恶性黑色素瘤的治疗

1、恶性黑色素瘤的治疗概 述恶性黑色素瘤（Malignant melanoma）是发生于来源于神经崎的黑素细胞 的恶性月中瘤。最常发生于皮肤，也可发生于口腔、消化道、生殖系统的粘膜， 眼球的睫状体、虹膜、脉络膜，脑膜的脉络膜等处。约90%的恶性黑色素瘤发生于皮肤，如能早期发现、早期诊断、早期正确治疗，很多病人可以治愈。 但本病恶性程度高，对月中瘤的直接刺激可引起月中瘤转移，易于发生血行播散， 预后差。一、发病情况恶性黑色素瘤好发于白色人种，在我国和日本的发病率较低。其 发病率占全部恶性月中瘤的1%3%,呈逐渐上升趋势，在过去的 40-50年间 其发病率每10-15年便增加一倍。除女性肺癌外，没有一

2、种月中瘤有如此快的增 长速度。其死亡率每年呈5%递增。澳大利亚的昆士兰地区和美国西南部地区 是恶性黑色素瘤高发地区。恶性黑色素瘤好发于成年人，中位就诊年龄为 5055岁，男女性别比为1: 1,男性者多发生于躯干和头颈部，女性者多发 生于肢体上。恶性黑色素瘤的确切病因尚不清楚。日光（紫外线B）是一个重要的环境因素。就宿主而言，原先的病损（如发育不良痣、良性痣）、皮肤表型 （蓝眼睛、红色或金色头发）、太阳灼伤引起水泡的病史（尤其在儿童期）、过度 暴露于日光下、恶性黑色素瘤家族史及个人恶性黑色素瘤史是发生恶性黑色素 瘤的重要危险因素。特殊基因的突变（尤其是CDKN2Ap16）在家族性恶性黑色 素瘤中

3、起重要作用。二、病理特征皮肤恶性黑色素瘤主要有以下 4种病理类型：浅表播散型，约 占70%;结节型，约占15%,预后最差；雀斑样型，约占10%,预后最 好；肢端雀斑样型，约占3% 5%。由于恶性黑色素瘤的浸润深度与淋巴结转移率、手术治愈率密切 相关，为了正确估计预后，1969年Clark等提出了镜下月中瘤浸润深度的检测 方法，将其分为5度：I度：月中瘤局限于表皮的基底膜内（原位恶性黑色素 瘤）；R度：月中瘤侵及真皮乳头层，但未达真皮乳头与网状层交界；出度：月中 瘤侵满真皮乳头层并在其内扩展，但未超出真皮网状层；IV度：肿瘤穿透真皮网状层，但未达皮下组织；V度：月中瘤侵达皮下组织。1970年Br

4、eslow提出用目镜测微器直接测量月中瘤厚度来估计预后 的方法，将月中瘤厚度分为0 0.75mm 0.76 1.50ram、1.514.00mm >4. 00ram几档。由于Clar的浸润深度检测法带有一定的主观性，而 Breslow的 厚度检测法比较客观，因此后者较受推崇。三、鉴别诊断恶性黑色素瘤约60%是由黑痣恶变来的。将恶性黑色素瘤与各种 痣，尤其是发育不良痣，鉴别开来是有一定难度的。原先应用的ABCDE象现可扩展为ABCDEF象：痣的不对称性（Asymmetry）、边缘（Border）不规则、颜 色（Colour）变化、直径（Diameter）大于6ram、演变（Evolu ti

5、on）（临床改变） 和危险因素（risk Factor）（金发、皮肤白皙、发育不良痣综合征、痣数量多等）。恶性黑色素瘤临床主要转移部位为皮肤、皮下组织、淋巴结、肺 脏、肝脏、脑、骨等。四、分期目前临床上常用的美国癌症协会（AJCC）制定的TNg期标准是在 clark和Bresl0W标准的基础上建立起来的，并随临床经验的积累进行逐步调 整。1.TNM分期：（UICC,1997）T一原发月中瘤（在手术后根据病理结果评定）PTX原发月中瘤不能确定（原发月中瘤切除而未作病理检查者）PT0未发现原发月中瘤PTis原位黑色素瘤（clark I级）（非典型黑色细胞增生，产生黑色素 细胞间变，但无侵袭性恶性病

