《糖尿病血脂紊乱》

1、糖尿病伴血脂异常患者糖尿病伴血脂异常患者 心血管疾病防治策略心血管疾病防治策略概概 述述 DMDM是最常见的代谢性疾病是最常见的代谢性疾病, ,其中其中90%90%以上为以上为DM2.DM2.WHOWHO统计统计19951995年全球平均患病率为年全球平均患病率为4%,4%,总患病人数总患病人数1.31.3亿亿 预计预计20252025年平均患病率为年平均患病率为5.4%,5.4%,总患病人数将达总患病人数将达3.03.0亿亿. .中国中国DMDM患病率逐年增加患病率逐年增加, ,近近10 10 年来患病率增加年来患病率增加3-43-4倍倍, ,总患病人数总患病人数30003000万万, ,居

2、世界第二位居世界第二位. .DMDM对健康的危害主要是心血管病对健康的危害主要是心血管病. .目前证据提示目前证据提示: :减少减少DMDM心血管病的发病率和死亡率不心血管病的发病率和死亡率不能能仅靠降糖治疗仅靠降糖治疗, ,而要综合地进行抗而要综合地进行抗ASAS治疗治疗, ,其中调节血其中调节血 脂也是重要治疗措施之一脂也是重要治疗措施之一. .糖尿病患者死亡率致死原因糖尿病患者死亡率致死原因缺血性缺血性心脏病心脏病 其其 他他心脏病心脏病糖尿病糖尿病癌症癌症中风中风其他其他感感染染死死亡亡百百分分率率(%)糖尿病脂质异常的特点2 2型糖尿病血脂异常的特点型糖尿病血脂异常的特点TG 304

3、0，其中其中104.5mmol/L (400mg/dl)HDL VLDL(TC)/磷脂比率显著增高磷脂比率显著增高LDL或或 ，但微密小颗粒，但微密小颗粒LDL 胰岛素胰岛素/ /脂蛋白相互反应脂蛋白相互反应甘油三酯甘油三酯小而密小而密 LDL胰岛素抵抗胰岛素抵抗残粒残粒HDL2Adapted from Taskinen M-R Diabetes Metab Rev 1997;13(2):93-98.小而密（小而密（B B型）型）LDLLDL氧化易感性增加氧化易感性增加 (2 (2型糖尿病型糖尿病) )Chait A et al Am J Med 1993;94:350-356.大而轻的大而轻

4、的 LDL小而密的小而密的 LDL(A型型)(B型型)P0.05延迟时间延迟时间 (min)100806040200LDLLDL颗粒及颗粒及ApoB ApoB 对对CHDCHD的危险性的危险性*P0.001 vs. apoB 120 mg/dlAdapted from Lamarche B et al Circulation 1997;95:69-75.冠心病的比数比冠心病的比数比50LDL 高峰颗粒直径高峰颗粒直径rApoB 120 mg/dl61.025.64 nm25.64 nm43212.01.06.2*高水平小而密高水平小而密 LDLLDL颗粒颗粒增加心肌梗死的危险性增加心肌梗死的危

5、险性LDL LDL 颗粒大小颗粒大小心梗的危险性心梗的危险性* *小，稠密小，稠密 的的 LDLLDL 3.18 3.18大，较轻的大，较轻的 LDLLDL 1.00 1.00Krauss RM et al. Circulation. 1994; 90 (4, part 2): 1-460.根据总胆固醇根据总胆固醇 /HDL-C /HDL-C 比率；比率；apo B; BMI; apo B; BMI; 糖尿病；高血压；心绞痛；糖尿病；高血压；心绞痛； 运动调整运动调整 N = 624.N = 624.LDLLDL亚组的异质性亚组的异质性LDL 颗粒颗粒具有高度异质性具有高度异质性小而密小而密L

