醚化、内酯开环得羟基酯25, 其中利血平C16, C17, C18位的立体构型和所需官能团己得以建立，接下来与顺 式丙烯酸内酯26缩合得到一对非对映异构体27和28,其中endo-27在光照下发生 2+2环加成反应生成29，接下来断裂缩醛键、分子内酯化和Baeyer-vinager

7、氧化 得3 -乙酞环丁烷酯31，在酸性甲醇中发生Aldol-内酯开环反应得具有利血平所需 五个手性中心和官能团的缩醛32，经酯化得关键手性砌块Woodward路线中相似的步骤得到利血平。Schenw, 2" Pearlman's Synthesis of ReserpineHOgC21Meb5.8% ft)r two steps°拥d95%AOMeOH52%MeOMeZ723+COMa COjM*27*':W%MeOjCWeOjCCOjMaOHMeQC29MeOjC CHtOMelijMeQiiConditiofts： (a) HCOjH. lliO; (b

8、)悄萨C; (t) Md. CaSO, 询 McOH,旳$6； (c) CaSO” AjO; (fl 屁 flcetore; (g> MeOH, HjSO' (h) FjCCOiH; (i) MeOK, HSO, reflux; (j) 3.4,5-irimethoxybenzoic anhydride. DWAP：tk)50%aq.AcOJ4.se%OMeOMe该路线虽总收率低于1%,但由于原料价廉易得，中间体分离容易，仍不失 为一个实用的合成路线。3、以双Michael加成为关键反应的Stork路线Stork于1989年报道了 (-)-利血平的第一条立体专一性全合成路线，该路

9、线以(S)-3-环己烯基甲酸34为原料(scheme3)经碘代、环氧化、硒化、脱硒成烯醇39, 再经氧化转变为双Michael加成反应的前体烯醇锂盐41，与二甲基硅基丙烯酸酯 42发生双Michael加成反应得具有五个所需手性中心的双环酮43,接下来将硅基转化为羟基，环酮经Baeyer-Vinager氧化得内酯48,再经一锅煮的内酯开环还原 反应得对映纯的关键手性砌块羟基醛50，50与六甲氧色胺14缩合并经过一个Strecker反应构建D环生成小氨基腈51,当直接在乙腈中热解51时，氰基脱离形 成一个紧密离子对，叫垛基的a位碳从平伏位进攻烯胺离子，生成了C3-a构型的异利血平醇54,而当在溶剂

10、中加入银盐 AgBF4,或当反应在盐酸中进行时，紧 密离子对被打破形成自由离子对中间体 53,吲哚基的a位碳就从轴向位进攻烯胺 离子，生成 C3- B构型的利血平醇55,再酯化就完成(-)-利血平的全合成。Scheme 3/ Stork's Synthesis of ReserpineCOOHa,b3435OHCHjOBn41403839一COjMeNAcHjOBn>C -gc券c阴/SiFZ撑。H/Si-F434445MeO*460%HrT CHOTS MeO2C>MeO49QTs5HOMeO4748.CHjOTsEMeOfi OHOMe50CHOchOTsMeOS2ti

11、ght Ion pairMeO53 fr” ion pair"Conditions: (a) I” Kh NaHCO, CHCIz-HjCK I: I v/v), OX; (b) DIBALH. THF, 78© (c) NaH, BnBr, DMF; (d)(PhSeh，NaBHt EtOH; (e) 30% HQ* THE 化rt; reflux, THF; (f) /T-nitrobcnzoic acid, PhP, DEAD, THF;(S)(h) BuNF, THF; (i) hydrogenolysis; (j) tosylanon； (k) peracid t

12、reatment; I) methylation; (m) DIBALH; (n> hydrolysis： (o) NaCN, AcOH, FT;何 McCN, A; (q) AgBF* or THF; (r) Sj4,5-triineiln)jtyben zoy chloride.Stork路线简洁、高效，并且解决了合成中C3位的立体定位显得更为令人瞩目。4、以系列自由基环化为关键反应的Fraser-Reid路线1994年，Fraser-Reid小组报道了一条立体专一性的(-)-利血平全合成路线 (Schemed,该路线以D-葡萄糖的衍生物56为起始原料，经水解、对甲苯磺酸 酯化和碘代

