病理生理学进展重点

1、病理生理学进展重点第二章遗传与疾病1遗传性疾病的发生机制：DNA 序列的改变， 染色体重排所致的一组紧密连锁的基因的缺 失或重复，线粒体基因突变，细胞发育过程中 减数分裂和有幺幺分裂异常导致染色体数目或 结构改变，表观遗传机制。2疾病遗传易感性的研究方法：立位克隆，全基 因组关联分析（GWAS）。3突变的起源与类型：点突变，基因缺失、重复。4根据突变对功能的影响，可分为功能获得性突 变（显性）和功能丧失性突变（常为隐性）。5核基因突变诱发的遗传性疾病：5.1苯丙酮尿症（PKU）： AR5.2肿瘤5.2.1遗传性乳腺癌5.2.2遗传性结直肠癌5.2.3Lynch 综合征：又称遗传性非息肉 病性结

2、直肠癌（HNPCC）6线粒体遗传病的遗传学特征：6.1异质性和突变负荷6.2阈值效应6.3随机分配6.4母系遗传7mtDNA 突变引起的遗传性疾病7 Leber 遗传性视神经病（LHON）：由点 突变导致。临床特征为成人因视神经坏 死引起视盲、中心视力迅速丧失。2.2肌阵挛性癫痫和粗糙红细胞（MERRF）综合征2.3线粒体脑肌病乳酸酸中毒及卒中样发作（MELAS）综合征2.4神经性肌虚弱、共济失调及色素性视网 膜炎（NARP）综合征2.5成年型糖尿病伴耳聋8非整倍体产生机制8染色体不分离3.2染色体丢失9唐氏综合征属于非整倍体遗传病，又称 21 三 体综合征、先天愚型综合征。10表观遗传的机制

3、5.1.1DNA 甲基化：一般与基因沉默相关联 10.2组蛋白翻译后修饰：如乙酰化与甲基化引尼的染色质结构改变。组蛋白乙酰化 促进基因转录。10.3 非编码 RNA 的转录后调肖10.4 基因组印记11表观遗传学机制导致的遗传性疾病5.2Prader-Willi综合征（父系基因缺失）和Angel man 综合征（母系基因缺失）5.3Beckwith-Wicdeniann 综合征：AD第三章细胞信号转导的病理生理5.2.1.1细胞信号的分类5.2.3.1按信号性质分为化学信号和物理信号5.2.3.1按细胞信号所导致的细胞功能或引起的 细胞行为变化分为：细胞增殖信号、细 胞分化信号、代谢信号、细胞

4、功能信号、 导致细胞应激和损伤的信号、细胞死亡 信号。5.2.1.2细胞内信号转导的主要形式2蛋白质的可逆磷酸化3.8.1活性和非活性 G蛋白的转换5.2.1.3信号转导通路对靶基因表达的调节3磷酸化调宵：可促进转录因子从细胞质 到细胞核的运转、调节转录因子的活性。3.8.4配体调节3.8.5通过乙酰化和泛素化等方式调节转录因 子的活性和水平5.2.1.4细胞内信号转导通路5.2.3.4MAPK家族信号转导通路5.2.3.4PI3K-Akt通路： 效应有： 促进细胞存活, 保护细胞免于凋亡；促进蛋白质合成、 调肖细胞的增殖和分化： 参与细胞件架 的重组，调盯细胞的变形和运动：介导 胰岛素的作用

5、，参与糖脂代谢。5.2.3.4磷脂酶引发的信号转导通路：磷脂酶（PL）包括磷脂酶 A2（PLA2）、磷脂酶 C（PLC）、磷脂酶 D （PLD）和鞘磷脂 酶（SMase）等，是能够水解磷脂的酶。5.2.1.5细胞主要受体介导的信号转导通路5 G蛋白偶联受体介导的信号转导1G s-AC-cAMP-PKA 通路2Gi 介导的信号转导通路3Gq-PLC 通路4Ga 12/13 家族控制的信号通路2.%2 具有酶活性的受体或酶连接的受体介导 的信号转导5.2.1受体酪氨酸蛋白激酶（RTK）1.%2.%3ERK/MAPK信号转导通路2.%2.%3PI3K-Akt 通路5.2.2 细胞因子受体超家族：又称