6、变）PT1月中瘤厚度.75mm侵犯真皮乳头层（clark II级）PT2月中瘤厚度0.75-1.5mm和/或侵犯真皮乳头层，网状层的交界处。PT3月中瘤厚度1.5-4.0mm和/或侵犯网状层（clark IV级）PT3a月中瘤厚度1.5-3mmPT3b月中瘤厚度3-4mmPT3a月中瘤厚度4m浒口/或侵犯皮下组织（clark V级）和/或在原发月中 瘤周围2cm内有位性病灶PT4a月中瘤厚度4m浒口/或侵犯皮下组织，PT4b在原发月中瘤周围内有位性 病灶注：当月中瘤厚度与clark分级不相符时则根据发现较差的 PT分级N一区域淋巴结Nx对区域淋巴结不能确定N0无区域淋巴结转移N1任何区域淋巴结

7、*$移最大直径0 3cmN2任何区域淋巴结转移最大直径3cm和/或原发月中瘤与区域淋巴结间有 转移结节N2a区有淋巴结转移最大直径3cmN2b原发月中瘤与区域淋巴结间有转移结节N2c上两者同时存在注:原发月中瘤域淋巴结间有转移是指在原发肿瘤周围2cm以外，但未超越区域淋巴结的皮肤或皮下组织的转移M1-远处转移MX 寸远处转移不能确定M0无远处转移M1有远处转移M1a有皮下或皮下组织转移M1b内脏转移2.临床分期I 期PT1N0M0n 期PT3N0M0田期PT4N0M0任彳可TN1-2M0IV期 任彳T任何 NM1五、治疗原则与策略（一）外科治疗手术是恶性黑色素瘤的主要治疗手段。因本病的恶性程度

8、高，易于转 移，故当临床怀疑为恶性黑色素瘤时，不要直接在肿瘤部位做局部活检，而应 将整个原发病灶连同周 O. 5-1. 0cm的正常皮肤和皮下脂肪整块切除，因为 任何刺激均能引起月中瘤发展和播散。如果病理证实为黑色素瘤，应尽快酌情补 充广泛切除，手术切缘的宽度取决于原发月中瘤的浸润深度。1992年NIH基于前瞻性研究的结果推荐手术边缘的宽度NIIt推荐的原发黑色素瘤切除边缘原位恶性黑色素瘤0.5<1.011.1 1-21.2 -2.02>4. 02-4但目前的趋势是手术边缘越来越小，以减少植皮的需要。国内目前对病 期较晚者的手术范围仍较大。对IV期病人有肺脏、胃肠道、骨或脑的单发转

9、移 灶者可进行姑息性切除，有时可获得较好的长期生存。区域淋巴结清扫是一项有效的分期措施。但在I、R期病人，预防性、治疗性淋巴结清扫术作用甚微，多项前瞻性随机试验并未显示出对生存有何益 处。但研究提示：淋巴造影或前哨淋巴结活检对月中瘤中等厚度及有隐匿淋巴结 转移者可能有效，若发现异常则进行区域淋巴结清扫可能对预后有益。对田期 病人则需进行治疗性区域淋巴结清扫术，虽无随机分组研究证实此方法是否可以改善生存，但回顾性资料显示治疗性淋巴结清 扫术的姑息作用是肯定的。对IV期病人有远处淋巴结转移者需进行姑息性区域 淋巴结清扫术。（二）放射治疗恶性黑色素瘤对放射治疗不敏感。但分次大剂量放疗与传统的每周 5