13、生成碘代物 57,接下来通过与三丁基丙烯酸酯进行自由基偶联引入 丙烯酸酯基得到58,然后4位水解并引入一个带溴甲基的硅基作为自由基环化 的前体，在AIBN的引发下发生两次高度区域选择性和立体选择性的自由基环 化，生成笼状分子61,其中利血平E环所需的三个手性中心已得以建立，接下 来通过Tamao氧化脱硅基得二醇62, 62中的酯基通过硅基保护、LAH还原、甲 磺酸酯化、硒氧消除和脱硅保护得两个差向异构体 63和64的混和物，其中所需 的64经David区域选择性臭氧氧化得酮65,再经一立体选择性还原得二醇 67, 这样，Woodward醛酯13中所需的五个手性中心就得以建立起来，接下来通过 一

14、系列官能团转化，如：羟基保护、缩醛断裂引入侧链和PDC氧化、03氧化引入 酯基和醛基得到 Woodward醛酷13,最后与6-甲氧色胺偶联得就完成(-)-利血平 的立体专一性全合成。Scheme 4/ Frascr-Rcid*s Synthesis of Reserpine广OAcnAcO0 曰5603%AcO57oetb89%ASBa Mb tttnsc100%oqoEtGOa cisb EfU61O£t 93% (h>m M5S1 crs bifansSi78% HCP 0E86%-,H T OEtAoD%"Fil旳 OEITBDPSO J OEt 取'T

15、 日 DPEOOEt70%85%MeO2C"T 5P起26%VtfoodwKd approachRsCOaMe69MeOjC CHO 曲 MeO2C*>4 OAfi卜卜佃H<»MrpErTe15Tondifions： (a) i) MeONa MeOH, ii) TsC, pyridire, iii) Nal, AcjO, frtTC; (b BuSnCHCHCOjEi, AIBN PhMe' © MfOH-EtjN-RjO I毗:1); (d) CISiMeiCHjBf,啟風 CHQb;何 BuiSnC, KaCNBH, Al BN; (f)

16、巴g KHCOj. KF;(£)i) TBSCL imidazole. OMF, ii) LAH. EtjO, iii) MsCl, EgN CHQ;iv) FKSeSePh, NaBIh,旳 reflux. V)n*Bv,NF. THF, (h) i)O和 MeOH, MeS, ii) KjCO,. MeOH,斶附严MeC】，KIIMDS; (I) BiuStiO, NfiS; (j) NaBH(OAc)j, EA; (t) TBDPSCI, EqN, DMAJ*; (1) McI, Ag；O; (m) i AcOH-THF-HiO (4:2:1),剜G >0 PtiiF C

17、HiOMeCI； BuLl, TKF, iii) Ac/), pyridine； (n) t) fl-Bu|NF, THF, ii FM, DMF,简 TMS-CH%;何 i) AcOH. THF, ii) PDC. DMF, iii) TMS-CHNj；回 O, MeOH. -7rC then McjS; i) NaBHq, CHOH, A, ii) TWSn-CHNj, iii) AM, pyridine.Fraser-Reid路线步骤较长，操作繁琐，但显示了自由基环化反应在建立复杂 立体结构中的巨大潜力。5、以分子内Diels-Alder环化为关键反应的Liao路线1996年台湾学者Li

18、ao报道了一条制备（±）-利血平的简洁路线，以烯丙醇和4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲醋73为起始原料（scheme5）经一个氧化偶联得隐藏的 邻苯二醒中间体96,紧接着发生分子内4+2环加成反应生成双环酮75,再NaBH4 还原得一对差向异构体混和物 endo-76和exo-77，其中exo-77经Michael加成、 Swem氧化得一对异构体79和80，80经Sml2还原成醇81，将羟基保护为对甲 苯磺酸酯后再Baeyer-Viiliger氧化得内酯82和83的混和物，83经还原开环得 Stork醛50，接下来按Stork路线中的操作就完成（±）-利血平的全合成。Schem