6、造血细 胞因子受体超家族5.2.2.1 促红细胞生成素受体超家族（ERS）,又称 I 型细胞因子 受体家族5.2.2.2 干扰素受体家族，又称 II 型 细胞因子受体家族5.2.3线/苏氨酸蛋白激酶型受体/TGF-P受体超家族1.%2.%3.%4 Smad 通路5.2.3.2 非 Smad 信号转导通路5.2.4 受体鸟昔酸环化酶3.%2 TNF 受体家族介导的信号转导4.%2 细胞黏附分子（CAM厂介导的信号转导5.%2 离子通道型受体6.%2 其他的跨膜信号转导通路5.1Wnt信号通路7.3Wnt/3-catenin 信 号 转 导 通 路5.6.1.2 非经典 Wnt信号通路：此通路不依

7、赖 B -catenin5.2Hedgehog 信号通路7.%2 核受体介导的信号转导5.2.1.6信号转导通路的负反馈调节6激活的信号通路能诱导自身抑制性成分的生成8.1.5 受体脱敏或下调5.2.1.7单个环节的信号转导异常与疾病的关系5.2.3.72型抗利尿激素受体与肾性尿崩症5.2.3.7促甲状腺激素受体与遗传性和自身免疫 性甲状腺病5.2.3.7生长激素受体异常与 Laron型侏儒症5.2.3.7雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征第四章细胞应激与细胞死亡9.1细胞的应激原有：射线、紫外线、低氧、营养 缺乏、温度或渗透压改变、过量的活性氧（ROS）、感染细胞的病毒、细菌毒素、进入 生物体的药

8、物和毒物（如抗癌剂、蛋白质和 RNA合成抑制剂）。9.2细胞大分子损伤传感器：2.1膜脂质损伤传感器2.2蛋白质损伤传感器2DNA 损伤传感器9.3主要的细胞应激反应3.1热休克反应（HSR）3.2氧化应激反应3.3低氧应激反应3.4内质网应激反应：三条信号转导通路：MF6. PERK、IRE13.5基因毒应激反应:DNA损伤引起的细胞应 激。1DNA 损伤的来源如下：3.5.1.1 内源性因素：碱基错配等3.5.1.2 外源性因素：3.5.1.2.1紫外线照射 351.2.2电离辐射：主要是 X射 线和 P 射线351.2.3化学诱变剂2DNA 损伤反应3.5.2.1 细胞周期关卡管制：DN

9、A 损 伤细胞的细胞周期进展发生 延缓或停顿DNA 修复通路3.5.23组蛋白翻译后修饰和染色体 重塑3.5.2.4 重度损伤细胞的淸除（细胞 死亡）3.5.3由非 DNA损伤起源的信号源所触 发的反应3.5.3由膜信号触发的信号转导通 路3.53.2 由内质网应激触发的信号转 导3.6 金属应激反应：由重金属，如镉、锌、珞 等引起。是最不典型的应激反应，迄今 未发现相关的传感器。3.7 渗透性应激反应：由细胞外环境中渗压剂 浓度的改变而导致细胞快速的穿膜水运 动的变化。3.8应激反应通路间的串话：英发生机制：一些应激原能损伤多种大分子 3.8.2不同的应激原可激活相同的细胞内 信号传导分子和

10、通路， 进而激活多 种应激反应通路3.8.3 在应激反应基因启动子上发生转录 因子间的相互作用一些应激原可改变细胞的内在环境和条件而并发与应激原不同的另一种细胞应激3.8.5 不同应激通路中的共同过程被抑制 时可改变细胞总体应激反应9.4自噬可分为伴侣分子介导的自噬、小自噬、大 自噬三类。9.5自噬的过程分为四个步骤：诱导期、自噬小体 的形成、自噬溶酶体的形成、自噬溶酶体内膜 和内容物的降解和再利用。9.6细胞死亡6CASP 依存性细胞程序性死亡6.1.1 细胞凋亡：又称程序性细胞死亡、I 型 PCD,是一种在生理或病理条 件下由基因控制的单个细胞温和死 亡的形式。 能激活执行性 CASP的