6、DL，即，即B型型LDL，是引起是引起CHD和动和动脉粥样硬化的重要危险因子脉粥样硬化的重要危险因子小小而密而密LDL升高的人群通常还伴有高甘油三升高的人群通常还伴有高甘油三酯和低酯和低 HDL 8-13年冠心病死亡的危险度（年龄和性别校正）年冠心病死亡的危险度（年龄和性别校正）上海上海 19721986 总胆固醇总胆固醇(mmol/L)N=9021; 冠心病死亡冠心病死亡=43; Chi 2 for trend=8.35, p0.01Chen Z et al BMJ 1991; 303:276-82Treatment for dyslipidaemia:2001: 25% of patien

7、ts, either with statin (12%)2003: 25% of patients, mostly with statin (13%)20032001 199801231.31.4 1.140%40%48%HDL Cholesterol1.3mmol/L20032001 1998012341.92.01.5 59%59%57%Triglyerides1.920032001 1998024681012145.15.14.5 72%69%68%Total Cholesterol5.0Mean lipids levels in Chinese type 2 Mean lipids l

8、evels in Chinese type 2 patients( 3 national Surveys)patients( 3 national Surveys)胆固醇与冠心病胆固醇与冠心病 胆固醇胆固醇(mmol/L)冠心病冠心病发病率发病率/1000HDLHDL与冠心病与冠心病HDL胆固醇胆固醇(mmol/L)冠心病冠心病发病率发病率/1000Castelli WP et al. JAMA 1986;256:2835-849-8249-82岁男女性岁男女性4 4年冠心病发病率（年冠心病发病率（TC5.175.92) FraminghamTC5.175.92) Framingham研究研究

9、UKPDS:UKPDS:糖尿病与非糖尿病的血脂谱糖尿病与非糖尿病的血脂谱p0.001p0.001no DMDMDMno DM男性男性女性女性DMno DMno DMDMDMDMno DMno DMp0.001p0.001男性男性女性女性男性男性男性男性DMno DM DMPROCAM:PROCAM:危险因子的组合对危险因子的组合对MIMI发病的影响发病的影响NoneHypertension onlyDiabetes onlyHypertens + diabetesDyslipidaemiaDyslipidaemia + hypertens +/- diabetesPrevalence (%):

10、 54.9 22.9 2.6 2.3 9.4 8.0Adapted from Assman G, Schulte H. Am Heart J 1988;116:17131724糖尿病是冠心病的等危症糖尿病是冠心病的等危症( (East West Study)East West Study)p0.001p0.001 (n=1373)(n=1059)Adapted from Malmberg K et al. Circulation 2000;102:10141019OASIS:OASIS:糖尿病与非糖尿病的糖尿病与非糖尿病的CVDCVD病的险危程度类似病的险危程度类似MRFITMRFIT心血管病

11、心血管病( (CVD)CVD)死亡率死亡率 Stamler J et al. Diabetes Care 1993; 16:434-444血清总胆固醇血清总胆固醇非糖尿病非糖尿病糖尿病糖尿病死亡数死亡数/10,000人年人年糖尿病心脏介人预后较非糖尿病差糖尿病心脏介人预后较非糖尿病差( (BARI)BARI)051015202530355-year mortality (%)CABGPTCAAdapted from BARI Investigators. N Engl J Med 1996:335:2172252 2型糖尿病患者与冠心病型糖尿病患者与冠心病* * 这这 些些 患患 者者 并并

12、无无 心心 梗梗 病病 史史.051015202530354045507 7年期间发生心梗年期间发生心梗 事件数事件数 无心梗病史无心梗病史* * 心心 梗梗 无心梗病史无心梗病史* * 心心 梗梗 非非 糖糖 尿尿 病病 患患 者者 糖糖 尿尿 病病 患患 者者 n = 1373n = 1059P 0.001P 0.0014%19%20%45%7-年年 期期 间间 致致 死死 性性 /非非 致致 死死 性性 心心 梗梗 发发 生生 率率(East West Study)Haffner SM, et al. N Engl J Med. 1998;339:229234糖尿病血脂干预治疗的必要性及