19、e 5/ Liao's Synthesis of Reserpine少 MeOjCOMe74MeOjQ R OO75b那。Shflndo-76MeOiC <965%DMe 0MeOQ7 :590%TBMeO_Li.MeO o 72%8179OTSCHOStorfc approach (±)Res«rpinftE50nditions：何 Phl(OAcb. CHjCl； (b) NaBH*, MoOH： (c) MeOH,reflux： (d (COCI)；, McjSO, NEt,CHjCb，.78'C; (c) Sml” MeOH. THF; (f)

20、TsCl, Pyridine, CHb; (b) m<PB扎 CHjClj； (h) OFBALH, -7fi C.Liao路线虽然简短，但由于立体选择性很差，许多步骤需柱分离立体异构体， 因此实用价值不大。6、以(-)-奎宁酸为手性池的Hanessian路线加拿大化学家Hanessian的(-)-利血平全合成路线以(-)-奎宁酸为手性模板来 构建利血平E环(scheme6)首先(-)-奎宁酸在酸催化下内酯化形成内酯84,接着用Moffatt方法将3-羟基选择性苄基化得苄醚86,再将1, 4-羟基甲基醚化、脱 苄、氧化、内酯开环消除得共扼酯 90，接下来保护5-位羟基，在3-位引入乙烯

21、基得醇92，然后引入a -碘代乙酸酯侧链，在 AIBN引发下发生自由基环化反应 生成内酯94和95的混和物，其中所需构型的94的乙烯基侧链经臭氧化、酯化 得E环所需甲酯基侧链，再Sia2BH还原得缩醛 97，97与6-甲氧色胺经Pictet-spengle缩合得一对差向异构体混和物98和99,其中出处于3位的98再 经酰胺还原、16-位脱羟基并且构型翻转得酯101，最后18-羟基三甲氧苯甲酸酯 化完成(-)-利血平的全合成。Scheme 6* Hanessians Synthesis of ReserpineHO., /COHA6h81%fortwo stepsrl-qufnic acidHO

22、，3nO''0OH86OMe90OH848788COMe90%O"3T yOTBDMSdMe90%910BuSn190%85CQMe0MeO,OMq89OTBDMS OMe9290%80%9796r, s84%fHBMrptne"Conditions：何 TsOH, DMF, benzene; (b) BuiSnO, BnBi;何 KH, Met. THF; (d)氐卩贞0刃兀丫 MeOH, (e) NalO, RuOr)(H：0; (f) KHCOj, MeOH：鹽 TBDMSOTf.(h) THF, CHjCHMgBn DCC.CICHiCOjH. DM

23、AP, CHjCI；; (j) MeCN, Naf; (k) PhjSnH, AIBN, QHg； D0U; (m) Oj then DMS'何 NaCg j-BuOH, 2-mcthyl-2-buicrc, NaHiPOj, H,O; (> EtjO, CHjNj； (p> Sia；BH, THF; (q) PhMc,比(r)石&luiidin时 TMSOTf；(s)虽比，THF, HMPA, HOfCHljOH; (t) McCN, HF; (u) CHjClj, 2,6luiLdinc,TBDMSOTf;(V)SiTilj, HMPA, HO<CH小OH

24、, THF;w) HF, McCN; (x) 5.4.5-tritTtclihoxybeiizoyl chloride. E汕LHanessian路线以20步反应和2.6%总收率完成了 (-)-利血平的全合成，展示 了 (-)-奎宁酸作为手性池在天然产物合成中的应用潜力。7、以Diels-Alder环加成为关键反应的 Mehta路线以利血平合成为研究目标的 Mehta小组于2000年报道了一条以Diels-Alder 反应构建E环的(±)-利血平全合成路线(scheme7，该路线起始于环戊二烯 103 和5, 5-二甲氧基四氯环戊二烯102的4+2环加成反应，接下来双羟基化、脱氯、

