吉非替尼的生产工艺设计

1、学号：2专业课程设计（2）题目吉非替尼的生产工艺设计学院化学化工学院专业化学工程与工艺班级姓名指导教师刘华杰、杨辉琼、阳海2014 年 12 月 12 日专业课程设计（2）任务书一、设计时间2014年12月8 日- 2014年12月12日（第15周）二、设计题目吉非替尼的生产工艺设计三、设计条件1、产品规格：纯度99.5%2、生产能力：50公斤/批3、 收率：每个工段收率都为 90%四、设计任务1、从课程设计（1）所给目标化合物设计的合成线路中选择一条成熟的路线;2、进行物料衡算；3、绘制物料流程图。五、设计要求每个学生要全面认真地完成课程设计所规定的设计内容，要认真复习教材内 容，查阅有关设

2、计规范、手册等资料，独立按时完成任务；要正确综合运用所学 的基础理论，来分析和解决课程设计中的问题；要正确掌握课程设计的设计方法 和计算方法，方案设计要正确，步骤要清楚、简练、正确；设计说明书、计算书 要求逻辑清晰、层次分明、书写整洁，图纸表达内容完整、清楚、规范。六、课程设计进度安排序号设计内容所用时间1查阅资料1天2工艺计算2天3设计绘制物料流程图1天4整理打印装订课程设计说明书等有关资料1天合计5天七、课程设计考核方法与成绩评定本课程设计采用优秀、良好、中等、与格、不与格5级记分制。评分的主要依据为：说明书和图纸的质量，独立完成设计的工作能力 八、课程设计教材与主要参考资料1 .化工设计

3、概论，侯文顺主编，北京：化学工业出版社，2005年2 .化工工艺设计，丁浩主编，上海：上海科学技术出版社，1989年3 .化工工艺设计手册，上海医药设计院主编，北京：化学工业出版社，1981 年目录1 设计产品的名称与化学结构 5.1.1 产品名称 51.2 化学结构式： 52 课程设计 （1） 中已确定的最佳工艺流程6.3 物料衡算（要有具体计算过程） 7.3.1 反应器的物料衡算 73.1.1 计算依据： 73.1.1.1 3-羟基-4-甲氧基苯甲氰）的合成83.1.1.2 4-甲氧基-3-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（IV）的合成 83.1.1.3 2-硝基-4- 甲氧基-5-（3- 吗啉

4、基）丙氧基苯甲氰（V） 93.1.1.4 2-氨基-4-甲氧基-5-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（VI）的合成93.1.1.5 N ' -2-氰基-5-甲氧基-4-3-（3-吗啉基）丙氧基苯基_N,N-二甲基甲脒（VD）的合成.1.0.3.1.1.6 4-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉基丙氧基）喹唑啉的合成 10物料衡算 1.2.4 物料流程图 1.8.5 总结 1.9.Cl11.1产品名称中文名：吉非替尼俗名：易瑞沙化学名：N-（3-氯-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉丙氧基）喹唑啉-4-胺英文名：Iressa1.2 化学结构式:图1吉非替尼结构式2 课程

5、设计(1)中已确定的最佳工艺流程生产工艺流程示意图如图 2 :图2生产工艺流程示意图3物料衡算（要有具体计算过程）按一批50kg，历时三天，纯度为99.5%，吉非替尼产量为:50 X99.5%=49.75kg3.1反应器的物料衡算 计算依据:吉非替尼的合成路线图nncue7 / 23DMF-DMA*-OOOCH3N图3吉非替尼合成路线图3.1.1.1 3-羟基-4-甲氧基苯甲氰（川）的合成（川）的合成将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、甲酸钠和甲酸加入到反应釜中，加热至 85 Co 将盐酸羟胺加入到反应液中， 于85 °C搅拌反应5 h ,冷至室温，加入氯化钠溶液。 过滤，水洗，干燥，得到