10、 次，每次2Gy放疗方式相比有较好疗效。因此当病变位于放射耐受组织时可考 虑放疗。对I、R期病人，除病人拒绝手术或一般状况差不能手术外，极少用放疗治疗原发灶，而且根治术后不需进行术后放疗。对病变位于头面部且病变 厚或年龄小，因手术可极大影响面容而拒绝手术的病人，可考虑放疗。对不能手术的局部晚期、转移或复发的恶性黑色素瘤病变 也可进行放疗，尤其适用于有骨转移或脑转移者。止匕外，快中子治疗也是一种 有效的治疗方法。（三）化学治疗恶性黑色素瘤对化疗药物不太敏感。单药治疗晚期恶性黑色素瘤有效率 多不超过20%23药联合有效率有不同程度的提高。化疗主要作为田期病人 术后辅助治疗和IV期病人的姑息性治疗手

11、段，可单独应用或与细胞因子联合应 用，进行生物化学治疗。（四）生物治疗少数恶性黑色素瘤可以自然消退，使人们想到免疫机制的作用。生物治 疗就是通过调动机体的免疫能力，发挥杀灭体内残存月中瘤细胞的作用。主要分 为细胞因子、继承性细胞免疫、单克隆抗体及其偶联物和肿瘤疫苗四种。常用 的细胞因子是干扰素（IFN）和白介素-2（IL-2）,主要用于H、m期病人的术后 辅助治疗和IV期病人的姑息性治疗。（五）生物化学治疗/化学免疫治疗近年来人们对免疫治疗和细胞毒药物化疗联合治疗黑色素瘤进行了较多 研究，取得较为令人满意的效果。二者进行合理联合的原因主要有：据报道， 化疗与免疫治疗有协同作用或相加作用；两者作

12、用机制不同，毒性不相叠加， 而且不产生交叉耐药。综上所述，根据恶性黑色素瘤的分期治疗原则分为：原位癌：距月中瘤 边缘O.5-1cm切除月中瘤，保证镜下切缘阴性，不作淋巴结清扫及其他辅助治 疗。I期：T1距月中瘤边缘1cm根治性切除，T2切缘需更宽，但不超过2cm, 不需要作选择性淋巴结清扫，可进行淋巴造影或前哨淋巴结活检，不作其他辅 助治疗。R期：T3距月中瘤边缘3 cm根治性切除，作预防性淋巴结清扫或淋 巴造影或前哨淋巴结活检，作生物治疗或化疗。田期：距月中瘤边缘35cm根治性切除，作根治性淋巴结清扫和生物治疗，国内多推荐作术后化疗。IV 期：以化疗和生物治疗为主，可进行局部放疗和减症手术，

13、单发转移灶者可进 行姑息性切除。六、药物治疗与综合治疗的关系黑色素瘤恶性程度高，对原位癌及I期病人单行手术治疗即可， 对n期及r期以上的病人需进行综合治疗。黑色素瘤的药物治疗包括生物治 疗、化学治疗和生物化学治疗。生物治疗一一尤其是细胞因子治疗，作为术后 辅助治疗或IV期病人的姑息治疗方式，可提高总有效率，在某些病人可延长无 病生存期和总生存期。化疗主要用于转移性（IV期）黑色素瘤的治疗，可单独应 用，也可与其他治疗方式（如姑息性月中瘤切除、放疗和生物治疗）联合，以提高 疗效。对部分病变局限于肢体的病人可应用化疗药物进行隔离肢体灌注，以提 高局部控制率。生物治疗与化疗合理结合形成的生物化学治疗

14、在转移性黑色素 瘤的治疗中也有较好疗效。七、药物治疗新进展（一）替莫口坐胺（Temozolomide）Temozolomide是一种新型的烷化剂，通过与 DTIC相似的机制发 挥作用。Temozolomide 口服后100%被吸收，并可静脉应用，可在体内转化为 MTIC（DTIC的活性代谢产物）。与DTIC相比，Temozolomide可通过血脑屏障， 因此对脑转移病变有效。最近的随机试验比较发现：晚期恶性黑色素瘤病人应 用DTIC和Temozolomide治疗对生存的影响并无差异。但在应用 Temozolomide过程中或之后脑转移发生率有减低趋势。II期临床试验显示总 生存率22%,包括5