11、通路：6.1.1.1 内在通路（线粒体通路）6.1.1.2 外源性通路：死亡受体通路、非死亡受体通路6.1.2 热亡6.1.3 失巢凋亡：细胞失去与基质相互作用时发生的凋亡反应6.1.4 角化：表皮的外层细胞持续发生的 生理性死亡6.1.5有丝分裂灾难6.2非 CASP 依存性细胞程序性死亡6.2.1 经内在通路（线粒体通路）诱发的 非CASP依存性细胞凋亡6.2.2自噬性细胞死亡6.2.3粒细胞胞外阱释岀性细胞死亡6.2.4桑纳托斯细胞死亡6.2.5侵入性细胞死亡：“细胞中细胞”，两个细胞为同类型的非吞噬细胞6.2.6类凋亡：以线粒体和内质网肿胀起 始的胞质空泡形成为特征63坏死/坏死样凋亡

12、6.3.1死亡受体介导的细胞坏死6.3.2病原体识别受体触发的细胞坏死第五章肿瘤的病理生理细胞周期冬事件的次序：G1 期-S期-G2 期 期细胞周期限制点：包括 G1/S期、G2/M期限制 点细胞周期调控异常与肿瘤3.1细胞周期素表达异常与细胞周期失控： cyclin（周期素）是细胞周期正性调宵因 子CKI 激酶异常活化与细胞周期失控：CKI通过负调控抑制 CDK 的活性CKI 功能丧失与细胞周期异常DNA 损伤修复机制障碍与 G2/M期阻滞的调控： DNA 损伤或突变使受损细胞阻滞 于G2/M期进行 DNA 修复，若不能修复 将导致细胞凋亡ATM/ATR： G2/M期阻滞信号途径p53： 细

13、胞内作为细胞基因组稳左性 的守护神，对细胞的存活具有两而 性。当细胞受到损伤时迅速累积， 通过作用于受损细胞的细胞周期限 制点，延缓细胞周期行进，使细胞 在 DNA 复制和细胞分裂前修复 DNA 损伤，保证细胞高质屋存活： 当 DNA 损伤超过细胞的修复能力 时，促使细胞进入凋亡。在 G1/S 期 阻滞和 G2/M 期阻滞起作用。p21： Gl 时相 DNA 损伤监测点的介 导性蛋白，支撑 DNA 损伤诱导的 G2/M期阻滞的重要蛋白。RbRb 与 E2F共同调节相关基因的转录3.4.4.2诱导细胞停滞，为 DNA 损伤 修复赢得时间3.4.43抑制 DNA 双链断裂的产生细胞凋亡相关的信号途

14、径4外部通路（死亡受体信号通路）4.2内部通路（线粒体通路）4.3 内质网应激诱发的细胞凋亡：由于内质网 钙离子失衡或非折叠蛋白过度聚集所 致。细胞凋亡障碍与肿瘤的发生TRAIL和受体 TRAIL； TNF 超家族成员之一。TRAIL 可诱导不同来源的肿瘤细 胞和病毒转化的细胞发生凋亡，对正常 组织细胞不产生毒性。Bcl-2家族蛋白：在线粒体凋亡通路中居核心地位，英调控凋亡的主要途径是通 过调肖线粒体外膜通透化。可分为两类: 抗凋亡蛋白和促进凋亡蛋白。5.3 半胱天冬卿（caspase）：存在于细胞质中 的蛋白酶，活性位点均包含 Cys 残基， 能特异地切割靶蛋白 Asp 残基后的肽 键可分为