25、羟基保护、Baeyer-Viiliger氧化和内酯开环释放出了顺式稠合的氢化茚骨架，得 到一对异构体108和109,其中108经甲基醚化、PDC氧化和Luch还原得烯醇 酯112,再经还原、witing反应将甲酯基转化为乙烯基，最后氧化断裂二醇、酯 化制得了具有E环五个手性中心的二酯72，72按Fraser-Reid路线和Woodward 路线制得(±)-利血平。Scheme T Mehta's Synthesis of Reseqtine12103MbO OMe m MeOOMe1M1D5MeO, "OMe%:d, fi63%1QA107aiw 55 :ae%Hb

26、50%H屮OOe451Q9iL H40%COjMfl112hOH 62%COjMeAS 十d oMeCOMein110appnischCHOEOAc OMe13Woodward approach (±MTorKiition監何 OsOu MciCO, H.O, rBuOH： (b) Na-NH/仇 THF, EtOH; (c) Me/JO-Amherlyst-ISi (d) MCPBA, DCM： tej KOH, MeOH; KOH, Me, 90%： (£)PDCBuOO钛 Celite; h) NaBH<, CeCh 7HjO, MeOH； (i) Hl, P&

27、#169;. EtDH; (j DEBALH. DCM, -TS'C；閻 MePPh,*； /i-BuU； G> Ac：O. pyridine, DM盘P; (th> 30% TFA; (n) Haro*, 10% aq一 THF' (o) CrOHjSOj, MtCO; <p) f 址辱 etherMehta的利血平合成虽构思简洁，但立体选择性尚不够理想，其中几步收率 欠佳，有待进一步改进。8、以自由基环化为关键反应的Stork路线Stork等在2005年又报道了另一条基于自由基环化反应构建 E环的利血平全 合成路线，该路线以三甲硅基己炔醛 115为起始原料

28、（scheme8）经与甲氧基乙 酸酯的烯醇锂盐缩合，再苯磺酸酯化、热解得到共扼酯混和物 116,接下来烯醇化使双键移位然后接入三甲硅基保护得二烯 117,117与马来酸酐发生Diels-Alder 环加成得118,经在含水THF中回流过夜，118发生水解脱羧、脱硅基得炔基环 己烯酮119,在三丁基锡烷的作用下，119发生自由基环化得到顺式稠合的亚甲 基茚酮120，这样，E环基本骨架和三个手性中心得以建立，接下来通过碱催化 平衡使甲氧基构型确立，再通过还原、Sn2亲核取代构型反转建立 Ci8手性中心得酯123, LAH还原123,然后对甲苯磺酸酯化得磺酸酯124,接下来保护羟基、 臭氧化得茚酮1

29、25,再经烯醇化、臭氧化得醛酯127, 127可经与Stork在1989 年报道的路线合成（± ）-利血平。Scheme 8 Stark's Second Synthesis of ReserpineOCHj116100%s冬他115TMS117OCHj11flOCMaOTMSCOjBnTMS11SOTM&6m严"H OCH,12162% from 117H OOiBn122127I2e厂OTs*OTBS 站 OCHs1Z5CHO 厂。TsOCHi 1ZS"Conditions：何(i LDA, THF, .7SC, (ii) PbSO戒X (ih

30、) DBU. THF, reflux, 69% for three steps； (b) LDA. -78T, McSiCI, 100%; (t) Ph比 reflux；仗)(i) THF/H；O, reflux, (ii) K3CO3, GnBr, (in) Kf, DMF, 62% ftum 20; (e> AIBN, 3u；SnK, r-BuCH, reflux, 55%; (f) THF, BnON% BriOH; (g) L-sclectridc* NaOH, HjOjt 72% for two stqis； (hl (i) MeEO.CL, C5HiN；(讪 PhH, CeO