15、%CR对脑转移者有效。多次给药或每日给药可克服耐药 机制。Temozolomide用于IV期恶性黑色素瘤病人，尤其是伴有脑转移者。具体 用法用量为150mg（m2 d）, 口服第1 5天，若无明显骨髓抑制毒性在第 22 天提高剂量至200mg/（m2 - d）, 口服5天,以后每28天一个周期继续口服， 直到无效或毒性不能耐受。该药耐受性良好，可有3-4度骨髓抑制，用药过程中需监测血象。目前正在进行多项 Temozolomide联合其他化疗药物和/或细 胞因子的方案的临床试验。（二）紫杉类药物紫杉醇、多西紫杉醇是目前研究较多的抗微管解聚药物。在小型R期临 床试验中显示抗恶性黑色素瘤活性，有效率

16、低于20%。一项紫杉醇联合卡柏治疗转移性黑色素瘤的II期临床试验中，应用紫杉醇175mg/m静脉滴注3小时，卡柏剂量为AUC 7、5,静脉滴注30分钟，有效率20%。另一项多西紫 杉醇与DTIC联合作为一线方案治疗转移性黑色素瘤的R期临床试验中，应用 多西紫杉醇80mg/m2静脉滴注1小时，第1天,DTIC400mg/m新脉7注45 分钟，第2、3天，每21天为一周期，共6个周期。有效率24%。合理用一、单药化疗对播散性恶性黑色素瘤早年曾试用各种烷化剂治疗，但疗效均不 明显，仅CTX和L-PAM稍有效(有效率为15%和16%)。亚硝月尿类药物中BCNU 的单药有效率为18%, Me-CCNUf

17、e 17%, CCNUfe 13%,新药福莫司汀 (Fotemustine)单药有效率20% -25%, CR率为5% -8%。抗代谢药基本无 效。抗生素中DACTW有效，有效率为17%。植物药中长春碱类药物 VLB和 VDSW效率约15%,因其骨髓抑制较轻，较常用于联合化疗方案。其他类药物 中DTIC疗效较好，其单药有效率为20%左右，缓解期3-6个月，是恶性黑色 素瘤治疗的首选药物；CDD印药剂J量0 100mg/m2寸，有效率0 20% ,但与其 他化疗药物联合可以增加疗效；CBP400mgm21脉滴注，每4周重复，有效率 19%,中位缓解期5个月。曾有报道12%. . 46%的恶性黑色

18、素瘤患者月中瘤 组织内有雌激素受体，遂临床应用他莫昔芬 (TAM)治疗，最初报道应用TAM 日2040mg有效率为15%,但后来报道的有效率较低，现多与其他化疗药 合并应用。DTIC单药方案【临床应用】适应证：m、IV期恶性黑色素瘤。剂量与用法：(1)850-1000mg/H12静脉滴注，第l天,2128天重复。(2)250mg/(m2- d)静脉滴注，第15天，2l天重复。【不良反应与防治】该药应用过程中胃肠道反应较常见，多为I、R度，给予对症止吐治疗多能缓解；骨髓抑制作用中等，一般在用药后 2-3周血象下降，第45周可恢复正常，必要时可应用集落刺激因子治疗； 注射部位血管有刺激性反应，滴注

19、速度不宜太快；可出现流感样症状，如周身 不适、高热、肌肉疼痛；偶见肝肾功能损害。【注意事项】该药物对光和热极不稳定，需在使用前临时配制，药物溶液保存及静脉滴注时应注意避光。防止药物外渗以免刺激局部组 织。有肝肾功能障碍、合并感染者、孕妇、哺乳期妇女和儿童应慎用。【临床评价】DTIC是临床研究最多的一种治疗恶性黑色素瘤的单 药。是美国FDA比准的唯一一种可单药用于黑色素瘤治疗的药物。它是一种非 典型烷化剂，只能静脉给药，在肝内代谢转化为有活性的代谢产物MTIG具治疗有效率高达20%。对有皮肤、皮下组织及淋巴结转移者更有效，对内脏 转移效果较差。持续治疗患者的中位有效期约为 6个月。CR较少，并仅