13、效果糖尿病血脂干预治疗的必要性糖尿病血脂干预治疗的必要性在在无心血管疾病病史的糖尿病中患心血管疾无心血管疾病病史的糖尿病中患心血管疾病危险性与巳有心血管疾病病史的非糖尿病病危险性与巳有心血管疾病病史的非糖尿病患者相等患者相等仅仅血糖控制未能仅仅血糖控制未能完全地完全地消除糖尿病患者过消除糖尿病患者过高的冠心病危险性高的冠心病危险性 血脂治疗对降低糖尿病及非糖尿病患者的心血脂治疗对降低糖尿病及非糖尿病患者的心血管危险性同样有效血管危险性同样有效 UKPDSUKPDS的研究结果的研究结果 在在2 2型糖尿病患者中，以磺脲类药物或胰岛素型糖尿病患者中，以磺脲类药物或胰岛素控制血糖，均可降低微血管病的

14、危险性，但对控制血糖，均可降低微血管病的危险性，但对大血管并发症的效果大血管并发症的效果, ,还有其他致病因素还有其他致病因素. .研究中没有任何一个药物对心血管系统产生不研究中没有任何一个药物对心血管系统产生不良作用良作用所有强化降糖治所有强化降糖治疗均增加了低血糖的危险性疗均增加了低血糖的危险性UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 837-853UKPDS UKPDS 降低冠心病降低冠心病(CHD)(CHD)危险性危险性lLDL LDL 胆胆固醇固醇l舒舒张压张压l吸烟吸烟lHDL HDL 胆胆固醇固醇l糖基化血红蛋白糖基化血红蛋白(HbA1C)(HbA1C)Tur

15、ner RC et al. BMJ 1998; 316: 823-828糖尿病血脂异常主要研究糖尿病血脂异常主要研究研究研究药物及剂量药物及剂量糖尿病糖尿病患者数患者数随访时随访时糖尿病患者糖尿病患者CVD危险降低危险降低二级预防二级预防4SCARELIPIDVA-HIT辛伐他汀辛伐他汀20-40mg/日日普伐他汀普伐他汀40mg/日日普伐他汀普伐他汀40mg/日日吉非罗齐吉非罗齐1200 mg/日日2025867826275.4年年5.0年年6.0年年7.0年年主要冠心病事件降主要冠心病事件降55%主要冠心病事件降主要冠心病事件降25% 冠心病事件降低冠心病事件降低19% 24%一级预防一级

16、预防WOSCOPSAFCAPS/TexCAPSSENDCAP DAISCARDS普伐他汀普伐他汀40mg/日日洛伐他汀洛伐他汀20-40 mg/日日苯扎贝特苯扎贝特 400mg/日日非诺贝特非诺贝特400mg/日日立普妥立普妥 10mg/日日76155541828384.9年年2.0年年3.0年年3年多年多2.0年年31% 显著降低显著降低不能肯定不能肯定统计学效能不够分析临床统计学效能不够分析临床 终点终点显著降低显著降低一级一级/二级预防二级预防HPS 辛伐他汀辛伐他汀40mg/日日59635.0年年22%4S:4S:根据血糖水平各治疗组主要心血管事件根据血糖水平各治疗组主要心血管事件相对

17、危险性下降率相对危险性下降率 Haffner SM, et al. Arch Intern Med. 1999;159:26612667.26.230.437.518.619.523.505101520253035404550空空 腹腹 血血 糖糖 正正 常常 糖糖 尿尿 病病 -32%P .001-38% P = .003-42%P = .001患者患者(%) 安安 慰慰 剂剂 舒降之舒降之(辛辛 伐伐 他他 汀汀 )空空 腹腹 血血 糖糖 受受 损损 危险性比值和危险性比值和95%可信区间可信区间他汀他汀安慰剂安慰剂基线特征基线特征(10,269)(10,267)他汀更好他汀更好他汀更差他