6、白色固体即化合物川。m.p. 129131 C （文献4值:收率94 %，m.p. 129 130 C ）。3.1.1.2 4-甲氧基-3-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（IV）的合成图5 4-甲氧基-3-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（IV）的合成将化合物川、K2CO3、N-（3-氯丙基）吗啉（自制）和DMF加入到反应釜，加热至85 C反应10 h。减压蒸馏溶剂，剩余物加入水，用CH2CI2萃取3次，无水MgSO 4 干燥，旋干溶剂，得到金黄色粘性液体即化合物IV，直接用于下一步反应。3.1.1.3 2-硝基-4-甲氧基-5-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（V）的合成OCNNO 2图6 2-硝基-4-甲

7、氧基-5-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（V）的合成在反应釜中加入化合物IV和HAc，将反应液置于冰浴中，缓慢加入H2SO4和HNO3的混合溶液。缓慢升温至室温，搅拌反应50 h。加入水稀释，用50 %NaOH溶液调pH值至11，生成大量黄色固体。加入 CH2C12至混合溶液中以溶 解黄色固体。分离有机相，水相用 CH2CI2萃取。合并有机相，水洗有机相 3次， 无水MgSO 4。干燥，蒸除溶剂，所得黄色固体用乙酸乙酯重结晶，得到黄色固 体即化合物V， 134 C。3.1.1.4 2-氨基-4-甲氧基-5-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（VI）的合成.NO2CN连二亚硫酸钠CNNH,图7 2-氨基-4

8、-甲氧基-5-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（VI）的合成.在反应釜中加入化合物 V、Na2S2O4和水。室温搅拌2 h，加热至 50 C搅拌过 夜。然后升温至70 在2 h内缓慢滴加浓HCI，继续加热1 h 0冷至室温，用50 %NaOH水溶液调pH值至11 o CH2CI2萃取3次，无水MgSO 4干燥，减压蒸除溶剂 得到粘稠的液体，用CH2C12: MeOH（3O : 1）洗脱残余物，得到高粘度液体即化 合物VI o3.1.1.5 N ' -2-氰基-5-甲氧基-4-3-（3-吗啉基）丙氧基苯基_N,N-二甲基甲脒（VD ）的合成CN%N N图8 N ' -2-氰基-5-甲氧

9、基-4-3-（3-吗啉基）丙氧基苯基_N,N-二甲基甲脒（W）的合成将化合物VI、甲苯、HAc和DMF DMA的混合物加热至105 C并搅拌3 h , 所生成的甲醇通过油水分离器收集。减压蒸除甲苯得棕色液体即化合物W,直接 用于下一步反应。3.1.1.6 4-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉基丙氧基）喹唑啉的合成3-氯-4-氟苯胺图94-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉基丙氧基）喹唑啉的合成将化合物W和 3-氯-4-氟苯胺加入到 HAc中。反应混合物加热至125130 C,搅拌3 h，然后冷却到室温，加入到冰水中，用50 % NaOH水溶液调pH值至9，

10、加入乙酸乙酯，混合物搅拌1 h，固体沉淀物过滤，所得粗产品溶于MeOH , 冷却至20 C,剧烈搅拌下向混合物中缓慢滴加浓HCI。沉淀物过滤，用冷甲醇冲洗得到吉非替尼盐酸盐。固体溶于水中，室温搅拌 1 h。冷至5 C,过滤，用2L 冷水洗涤，得到白色的吉非替尼盐酸盐。将同体加入到水中，用氨水调pH值至8。过滤，干燥，得到白色固体即化合物吉非替尼。m.p. 194195 Coa. 吉非替尼产量 ：49.75kg ;理论产量：55.28kg ;相对分子量：446.9kg/kmol ; 理论摩尔量：0.12kmolb. 化合物I的理论产量：49.75/0.9=55.28kgc. 反应后各产物的单程收

11、率如表1表1 产物单程收率表和所需制得的产物的理论摩尔量/kmol物质单程收率理论摩尔量/kmol化合物III0.530.21化合物IV0.590.19化合物V0.660.17化合物VI0.730.15化合物VII0.810.14化合物10.900.12d.化学参数如表2表2 化学参数主要物质3-氯-4-氟苯胺3-羟 基-4-甲氧基苯N-(3-DMFH2ONa 2S2O4化合物VII盐酸羟胺氯丙 H2SO基）吗 4啉DMAHNO 3摩尔质量kg/k145.6168.270.5163.698120.263.018.0174.1312mol主要物质甲酸钠甲酸©CO3碘化甲苯化合物III化