20、限于有皮下组织及淋巴结转移者。用DTIC治疗的晚期恶性黑色素瘤病人5年生存率2%。二、联合化疗方案DV叨案(又称CVDT案)【临床应用】适应证：m、IV期恶性黑色素瘤。剂量与用法：(1)DTIC 250ms/(m2 d) 静滴，第 1 5 天VDS 3mg7 m2滴，第 1 天DDP 100mg /m2tl滴,第1 天21天重复。(2)DTIC 800mg/m2滴，第 1 天VLB 1 . 5mgZ (m2 d) 静滴，第 1 至 4 天DDP 50mg7(m2 d)静滴，第 1 至 3 天21天重复。【不良反应与防治】该方案的不良反应主要为恶心、呕吐、中性粒细胞 减少和贫血。因高剂量顺柏的胃

21、肠道反应较大，因此应用过程中需加强止吐治 疗。中性粒细胞减少多不严重，必要时可应用 G-CSF治疗。贫血发生的几率虽 较低，但有时需输血治疗。【注意事项】每周期治疗前均需查血常规、肝肾功能。因DDP勺用量较大，需给予相应的水化利尿，当日记出入量，避免。肾毒性，具体见前面相应 章节。VLB静脉用药时避免阳光直接照射，漏于血管外必须及时处理，以免发 生局部组织坏死。DTIC应用中的注意事项同前述。【临床评价】DTIC、长春碱类药物和顺柏联合是黑色素瘤治疗中 常用的方案，有多项临床试验的评价，其用药剂量也不尽相同。据报道此三药 联合的有效率为24%45%。近年来有多项随机临床试验对 DTIC单药与多

22、药 联合方案进行比较，结果不总是显示联合方案有效率高于DTIC单药方案。因此联合化疗的意义尚有待于进一步的大规模随机临床试验的证实。BOLDT 案【临床应用】适应证：m、IV期恶性黑色素瘤。剂量与用法：BLM 25r /d静滴，第 1、4 天VCR lmg/(m2 d)静滴，第 I、4 天CCNU 80m/m2口月艮,第 1 天DTIC 200mg/(m2 - d) 静滴，第 1 5 天28天重复。【不良反应与防治】该方案的不良反应主要为恶心、呕吐、中性 粒细胞减少、发热和皮肤色素沉着。洛莫司汀可引起胃肠道反应，预先服用镇 静剂、止吐剂或于睡前服用可防止呕吐。洛莫司汀用药后46周可出现白细胞和

23、血小板减少，必要时可应用 G-CSF GM-CSF台疗。博莱霉素应用时约有三 分之一病人可能发生发热反应，多于给药后35小时发生，体温一般38c左右，常于几小时后自行消退，也可于用 BLM前1小时口 服呷口朵美辛25mg和地塞米松5mg能减轻发热反应。【注意事项】 BLM可引起肺纤维化，故对肺功能差或肺部放疗 病人应慎用或不用。对BLMBI起高热，经预防给药无效者需停用此药。洛莫司 汀有延迟性骨髓抑制作用，每周期化疗前必须查血常规。 DTIC应用中的注意 事项同前述。【临床评价】该治疗方案研究较早，但随后进行的n期临床试验并未能证实此结果，有效率降至 4%20%。因此目前临床上此方案应用较FD