18、汀更差糖尿病糖尿病Hetc c21= 0.0HbA1c 7.0%297365HbA1c 7.0%298374非糖尿病非糖尿病Hetc c21= 0.1代谢综合征代谢综合征271359其它其它11621487所有患者所有患者20422606(19.9%)(25.4%)24%SE 2.6 reduction(2P0.00001)0.40.60.81.01.21.4入选时无任何血管疾病的糖尿病患入选时无任何血管疾病的糖尿病患者研究结束时的主要血管事件者研究结束时的主要血管事件辛伐他汀辛伐他汀 安慰剂安慰剂(n=1455) (n=1457) 133 197(9.1%) (13.5%)危险性下降率危险性

19、下降率:34% (95% CI: 19-47%), P0.0001既往他汀类药物在既往他汀类药物在2 2型糖尿病患者中的研究型糖尿病患者中的研究既往他汀类在既往他汀类在2 2型糖尿病患者治疗的益处仅来型糖尿病患者治疗的益处仅来源于他汀类药物一级预防和二级预防试验的源于他汀类药物一级预防和二级预防试验的亚组分析亚组分析除心脏保护试验除心脏保护试验(HPS(HPS) )外外, ,在其它试验中只有在其它试验中只有极少数糖尿病患者的数据用于分析评估极少数糖尿病患者的数据用于分析评估需要专门在大范围糖尿病患者中进行降脂治需要专门在大范围糖尿病患者中进行降脂治疗试验，来更好地评估他汀类药物对糖尿病疗试验，

20、来更好地评估他汀类药物对糖尿病病人的益处病人的益处CARDSCARDS：第一个专门针对第一个专门针对2 2型糖尿病患者的他汀治疗研究型糖尿病患者的他汀治疗研究l入选入选28382838名无明确临床心血管疾病的名无明确临床心血管疾病的2 2型糖尿型糖尿病患者（病患者（+1+1个以上其它危险因素）个以上其它危险因素）l基线时平均基线时平均LDL-CLDL-C为为3.13.1mmol/Lmmol/L（118mg/dL118mg/dL），），其中其中25%25%的患者的患者LDL-C70mg/dLLDL-C70mg/dLl99%99%以上的患者完成了随访以上的患者完成了随访l20032003年年6 6

21、月，由于主要终点的降低已超过了预月，由于主要终点的降低已超过了预先设定的结束标准，独立的指导委员会提前先设定的结束标准，独立的指导委员会提前2 2年结束了试验年结束了试验CARDSCARDS研究设计研究设计 Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.2838 患者患者随机分组前随机分组前6周安慰剂基线期周安慰剂基线期至少4年双盲治疗或304个主要终点事件 CARDSCARDS研究的终点降低研究的终点降低终点（致死性冠心病和非致死性终点（致死性冠心病和非致死性MIMI） 37%37% （P=0

22、.001P=0.001）脑卒中脑卒中 48%48% （P=0.001P=0.001）总死亡率总死亡率 27%27% （P=0.059P=0.059）主要心血管主要心血管过去5年，有一种普遍的做法，就是在更低的LDL-C水平时就开始对2型糖尿病患者进行降脂治疗CARDSCARDS研究支持研究支持对糖尿病患者制定更低的降脂治疗目标对糖尿病患者制定更低的降脂治疗目标目标目标欧洲指南欧洲指南ADA糖尿病患者目标糖尿病患者目标NCEP ATP III糖尿病患者糖尿病患者LDL-CHDL-CTC100 mg/dL(2.59 mmol/L) 175 mg/dL(4.5 mmol/L)40 mg/dL100

23、mg/dL(2.59mmol/L) Treat to target for type 2 diabetes China Guideline for diabetes prevention and Treatment (mmol/L) (mmol/L)GoodGoodFairFairPoorPoor TC TC4.51.11.11.11.10.90.9 0.90.9 TG TG1.51.52.22.22.22.2 LDL-C LDL-C2.64.04.0糖尿病血脂异常的防治策略目前临床上对于目前临床上对于2 2型糖尿病的治疗指南型糖尿病的治疗指南Joint European Task Force

