肺血栓栓塞症患者肝素剂量、浓度与aptt关系

1、肺血栓栓塞症患者肝素剂量、浓度与aptt关系     【关键词】 肝素活化部分凝血酶原时间肺栓塞抗凝治疗【摘要】目的 以13 u/(h·kg)作为肺栓塞患者肝素抗凝起始量，分别研究该起始量下肝素剂量及血浆肝素浓度与活化部分凝血酶时间(aptt)的线性量化关系，利用线性方程预测维持量、达标浓度与aptt区间，以方便临床控制抗凝快速而稳定达标。方法 记录25例pte患者治疗前及使用肝素后每6 h一次的aptt和血浆肝素浓度值;运用相关性与单因素线性回归的统计学方法探讨血浆肝素浓度与aptt值的线性关系、肝素剂量与aptt值的线性关系。结果

2、 (1)肝素浓度与aptt的线性关系(均p<0.05)：个体内相关系数为0.6180.914(线性)与0.6400.873(lg),决定系数为0.3820.836(线性)与0.4090.762(lg);个体间相关系数为0.779(线性)与0.707(lg),决定系数为0.607(线性)与0.500(lg)，回归方程为aptt=132.99×肝素浓度+35.11、lgaptt=0.599×肝素浓度+1.671及肝素浓度=0.0045×aptt-0.055、肝素浓度=0.834×lgaptt-1.260。(2)肝素剂量与浓度的线性关系：所求个体内相关系

3、数、决定系数与个体间相关系数、决定系数几乎均p>0.05，未能求出具有统计学显著意义的单因素线性回归方程。(3)肝素剂量与aptt的线性关系：个体内相关系数为0.5480.883(线性),决定系数为0.3000.780(线性);个体间相关系数为0.1640.609(线性),决定系数为0.0270.371(线性)，回归方程为aptt=2.72×肝素剂量+35.265(p=0.003),肝素剂量=0.0144× aptt+10.356(p=0.003)。结论 (1)肝素浓度(抗因子法)与aptt之间具有良好的正相关性与线性关系，提供了aptt代替肝素浓度检测的依据。回归方

4、程预测抗因子法肝素达标浓度为0.1520.260 u/ml(线性)与0.1300.300 u/ml(lg)。(2)肝素剂量、浓度与aptt的相互关系受多重因素影响，单因素线性相关与回归模型不足以正确揭示肝素剂量与浓度的关系。 4 结论肝素浓度(抗a因子法)与aptt之间具有良好的正相关性与线性关系，提供了aptt代替肝素浓度检测的依据。回归方程预测抗a因子法肝素达标浓度为0.1520.260 u/ml(线性)与0.1300.300 u/ml(lg)。 肝素剂量与体内肝素浓度相互关系受多重因素影响，单因素线性相关与回归模型不足以正确揭示肝素剂量与浓度的关系。肝素在体内抗凝活性的发挥与其分子量、分

5、子链长度、给药途径、给药量、体内血管内皮功能、血小板功能、v-w因子等体液因子及人体炎症状态等有关,由于其血浆浓度的不稳定性,应用肝素抗凝治疗pte时应动态监测血浆肝素浓度。但因其费用昂贵、操作繁杂,临床未能普遍推广。现在临床上多采用价廉快捷的aptt监测来替代肝素浓度的测定。鉴于aptt与肝素之间存在的依赖关系，探讨两者关系的统计学模型有助于量化相互影响的大小。在此，我们通过探讨肝素剂量及血浆肝素浓度与aptt值的线性量化关系，利用建立的线性回归方程预测在13 u/(h·kg)治疗下的近似最佳个体维持量、达标浓度与aptt区间,以方便临床抗凝快速而稳定达标。1 对象与方法1.1 研

6、究对象 2002年9月2005年2月在安贞医院呼吸内科住院的肺栓塞患者25例。男13例，女12例，平均年龄(54.3±14.7)岁,体重(71.7±11.4)kg;病程530天,平均21.6天;栓塞面积平均(10.2±4.0)段。单纯肺栓塞者12例，肺栓塞合并下肢深静脉血栓者13例;其中合并高血压病的7例，合并冠心病3例，合并糖尿病3例;治疗前后全部患者均具有正常的肝功能(alt，ast)及肾功能指标(bun，cr)。应用重组组织纤溶酶原激活剂或尿激酶溶栓后续贯肝素及华法令抗凝者13例,单纯应用肝素并华法令抗凝者12例。1.2 方法 以13 u/(h·k