12、合物IV化合物V化合物VI钾DMF摩尔质量kg/k104.060138.216673.186143242287257mol物料衡算步3-羟基-4-甲氧基苯，苯甲酸，甲酸反化合物III4应盐酸羟胺7A器(a) .反应器进口原料中各组分的质量3-羟基-4-甲氧基苯 168.2 X0.21=35.32kg 盐酸羟胺70.5 X0.21 =14.81 kg甲酸 60 X0.21=12.6kg苯甲酸 104 X0.21=21.84kg(b) .反应器出口产物的质量3-羟基-4-甲氧基苯 35.32 X0.1=3.53kg盐酸羟胺14.81 X0.1=1.48kg甲酸 12.6 X0.1 = 1.26kg

13、 苯甲酸 21.84 X0.1=2.18kg 化合物 III 143 X0.21=30.03kg 第二步化合物IV化合物III , N-(3-氯丙基)吗啉 反 应器12 / 23碘化钾，碳酸钾，DMF(a) .反应器进口原料中各组分的质量N-(3-氯丙基)吗啉 163.6 区19=25.95kg 碘化钾 166 X0.19=31.54kg碳酸钾 138.2 X0.19=26.26kgDMF 73.1 X0.19=13.89kg(b) .反应器出口产物的质量N-(3-氯丙基)吗啉 25.95 X0.1=2.60kg碘化钾 31.54 X0.1=3.15kg碳酸钾26.26 X0.1=2.62kg

14、DMF13.89 X0.1 = 1.39kg化合物 IV 242 X0.19=45.98kg第三步化合物IV , H2SO4和HN03化合物V(a) .反应器进口原料中各组分的质量H2SO498 X0.17=16.67 kgHNO 363 X 0.7= 10.71kg(b) .反应器出口产物的质量H2SO416.67 X 0.1 = 1.67 kgHNO 310.71 X 0.1 = 1.07kg化合物 V 287 X0.17=48.79kg 第四步化合物VI化合物V, Na2®O4(a) .反应器进口原料气中各组分的质量Na2S2O4174.1 X0.15=26.12kg(b) .

15、反应器出口产物的质量Na2S2O426.12 X0.1=2.61kg化合物 VI257 X0.15=38.55kg化合物VI，甲苯第五步化合物VII反* 应器DMF DMA(a) .反应器进口原料气中各组分的质量DMF-DMA 120.2 X0.14=16.83kg 甲苯86 X0.14=12.04kg(b) .反应器出口产物的质量DMF-DMA 16.83 X0.1=1.68kg 甲苯 12.04 X0.1=1.20kg 化合物 VII 312 X0.14=43.68kg第六步化合物VII和3-氯4氟苯胺(a) .反应器进口原料气中各组分的质量3-氯-4-氟苯胺145.6 X0.12=17.

16、47kg(b) .反应器出口产物的质量3-氯-4-氟苯胺17.47 X0.1=1.75kg化合物 I 49.75/0.9=55.28kga.反应器物料平衡表如表 3 （按一批3天算）表3 反应器物料平衡表质量和流量组反应器进口反应器出口分kgkg/hkgkg/h3-羟基-4-甲氧基苯35.320.493.530.049甲酸12.60.181.260.018盐酸羟胺14.810.211.480.021苯甲酸21.840.302.180.03化合物III0030.030.42N-（3-氯丙基）25.950.362.600.036吗啉碘化钾31.540.443.150.044碳酸钾26.260.36

17、2.630.036DMF13.890.191.390.019化合物IV0045.890.64H2SO416.670.231.670.023HNO 310.710.151.070.015化合物V0048.790.68Na 2S2O426.120.362.610.036化合物VI0038.550.54DMF-DMA16.830.231.680.023甲苯12.040.171.200.017化合物VII0043.680,613-氯-4-氟苯17.470.241.750.024胺化合物I55.280.77es /或A3二U&*由-v；o-fRaVrr|I町刃l wnimilK f 上h