24、VT 案【临床应用】适应证：m、IV期恶性黑色素瘤。剂量与用法：FTM 100mg/ (m2 d) 静滴，第 1、8 天DTIC 450mg(m2 d) 静滴，第 14、15天VDS 3mg/(m2 d) 静滴，第 14、15 天28天重复。【不良反应与防治】该方案的主要不良反应为恶心、呕吐、白细 胞减少、血小板减少、注射局部静脉炎和一过性转氨酶升高。胃肠道反应多不 严重，对症止吐治疗多可缓解。化疗后发生出一IV度白细胞减少、血小板减少 者约占40%,需应用G-CSF GM-CSF台疗。【注意事项】福莫司汀的剂量限制性毒性为迟发性血液学毒性，因此用药前及用药后需注意血象变化。【临床评价】福莫司

25、汀是治疗黑色素瘤的较新药物，在欧美应用 较多。一项多中心R期试验中，用福莫司汀单药治疗153例晚期黑色素瘤病人，CR3例，PR34例，有效率24.2%,在初治病人中有效率达 30%。止匕外， 在有脑转移的病人中该药也有效，这支持了临床前研究中显示的福莫司汀可迅 速通过血脑屏障的现象。Khayat等应用FDV方案7B疗39例病人，有效率43 %,中位缓解期32周，其中非内脏转移者有效率52%,内脏转移者31%。CBDT(Dartmouth)方案【临床应用】适应证：m、IV期恶性黑色素瘤。剂量与用法：DDP 25mg/(m2 d) 静滴，第 1 3 天BCNU 150mg/m2静滴，第1天(隔一周

26、期用一次)DTIC 220mg/(m2 d) 静滴，第 1 3 天TAM lOmg每天两次口服，第121天2l天重复。【不良反应与防治】该方案的主要不良反应为轻到中度的骨髓抑制(中性粒细胞减少和血小板减少)，中度的恶心、呕吐，尤其是每周期化 疗的第一天。需相应给与 G-CSF GM CSF治疗和止吐治疗。【注意事项】 有文献报道应用此方案治疗中，有病人死于呼 吸衰竭，可能与BCN切起的肺毒性有关。尚有应用此方案发生深静脉血栓和 肺栓塞的报道，考虑与他莫昔芬有关。用药过程中需引起注意。【临床评价】该方案是应用较多的含他莫昔芬的化疗方案。经DelPrete首次报告总有效率达55%后，几个II期临床

27、试验共观察 141名病 人，有效率为46% (38% 54%)。其中CR率为11 %(6 %17%),引起广泛 的注意。但近些年来来自几项大型临床研究的结果并未能重复出以往的较高有 效率。有人在克隆性测试中观察到他莫昔芬和顺柏有协同作用。其后由 NCI和 加拿大做的一个多中心性协作对照研究在 1995年的美国临床月中瘤学会(ASCO) 年会上报告了两组相同的结果，加和不加他莫昔芬的有效率分别为20%和21%，但由于观察标准不一样，目前还有争论。三、生物治疗早年应用卡介苗(BCG)皮肤划痕法、瘤内注射或口服法治疗恶性 黑色素瘤，它不仅可使病人体内的淋巴细胞集中于月中瘤结节，起到对月中瘤的直 接作

28、用，还可刺激人体产生增强免疫的作用。近年多采用干扰素、白介素. 2 等细胞因子治疗。干扰素(Inteferon , IFN)单药【临床应用】适应症H -IV期性黑色素瘤。剂量与用法：(1)高剂量方案：先20MUT(m2 - d),静脉滴注，每周5次，连用 4周，然后改为10Mlz(m2 - d),皮下注射，每周3次，连用48周。(2)低剂量方案：3MUd,皮下注射，每周3次，连用104周。【不良反应与防治】据国外资料报道：高剂量IFN方案治疗的毒副反应较大，约有3/4的病人需进行剂量调整，1/4的病人因毒副反应 中止治疗。另外有2例病人因肝脏毒性发生治疗相关性死亡。该疗法的主要不 良反应包括疲