7、g)作为肺栓塞患者肝素抗凝起始量，根据raschke量表调节肝素剂量。使用sysmex ca-1500凝血仪检测肝素浓度(抗a因子法)和aptt(发射底物法)。记录溶栓或抗凝前基础aptt和血浆肝素浓度及使用肝素冲击量后即刻开始到使用肝素满72 h内每6 h一次的aptt和血浆肝素浓度;运用相关性与单因素线性回归的统计学方法探讨血浆肝素浓度与aptt值的线性关系、肝素剂量与aptt值的线性关系。1.3 统计学处理 以microsoft access 2000建立数据库，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，计数资料以百分比表示。以microsoft excel 2000进行

8、散点图描绘。以spss 10.0版统计软件进行pearson相关性与单因素线性回归分析，进行两组计量数据的方差齐性检验与t检验。组间差异比较均以p<0.05为差异有统计学意义(选择双侧检验)。2 结果在单纯肝素治疗期间所有患者抗凝治疗全部达标，无一例发生明显的大出血及栓塞复发。2.1 肝素浓度与aptt的线性关系(均p<0.05) 个体内相关系数为0.6180.914(线性)与0.6400.873(lg),决定系数为0.3820.836(线性)与0.4090.762(lg);个体间相关系数为0.779(线性)与0.707(lg),决定系数为0.607(线性)与0.500(lg)，回

9、归方程为aptt=132.99×肝素浓度+35.11、lgaptt=0.599×肝素浓度+1.671及肝素浓度=0.0045×aptt-0.055、肝素浓度=0.834×lgaptt-1.260。推导维持量为人均11.52±2.71 u/(h·kg),95%可信区间为10.9112.12 u/(h·kg)。2.2 肝素剂量与浓度的线性关系 所求个体内相关系数、决定系数与个体间相关系数、决定系数几乎均有p>0.05，未能求出具有统计学显著意义的单因素线性回归方程。2.3 肝素剂量与aptt的线性关系 个体内相关系数为0.

10、5480.883(线性),决定系数为0.3000.780(线性);个体间相关系数为0.1640.609(线性),决定系数为0.0270.371(线性)，回归方程为aptt=2.72×肝素剂量+35.265(p=0.003),肝素剂量=0.0144×aptt+10.356(p=0.003)。推导的肝素剂量为11.0111.36 u/(h·kg)。3 讨论3.1 肝素浓度与aptt的线性关系国内外相关系数与决定系数数值上的差别，不除外由人种差异引起;此外在入选病种及检验样本量上两者也有区别。koerber的28例患者主要来自心梗、房颤、肺栓塞、下肢静脉血栓、脑血管病、

11、心衰等疾病的患者,其每个个体内入选相关与回归分析的样本数才3个。而我们的研究主要集中在肺栓塞与下肢深静脉血栓的患者，每个个体内入选相关与回归分析的样本数多达810个，从而提高了肝素浓度与aptt之间相关与线性关系的可信度。hirsh曾指出,治疗栓塞性疾病时血肝素浓度多在0.11 u/ml,与aptt线性关系较好4,本研究基本印证了这一观点;而当心肺大手术及体外循环时血肝素浓度多在15 u/ml,与aptt线性关系差,则此时用活化凝血时间(activating clotting time,act)监测抗凝疗效较好。肝素浓度是指导抗凝疗效的金标准，但因检测昂贵、技术复杂，不利于临床推广;肝素浓度与

12、aptt之间良好的相关性与线性关系，有利于aptt替代肝素浓度作为临床指导抗凝疗效的重要指标。3.2 肝素剂量与浓度的线性关系决定系数偏低，影响浓度的因素应该是除肝素剂量外多因素并存。持续静点的肝素剂量只有在血液中达到一定水平的稳态浓度，才能发挥有效的抗凝作用。由药代动力学公式可见血浆稳态浓度的形成主要与剂量有关;但其实浓度还受分子量大小、体液因子(疾病状态)、肾功能等多重因素影响8。从肝素本身来说,大于24个糖单位的肝素可通过与肝素辅助因子结合,激活肝素辅助因子直接抗凝。其分子链长度会影响抗凝活性,只有具有五碳糖序列的肝素才能介导抗凝血酶发挥作用,因此不同长度的肝素可能抗凝作用强弱不同。肝素