31、Ac. ref哄 96%： (i) (i) LAW, THF, (ii) TsCI, C5H5N, 91%； (j) TBSCl, DMF, imidazfik 100%; (k) ® MeOH, CHQh 刁賞U 98%； (1> TMSCL lithium bexamethyldisilazide, THF; (m)Oj. CHzCb； CHjN?.觸基于DE环策略的全合成1、以Cope重排为关键反应的 Wender路线Wender等于1980年第一次报道了以顺式稠合 DE环为手性砌块的（±）-利血 平全合成路线（scheme9）该路线起始于1, 2-二氢吡啶-1

32、-甲酸甲酯129和2-乙酰 氧基丙烯酸甲酯130的Diels-Alder反应，得到酯131和132的混和物，其中131 经Claisen缩合、乙酰化得烯醇二酯134,然后水解、重氮甲烷甲基化得135,接 下来高温热解发生cope重排得顺式氢化异喹啉136,该反应建立了 E环所需的 三个手性中心，然后通过还原断裂酰基制得酮醇138,酰化138的烯醇锂盐得烯醇酯139,再经催化氢化得二酯140,在其中E环所需的五个手性中心已完全得 以建立，接下来脱除异喹啉环上的氨基保护基，再与色胺基偶联，经一个醋酸汞氧化环化得异利血平二醇144,接下来的任务是展现16位酯基和调整C3位构型， Wen der首先将

33、16位羟甲基氧化、氰醇化转化为酯基，再通过醋酸汞氧化、锌还 原将C3位构型异构化制得（±）-利血平。Scheme 第 Weii（k讥 Synthesis of ReserpineHOMeOHCOjMa N屮'o13SMeON H 14Zm65%MeOOH14321.川OMfln, 045%OH1440H OMeHOHjC洽MeOe&%otmbOMeJ屮OHCOTMBOMeNCH(±)-t151Conditicns：辆 A; LiCHjCOjBu, -78X(c) A涉;(d) TFA; (e) 航:(眉时弋;tg) HPd/C; (h) LAH, 0&quo

34、t;C; UN(j) AcCh -78T; (k)比* 10 PX; McjSil; m MeOH, K.COj. rtflux; (n) HgtOAch, HO Ac;(0)NaBHj； fp)-trincthoxy boizflyl chloride； KOH, MeOH; (r) DMSO, DCC, H)POj：(8)DM SO(COCIk； (fl MeOH; (u) NaB氐;(v)wender小组在1987年又发展了一条改进路线 （sehemelO）将中间体138 先通过Jones氧化转变为酯152,接下来Luch还原建立Ci8位手性中心，再脱保 护基与色胺156偶联得157,按

35、照Martin路线就制得利血平。Scheme 10* Wenders Imprcrved Synthesis oF Reserpine138T9%CO曲e N4屮16 71OH OMeCOMe八rSCOMeNOMe15215392%*OHOMe15464% (tom 154Martin approachQMe157Reserpine + lsor«aerpine4 : 1Tondftions: (a) CrO, ibSOJ (b) C缶此；(c) NaBhU<oClj； (d) (TMBhO. DMAP; (e) MeiSil.2、以分子内Diels-Alder环化为关键反应的

36、Martin路线基于早期在利用4 + 2环加成反应合成氢化异喹啉骨架的工作基础上， Martin小组于1985年开发了一条简洁、高效的（±）-利血平全合成路线，他们以 炔丙醇为起始原料（scheme11,经轻基保护、碳链延长、Lindlar还原、对甲苯 磺酸酯化和氨解得烯胺158, 2-吡喃酮-6-酰氯偶联得三烯酰胺160，接下来在二 甲苯中回流发生Diels-Alder反应生成环加成产物161,如此完成了氢化异喹啉骨 架的构建，然后通过环氧化、开环完成了 C17、C18手性中心的建立和官能团转化 得甲基醚164，再经催化氢化构建了 C20。手性中心，C16位甲酯基通过PDC氧 化、

37、酯化得以展现，然后还原酰胺基，脱苄基保护，再与色胺基溴142偶联得157,最后经醋酸汞氧化环化得4种异构体的混和物，其中（± ）-利血平含量占35%。Scheme 11° Martin's Synthesis of Reserpine16015893%BnN 0OMOMZ918Bn162ieiEtk.I.m75%H'、MeOzCOMeBn I N0人EtBu80%HMeOgCOMeBn N30人BuE< “Bn $x MeOaCTOHOMe16616716BBn&MeOjCYOTMBOMeH84% from IM15569%169MeOaCMe