24、Joint European Task Force“.“.糖尿病患者的总糖尿病患者的总CHDCHD风险远高于其它情况相似的非糖尿病风险远高于其它情况相似的非糖尿病患者患者”“糖尿病患者的血压和脂质紊乱的治疗目标通常都更严格糖尿病患者的血压和脂质紊乱的治疗目标通常都更严格” 美国糖尿病协会（美国糖尿病协会（ADAADA）鼓励应用他汀治疗，在鼓励应用他汀治疗，在 “ “4040岁以上的糖尿病患者岁以上的糖尿病患者 不需考不需考虑基线虑基线LDLLDL水平水平”美国胆固醇教育计划（美国胆固醇教育计划（ NCEP NCEP ） ATP IIIATP III“糖尿病被认为是冠心病等危症，因为糖尿病有糖尿

25、病被认为是冠心病等危症，因为糖尿病有1010年内新发年内新发冠心病的风险很高冠心病的风险很高”“由于发生过心梗的糖尿病患者，不论在近期还是远期，都由于发生过心梗的糖尿病患者，不论在近期还是远期，都具有非常高的死亡率，因此应用更积极的预防策略是合理的具有非常高的死亡率，因此应用更积极的预防策略是合理的”对对糖尿病人糖尿病人筛查和检测的新建议筛查和检测的新建议建议最好检测全套脂蛋白水平建议最好检测全套脂蛋白水平 空腹总胆固醇、空腹总胆固醇、LDL、HDL、甘油三酯甘油三酯次选次选 非空腹总胆固醇和非空腹总胆固醇和HDL 若若TC 200 mg/dL 或或 HDL 40 mg/dL，则检测脂蛋白水平

26、则检测脂蛋白水平美国国家胆固醇教育计划美国国家胆固醇教育计划(NCEP)(NCEP)：ATP III 2001ATP III 2001 冠心病或冠心病危险性等同患者冠心病或冠心病危险性等同患者(糖尿病糖尿病) 美国国家胆固醇教育计划美国国家胆固醇教育计划(NCEP)(NCEP)：ATP III 2001ATP III 2001美国国家胆固醇教育计划美国国家胆固醇教育计划(NCEP): (NCEP): ATP III 2001ATP III 2001突出多种危险因素突出多种危险因素糖尿病：与冠心病危险性等同糖尿病：与冠心病危险性等同Framingham 10年冠心病危险性预测年冠心病危险性预测

27、对多种危险因素的患者采取更强化的治疗对多种危险因素的患者采取更强化的治疗多重代谢性危险因素多重代谢性危险因素(代谢综合征代谢综合征) 给予积极的治疗性生活方式改变给予积极的治疗性生活方式改变成年糖尿病脂质紊乱的治疗选择成年糖尿病脂质紊乱的治疗选择(1)ADA(1)ADA1 1、降低、降低LDL-cLDL-c 首选首选HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）还原酶抑制剂（他汀类） 次选胆酸螯合剂（树脂）次选胆酸螯合剂（树脂）2 2、升高、升高HDL-cHDL-c 首先进行行为干预，如减肥，活动，戒烟首先进行行为干预，如减肥，活动，戒烟 可考虑贝特类或烟酸类，选择烟酸类应监可考虑贝特类或

28、烟酸类，选择烟酸类应监 测对糖代谢相对不利的影响测对糖代谢相对不利的影响3 3、降低、降低TGTG 首选控制血糖首选控制血糖 纤维酸衍生物（贝特类）纤维酸衍生物（贝特类） 同时伴有同时伴有LDLLDL增高者，大剂量他汀类有中等疗效。增高者，大剂量他汀类有中等疗效。4 4、混合性高脂血症、混合性高脂血症 首选控制血糖他汀类首选控制血糖他汀类 次选控制血糖他汀类次选控制血糖他汀类* *贝特类贝特类* * 再其次控制血糖他汀类再其次控制血糖他汀类* *烟酸烟酸* *( (注意血糖注意血糖) ) *合用时可增加肌炎的危险性合用时可增加肌炎的危险性成年糖尿病脂质紊乱的治疗选择成年糖尿病脂质紊乱的治疗选择