13、分子量约为1200015000 dd，肝素的清除与分子量大小有关,分子量越大,清除越快;肝素清除呈非线性,呈剂量依赖性。所以活性因分子量而异。本研究每一个体采用同一厂家、相同相近批号的肝素钠治疗，虽相对减少了分子量对肝素浓度的影响，但普通肝素是一个混合物，不管其生产工艺如何精良，厂家都无法生产出分子量绝对一样的药物，所以分子量对肝素浓度的影响在所难免。体内血管内皮细胞、血小板、凝血因子等功能状态在不同的个体或不同的病程阶段不尽相同。血浆肝素可以与活化的血小板及内皮细胞释放的血小板因子、富含组氨的糖蛋白、纤粘连蛋白、v-w因子等非特异性结合。结合后使得能与抗凝血酶结合的肝素水平下降,从而改变了肝

14、素有效抗凝活性。不同的疾病与病程,血小板因子、富含组胺的糖蛋白、纤粘连蛋白、v-w因子等水平高低各异,因此导致不同个体同一剂量下肝素浓度与抗凝活性也不一样,给肝素剂量与浓度关系的研究带来了难度。本试验中部分患者合并有高血压与冠心病，所以可能受以上因素干扰而影响肝素稳态浓度测定(但因其以上疾病长期控制稳定，血液因子的影响力应该也相对稳定)。此外,我们观察到，意外出现导致血流动力学紊乱的疾病可短暂而且迅速地影响肝素稳态浓度：25例患者中，有1例出现快室率房颤后(室率135次/min)，其肝素浓度从先前的稳态0.228 u/ml骤然降至0.090 u/ml，转复窦性后浓度回升至0.215 u/ml。

15、另有一例患者，绝对卧床48 h后突然下地活动，肝素浓度也从0.166 u/ml变为0.069 u/ml。因为合并肾功能损害可影响肝素排泄，本研究没有入选该类患者，但有一例肾功能指标正常的糖尿病患者，aptt稳定达标后第2天因为多饮多尿而导致肝素浓度不稳定。究其原因，均可能因为以上状态导致了肝素表观分布容积及清除速率受到影响,而最终肝素稳态浓度也受到影响。robert发现吸烟者比不吸烟者肝素清除得快,男性的肝素清除速率比女性的快,故吸烟者及男性对肝素的需求量偏大。换言之，在同一剂量下吸烟者及男性肝素浓度偏小。由此可见，肝素浓度的影响因素众多,有可逆的也有不可逆的，有主要的也有次要的;重重因素导致

16、肝素剂量与浓度的关系偏离线性，这就是使用相同或相近的剂量而稳态浓度仍较难把握的原因之一。要比较真实准确的评估众多因素对肝素浓度的影响程度，应用多元回归分析的模型更为合理，但较为繁杂，不便于指导临床实践。3.3 肝素剂量与aptt的关系肝素与aptt产生良好相关性与线性关系的机制如前所述。但是我们应该清楚，一定剂量的肝素只有转化为稳定的浓度发挥抗凝活性才能影响aptt。smythe对35例患者进行过一项回顾性分析10,比较了使用不同批号的肝素对aptt值的影响,结果发现使用不同批号的肝素所得的aptt达标范围相似。其他相关试验结果也表明，肝素批号差异对aptt达标区间的范围影响不大。但本研究为减

17、少肝素分子量对浓度的干扰，慎重起见，还是选用了同一厂家相同或相近批号的肝素。综上所述，本试验通过以肝素起始量13 u/(h·kg)治疗pte患者，能满足本组大多数患者首日达标的要求，证明此剂量比较接近该组患者的个体化需求。同时，在该起始量下探讨肝素剂量、浓度、aptt三者的线性关系，也反推出所需肝素平均维持量介于1113 u/(h·kg)。对于今后治疗同样疾病状态下的患者，接受同样剂量范围818 u/(h·kg)及浓度范围(01.0 u/ml)治疗时，使用以上已经建立的线性回归方程或类似方法，理论上可为临床快速提供有效抗凝维持量、达标浓度与aptt区间等方面的近似

18、参考值。3.4 不足之处 (1)样本量偏小，说服力有限;(2)单因素无法全面揭示三者间影响因素的关系;(3)研究时间短，没有为循证抗凝治疗学提供13 u/(h·kg)对远期预后影响的数据。3.5 展望 (1)建立多元回归分析的数学模型深入研究肝素剂量的影响因素;(2)开展前瞻性大规模的临床试验探讨1113 u/(h·kg)肝素剂量的适用性及与其他剂量如18 u/(h·kg)进行疗效的随机对照试验;(3)关注接受13 u/(h·kg)的起始剂量与0.1300.300 u/ml这一浓度治疗的患者远期血栓复发率,顺应循证医学发展的需要。 【参考文献】1 bates ms,