18、1;bifcbm 4 ar* « r和卓jnfft-wn阪4尸r Eb匕沁刚63- ! - _.、E|耳n-alOKHi| F” - -|'*i珀训gk o 7aww-r*a-t，XlFIT L "-11.XUI_二_fT"；_j(rnfM fi-F Mh=->r T.、-i- *j-IH 5n.iuMiturzSVW-k*-应巾d>*i«r etmxT4U uFC A-tOffkr AW-*QM.-mw »F*、?z *书方.ii nKEKH 寸vu uf却MXl O* ft和 hb e >"Or*-A=.

19、je立<IFSibf 学屮：-MDKWLf iwr 45 匚pSfe-ia u-5科口IA举三|1T 7>Z r - *艰机loo-童矿円珂ECTDvwcj dra耳比"u-z轴旱卅亠川Li<1 r>4；.,11wwn*f9-ro&117 . 1. - 1 U人iJ电尹心hu* J丿二B古削Ml l>埠网枷i-1K*9R?-u4-rt 1:三呻1乐（丟匕陶H M“联H匚iii州山4-Iral屯*9耳.4出希片山»舌二J5 总结以廉价易得的 3-羟基-4- 甲氧基苯甲醛为起始原料合成了抗肿瘤药吉非替 尼。先将 3-羟基-4- 甲氧基苯甲醛

20、的醛基转化成氰基，再与 N-（3- 氯丙基 ）吗啉缩 合，依次经硝化、还原、与 DMF-DMA 反应、与 3- 氯 -4- 氟苯胺反应合成得到吉 非替尼。 该线路相对于合成方法一来说减少了反应步骤， 相对于反应方法二、 三、 四来说，节约了成本并且总收率提高到了约 33% 。总的来说，该线路原料价格便 宜，条件温和，操作简单，适合于工业化生产。在完成课程设计的过程中， 我熟悉了用 visio 软件画图， 物料衡算等基本技能 经过一个星期， 终于完成了这份课程设计， 更加熟练掌握了画图软件的使用。 当接到老师布置的任务，明确了自己需要做什么，就行动起来了。首先是去图书 馆查阅资料，进一步熟悉了数

21、据库的使用。然后是整理资料，看文献，总结了该 化合物的合成方法，也从中温习了一些基本的单元反应，基础的化学知识。最困 难对我来说，就是画图软件的使用了，刚刚开始画一条合成路线需要很久，总是 这里出错，那里出错。到最后，越来越熟练，画图速度提高了许多。过来就是新 合成路线的设计了，看了许多文献，从他们的原料易得、价格、能耗、原子经济 效益、环境污染等角度总结了一条最优的新合成路线。从这几天的学习中，我学 会了独立解决目标化合物的设计，从多方面考虑最优路线的设计，更加懂得了学 习的重要性。参考文献1 Wu XQ, Li MD, Qu Y, etal . Design and synthesis o

22、f novel gefitinib analogues with improvedanti-tumor activity J,Bioorg Med Chem.2010,18(11):3812-3822.2 王 莉 等 . 吉 非 替 尼 合 成 工 艺 改 进 J, 今 日 药 学.2011,21(12):2011-09-13.3 Gibs on KH . Preparati on of haloa nili noquin azoli nesas Class Ireceptor tyrosine kinase inhibitorsWO 9633980 P .1996-10- 31. ( CA 1997, 126: 47235)4 金波 , 陈国华 , 邹爱峰等 . 吉非替尼的合成 J ,中国药科大学学 报.2005,36( 1) : 92 - 94.5 朱崇泉 , 迟玉石 , 银来 . 4-( 3- 氯 -4- 氟苯基氨基 ) -7- 甲氧基 -6-( 3- 吗啉 丙氧基 ) 喹唑啉的制备方法 P. CN 2.6,2005 - 08 -25.6 Gilday J P, Moody D, etal. Process for the preparation of 4-( 3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxy 6-( 3-mor