15、三类：5.3起始 caspase：对效应 caspase 的前 体进行切割，产生有活性的效应 caspase5.3.2效应 caspase：切割细胞核内、细胞 质中的结构蛋白和调肖蛋白，使细 胞呈现岀凋亡的一系列形态学和分 子生物学特征，激活细胞凋亡途径。5.3.3炎症相关的 caspase：与细胞凋亡关 系不大。5.4凋亡抑制蛋白（IAP）家族蛋白：髙度保 守的内源性抗细胞凋亡因子家族。通过 抑制caspase 活性，并通过蛋白酶体的作 用，诱导 caspase 的降解从而发挥阻断凋 亡的作用。sunivin 是 IAP 家族的成员，在几乎所有常见的人类肿瘤组织中 survivin 呈高表达

16、状态，发挥抗凋匚作 用。细胞周期研究的实验方法：主要是流式细胞技术。细胞凋亡研究的主要技术方法7观察细胞凋亡形态学改变7.2检测细胞膜成分变化的 annexin V 联合 PI 法caspase活性检测法7.4梯状电泳图谱（DNA ladder）7.5 脱氧核糖核昔酸末端转移酶介导的缺口 末端标记法（TUNEL）7.6分子影像技术肿瘤细胞侵袭转移的分子机制8.1 与肿瘤细胞侵袭转移相关的细胞黏附分 子8.1.1 钙依赖黏附素家族8.1.2 免疫球蛋白家族8.1.3 整合素家族8.1.4 选择素家族CD44 家族8.2细胞外基质降解齣类异常表达8.3细胞运动与肿瘤转移8.3.1 上皮间质转化与运

17、动细胞8.3.2 趋化因子异常表达8.3.3 细胞件架异常与肿瘤细胞运动增强&3.4肿瘤血管生成因子（TAF）高表达8.3.5 肿瘤干细胞（CSC）与肿瘤转移肿瘤中的表观遗传学愀戀愀 一甀洀戀攀爀攀搀开戀 搀挀攀搀 戀戀昀 攀 搀挀挀攀愀 一甀洀戀攀爀攀搀开戀挀攀 愀昀昀昀愀愀搀 一甀洀戀攀爀攀搀开挀挀 昀 昀 愀愀NA甲基化与肿瘤9.2组蛋白翻译后修饰与肿瘤10肿瘤微环境对肿瘤发生发展的影响10.1 肿瘤细胞基质对肿瘤发生发展的影响10.2 炎症微环境对肿瘤发生发展和免疫细胞 功能的影响10.3 肿瘤营养代谢改变与低氧对肿瘤发生发 展的影响10.4 间质髙压对肿瘤发生发展的影响11抗

18、肿瘤药物的研制11.1 以细胞周期为靶点的肿瘤治疗11.2 以细胞凋亡为靶点的肿瘤治疗11.3 抗肿瘤侵袭转移药物：包括抗肿瘤血管生 成和抗肿瘤细胞黏附11.4 以转录因子为靶点的肿瘤治疗11.5 肿瘤的表观遗传学治疗11.6 利用 miRNA 诊断和治疗肿瘤11.7 靶向能星:代谢的肿瘤治疗第六章炎症反应的病理生理致炎因子包括：1生物性因子：如细菌、病毒、真菌、寄生 虫等病原体感染1.2物理性因子：如髙温、低温、放射线、紫 外线、电击、切割、挤压等造成组织损 伤1.3化学性因子：如外源性强酸、强碱等，组 织损伤坏死产生的代谢产物，体内产生 的尿酸、尿素等1.4免疫反应：如免疫复合物、自身免疫

19、反应 等造成的组织损伤致炎因子可分为两大类：2病原相关分子模式（PAMP）：病原生物特有成分2.2损伤相关分子模式（DAMP）：又称危险相 关分子模式（DAMP）、alarmin,是组织 损伤产生的物质或内源性代谢产物PAMP包括脂多糖（LPS）、多肽糖、胞壁酸、细菌鞭毛蛋白、酵母细胞壁的甘壺糖等，广泛 存在于病原体表面。识别 PAMP的受体有：Toll-样受体（TLR）、 淸道夫受体、NOD 样受体（NLR）、RIG-I样 受体（RLR）、C型凝集素受体（CLR）oDAMP 主要包括 HMGB1、S100蛋白家族、热 休克蛋白（HSP）、尿酸等。识別 DAMP 的受体有：TLR、晚期糖基化终