29、乏、发热、抑郁、恶心、头痛等。实验室检查异常包括：转氨酶 升高、中性粒细胞减少、甘油三酯升高和贫血等。【注意事项】用药过程中应严密监测，根据毒副反应及时调整IFN剂量。静脉给药期间，每周检测肝功能和血细胞计数，维持给药期间每 月检测一次。转氨酶升高大于 5倍正常值上限和/或粒细胞计数低于 500/ mm3寸须及时停药，待恢复正常时IFN减量50%继续应用。其他减轻IFN毒副 反应的方法包括：提前应用对乙酰氨基酚或呷深美辛，静脉用药期进 行静脉补液，应用抗抑郁药，以及在维持期于夜间用药。哌甲酯对疲乏 症状的改善作用正在临床研究中。【临床评价】据文献报道，应用IFN-c-2a和a-2b两者疗效相似

30、，“有效率15%, CR 5%, PR 10%,中位生存期6-9个月。美国东部月中 瘤协作组应用高剂量方案进行了一项多中心随机对照研究。人选287例有复发高危因素的病人，均接受根治性手术，病变厚度大于4cm且无淋巴结转移或无论病变厚度伴有淋巴结转移者，中位随访时间8年。接受高剂量IFN. ot-2b治疗组中位生存时间3. 8年，与对照组之2. 8年相比明显延长(P=0. 0237),但对II期病人的OS RFS未见明显改善(因II期入选人数较少)。随后 该协作组对高剂量IFN-ot-2b组(同前)、低剂量IFN-a-2b组(3MU7d,每周3 次，连用104周)和观察组进行随机对照研究，入选条

31、件同前，中位随访时间 52个月。与观察组相比，高剂量组 RFM统计学意义，包括R期病人，而低 剂量组RFS无统计学意义。估计高剂量组低剂量组和观察组的RFS分别为44%、40%和35%。无论是低剂量组还是高剂量组与观察组比较，0s均有受益。但综合多家大宗临床试验报道，应用 IFN-ot作为高危黑色素瘤的辅助治 疗，其剂量强度和治疗持续时间尚无定论，各方案的疗效尚无一致的结果证 实。白介素-2(Interleukin-2 , IL-2)单药【临床应用】适应证：HIV期恶性黑色素瘤。剂量与用法：(1)高剂量推注法：7200001U/kg,静脉推注15分钟以上，每8 小时给药一次，最多连用5天。(2

32、)持续输注法：18X106IU/m2,连续24小时静脉输注，共5 天。(3) “Decrescendo” 方案：18X106IU/m2 连续静脉输注 6小 时，立即续以18X106IU/m2连续静脉输注12小时，立即续以18X106IU/ m2连续静脉输注24小时，立即续以13. 5Xl06IU/mZ连续静脉输注72 小时。(4)间断或长期皮下用药：剂量变化较多。【不良反应与防治】应用高剂量IL-2治疗中常发生低血压(常需用升压药物治疗)、毛细血管渗漏综合征、肾功能不全、肝功能异常等。 此时需要减低IL-2的用量，或减少给药次数，同时进行对症处理。目前尚无 有效措施既能减轻其毒性又不减少其用量

33、。【注意事项】据国外资料报道：高剂量 IL-2治疗常产生多器官 毒性，因此用药过程中需严密监护，建议该疗法仅限于能提供特殊监护的病房 使用。一旦发生毒副反应需及时减量或停药，同时作对症支持治疗。【临床评价】白介素-2(IL-2)是一种较强的免疫刺激剂，它直接作用于T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核/巨噬细胞和 NK细胞，并通过分 泌的次级细胞因子间接作用于其他多种细胞。重组IL-2被广泛试用于晚期恶性黑色素瘤的治疗中，在IV期病人中单药应用的客观有效率可达25%以上，这与目前最有效的细胞毒药物的有效率相似。而且IL-2治疗产生的大部分效应持续时间比细胞毒药物的长，因此在许多国家被批准用于晚期恶性黑色素瘤 的治疗。上述4种方案是目前被国外广泛试用的方案，现均已被纳入联合治疗 方案中