29、(1)ADA(1)ADA ADA Diabetes Care 1998;21(1):179-182不同危险性分层的不同危险性分层的LDL-CLDL-C目标值和目标值和 治疗性生活方式改变的分隔界限治疗性生活方式改变的分隔界限 190 (160189: 可考虑降可考虑降LDL 药物药物) 16016001危险因素危险因素10-年危险性年危险性 1020%: 130 1301302+ 危险因素危险因素 (10-年危险性年危险性 20%) 130 (100129: 可考虑用可考虑用药药) 10020%)考虑药物治疗的考虑药物治疗的LDL 水平水平 (mg/dL)启用（启用（TLC）的）的 LDL-C

30、 水平水平 (mg/dL)LDL-C 目标值目标值（mg/dL）危险分层危险分层10-年危险性年危险性200mg/dL时时 非非HDL-C为次要目标为次要目标 非非HDL-C目标值应较目标值应较LDL-C目标值高目标值高30mg/dLGrundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239降降LDL-CLDL-C的百分数与危险的关系的百分数与危险的关系: :对治疗的意义对治疗的意义ATP III重视达到目标重视达到目标LDL-C值值近来临床试验显示降脂程度与危险下降程度有关：近来临床试验显示降脂程度与危险下降程度有关： LDL-C每下降每下降1%，主要冠

31、心病事件相对危险性，主要冠心病事件相对危险性下降约下降约1%HPS显示此关系在显示此关系在LDL-C低于低于100mg/dL时仍存在时仍存在临床试验中用的标准剂量他汀可使临床试验中用的标准剂量他汀可使LDL-C下降下降30-40%，5年危险也降低年危险也降低30-40%由于已有较安全有效的治疗选择，合理的治疗使主由于已有较安全有效的治疗选择，合理的治疗使主要事件降低要事件降低30-40%。用小剂量小幅度降脂达到目。用小剂量小幅度降脂达到目标值并非谨慎之道。用药至少要达到中度危险降低标值并非谨慎之道。用药至少要达到中度危险降低Grundy SM, et al. Circulation. 2004

32、;110: 227-239ATPIIIATPIII对对LDL-CLDL-C的的治疗方案修改建议的一些注释治疗方案修改建议的一些注释治疗性生活方式改变治疗性生活方式改变(TLC) 仍是临床处理的必要方仍是临床处理的必要方式，具有降脂以外的多种机制来减低心血管危险的式，具有降脂以外的多种机制来减低心血管危险的能力能力 对对高危高危者，推荐的者，推荐的 LDL-C目标值为目标值为 100mg/dL 70mg/dL为一种治疗选择，尤其为为一种治疗选择，尤其为极高危极高危病人病人 如如 LDL-C 100mg/dL，适应药物治疗与，适应药物治疗与 TLC同时应用同时应用 如基线如基线 LDL-C 100

33、mg/dL，用药物使，用药物使LDL-C达到达到200mg/dL，非，非 HDL-C为次级目标，比为次级目标，比LDL-C目标值高目标值高30mg/dL Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239ATPIIIATPIII对对LDL-CLDL-C的的治疗方案修改建议的一些注释治疗方案修改建议的一些注释对对中度高危中度高危者，者，LDL-C目标值为目标值为 130mg/dL，而，而100mg/dL是一种可选择的目标。如基线或是一种可选择的目标。如基线或TLC时时LDL-C为为100-129mg/dL，启用药物使，启用药物使LDL-C达到达到100mg/dL是一种选择是一种选择高危或中度高危者如有生活方式相关的危险因子如高危或中度高危者如有生活方式相关的危险因子如肥胖、体力活动少、高肥胖、体力活动少、高TG、低、低HDL-C或代谢综合征，或代谢综合征，不论不论LDL-C水平高低，均是水平高低，均是TLC的考虑者的考虑者高危或中度高危者已用药物治疗，