20、产 物受体（RAGE）等。炎症介质的分类7根据来源分为外源性（如细菌及其产物） 和内源性，内源性炎症介质又可分为细 胞源性（活性氧分子、促炎细胞因子、 PG、LT、血管活性胺、溶酶体成分等） 和血浆源性（激肽系统、补体系统、凝 血系统、纤溶系统激活产物）7.2按作用分为促炎介质和抗炎介质主要的炎症介质8.1活性氧分子（ROS）： 类活性含氧化合 物的总称，主要由线粒体产生。ROS 可 便病原微生物膜脂质过氧化，导致膜损 伤，发挥杀菌作用。8.2活性氮分子（RNS）：包括一氧化氮（NO）和过氧亚硝基阴离子等。NO 由一氧化氮 合酚（NOS ）催化精氨酸产生。NOS 可 分为组成型 （cNOS）

21、和诱导型 （iNOS） o cNOS主要存在于神经细胞和内皮细胞, 仅产生少量 NO,发挥舒张血管平滑肌及 神经信号传导功能。iNOS 主要存在于巨 噬细胞、肝细胞、软供细胞等，其表达 受病原生物及其产物和细胞因子的诱 导。单核巨噬细胞、 中性粒细胞、 软骨 细胞等在 LPS、 TNF-a、IL-1、IFN-丫 等作用下，可产生大量NO。8.3细胞因子： 包括促炎细胞因子 （TNF-“、IL-10、IL-6、IL-17）、趋化因子（补体 片段 C5a、LTB4、血小板活化因子 （PAF）、细菌产物 fMLF）、晚期炎症介 质 HMGB18.4脂类炎症介质： 包括前列腺素 （PG） 、 LT、T

22、X、PAF8.5血管活性胺8.5.1 组胺：主要存在于肥大细胞、嗜碱 性粒细胞、血小板内5-HT：又称血淸素,存在于肥大细 胞、血小板和肠粘膜的嗜银细胞中, 使血管壁通透性增髙，低浓度时有 致痛作用。8.6溶酶体成分炎细胞包括白细胞（中性粒细胞、巨噬细胞、 嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、Thl7细胞）、 血管内皮细胞、血小板。苴他细胞，如脂肪细 胞、神经元、神经胶质、关节滑膜细胞等，在 受致炎因子刺激或损伤时，也能合成和释放炎 症介质，参与炎症反应。10白细胞的渗岀过程：白细胞着边、附壁、黏附、 游岀。11阿司匹林通过不可逆地抑制 COX-2 的活性， 阻断PG的产生;促进脂氧素resolvii

23、Kprotectin 的生成发挥抗炎作用，促进炎症消退。12人体具有吞噬功能的白细胞包括中性粒细胞 和单核巨噬细胞。吞噬过程包括对吞噬物的识 别和附着、包围吞入和杀火降解三个阶段。13炎症反应的调控13.1下丘脑-垂体-糖皮质激素的作用13.2 交感神经系统和副交感神经系统的作用 13.3抗炎细胞因子：包括 IL-1受体拮抗剂（IL-lra）、IL4、IL-10、转化生长因子 B1 （TGF-B 1）13.4可溶性细胞因子受体： 包括1型和2型 TNF-ci受体、可溶性 IL-1 受体、可溶性 IL-18 受体（也称 IL-18结合蛋白）13.5 脂类代谢产物:脂氧素（LX）、rcsolvin