38、OOTMBOMeNShMeOH" MftOCOTMBOMeTMBO'"HOMeN、h157170 0 3<H08%)Q 3-H (±>>/$0-1X8%)171 p 3<H(4%)Conditions: (a) McOCEI：Br; (b) /i-BuLi, ethylene oxide; (c) Hi» Pd/CaCO/PbO; (d) p-TsCI. Py; (c) PhCHNH?. Nah McjSO; (f) xylcnc» reflux; (g) MCPBA; (h) BuCH(Et)COOH/BuCH

39、(Et)COOLi, DEM, reflux; (i) Mel, AgjO. CaS04； (j) Hb 20% Pd(OHVC; (k) p-TsOH, MeOH： (I) PDC; (m) CHN?; (n) AlHj, THF; (o) TsOH, MeOH; (p) 3,45-(rimethoxybenzoyl dibride; (q) Hj» 20% Pd(OHb/C, AcOH; (r) (/-FVbNEt; (s) Hg(OAc)2 HOAc; Zn> aq. HCI/acetonc/THF, reflux.Martin路线各步收率较高，但最后一步收率及选择性尚不

40、能令人满意。3、以分子内Diels-Alder环化为关键反应的Shea路线140，按Wender路线就完成(± )-利血平的合成。与Martin策略类似，shea等也利用分子内Diels-Alder反应制备DE环手性 砌块。Shea的第一路线以烯基锡化合物172为起始原料(seheme12)经与溴代 物173发生stille偶联得二174,再经动力学去共扼化、与亚胺 176偶联得三烯 化合物177，177在氯仿中热解发生Diels-Alder环加成发应生成差向异构体175 和179的混和物，该混和物不经分离，直接还原、氨基保护得 180和181,其中 顺式稠合的180经硼氢化氧化建立

41、了 C16、C17手性中心得甲基醚182,接下来脱 苄、乙酰化得二酯Scheme 12* Shears First Synthesis of RerpineOBnCOjMe94%OBn95%178ire+6:1COzMe177COMeBnOCOaMe吕 n181OMe1S2COMeLkOMe1S3COjWeb亠OMe55%100%140winder's approach仕卜 Reserpino-Conditions： (a) P为(db盹，TFP, Cui, NMR 65"C; (b) LDA, DMPLL 砂C; (c) LiOH, HjO; (d) 2-chlorfl-l

42、-niEiliylpyridinium iodide, EtjN, OC; (e) CHClj, 60"C： (f) LAH, EtjO; <g) CICOjMe, r-PrjNEt; BjHfr, 30%(i) yi-BuLi, MeOTf; (j) Hj, 30% Pd/C; ft) AcO, DMAP(caUCl6、后来，Shea等又开发了以三烯190为Diels-Alder反应前体的第二条（±）-利 血平全合成路线（schemel3。190的制备以炔丙酯184为起始原料，先通过钯催 化的氢锡化反应转变为锡试剂185,再与溴代物173发生stilie偶联得二烯1

43、86, 再经羟基保护、动力学去共扼化得188, 188水解后与亚胺176偶联得三烯190, 190在氯仿中热解得Diels-Alder环加成产物191和192的混和物，接下来LAH 还原酰胺、N保护得氨基甲酸酯193,再经硼氢化氧化立体选择性地建立C17手性中心得到具有E环所需五个手性中心的醇194, 194经一系列官能团转 化，包括甲基醚化、PDC氧化、酯化得DE环手性砌块154,再按Wender路线 就完成了 （±）-利血平的全合成。Scheme 13" Shears Second Sjuthesis of ReserpineCOjMeCOjMeJTOHBf 173S.b kSnSu c71%94%OBnOBnCOjMeOBnSEMO d92%C6Me09%OBn1641351fl7SE H=<trimethylshvlethojtym