24、（Rv,消退期相互作用产物）、protectin13.6 蛋白働抑制剂：如分泌型白细胞蛋白酶抑 制剂（SLPI）13.7活性氧介质（R0I）和活性氮介质13.8硝化脂肪酸第十四章急性肺损伤与急性呼吸窘迫综合症ALI/ARDS 引起呼吸衰竭的机制：1.1 弥散功能障碍：肺泡膜而积减少，肺泡膜 异常增厚，弥散时间缩短1.2肺内分流量显箸增加1.3肺泡通气与血流比例失调1.4肺通气功能障碍：包括限制性通气不足和 阻塞性通气不足ALI/ARDS 的发病机制：2.1 炎症反应导致肺损伤：中性粒细胞、细胞 因子（TNF-u、IL-1 等）、TLR （可激活 内皮细胞、中性粒细胞、肺泡巨噬细胞、 上皮细胞）

25、。2.2氧自由基介导肺损伤2.3凝血系统的激活和纤溶过程受损2.4表而活性物质功能下降2.5肺损伤消退过程受阻或者修复失调2.6呼吸机治疗引起 ALI2.7输血引起 ALI：献血者与受血者之间有特 殊的抗原抗体配对，达到一定阈浓度的 抗白细胞抗体ALI/ARDS 的治疗：3控制炎症：糖皮质激素、中性粒细胞弹性 蛋白酶抑制剂 sivelestat3.2针对微循环血栓形成：抗凝血药物3.3针对肺动脉高压和通气/血流比例失调：使 用血管活性物质， 如吸入 NO、前列环素、阿米三嗪3.4肺泡表面活性物质替代治疗3.5促进上皮细胞淸除液体、减轻肺泡水肿： B 2受体激动剂第二十一章慢性脑功能障碍AD的病

26、因1.1遗传因素：AD1.2环境因素： 慢病毒感染、 重金属 （铝、 铁、锌、硒、锈等）接触史、脑外伤、脑血 管疾病、年龄老化。AD的流行病学特点2年龄：发病率随年龄的增长明显增加2.2性别：女性患病率高于男性2.3教冇程度：脑力劳动者或勤于用脑善于学 习者、高社会经济地位者发病率相对较 低。AD的发病机制3tail 蛋白：神经细胞主要的微管结合蛋白tau蛋白异常磷酸化：其机制如下：3.1.1.1 蛋白激酶活性增髙3.1.1.2 蛋白磷酸酯酶Um蛋白酪氨酸位点的磷酸化tau蛋白异常糖基化tau蛋白基因异常及构象改变tau蛋白的其他修饰tau蛋白异常糖化Um蛋白异常泛素化km蛋白异常截断作用Um

27、蛋白异常硝基化tau蛋白的多胺化3.2A3： APP 基因编码的产物，构成老年斑 核心和血管壁沉积物的主要成分。其毒 性作用的机制是：A B 纤维聚合假说：A B 的神经毒性 作用与其 B 折叠结构有关3.2.2 受体中介假说3.2.3小胶质细胞中介假说3.2.4神经细胞轴浆转运障碍假说3.2.5内质网相关蛋白-A0复合物毒性假 说3.3早老素（PS）：包括 PS-1和 PS-23.8.6ApoE： 一种与脂质转运有关的蛋白质AD的临床表现4.1记忆障碍：早期以近期记忆下降为主，疾 病后期远期记忆受累4.2认知障碍：语言功能障碍、视空间障碍、 失用、失认、计算力障碍。随时间推移 逐渐加重。4.3精神障碍：主动性减少，情感淡漠或失控, 抑郁，不安，兴奋或欣快4.4其他：坐立不安、易激动、少动、不修边 幅、个人卫生不佳。AD的治疗策略5.1针对 A B的药物：0 分泌酶抑制剂、Y分 泌酶抑制剂5.2针对 tau 的药物：5.2.1降低 iau 蛋白磷酸化的药物： GSK3B 抑制剂（锂剂、毛果云香碱、毒 扁豆碱、美金刚）5.2.2调节脑内糖代谢及 tau 的 O-GlcNAc 修饰的药物：降糖药物罗格列酮 5.3针对轴突转运功能的药物 5.4针对胆固醇的药物：他汀类 5.5非激素抗炎药物：布洛