首都医科大学北京地坛医院慢性丙型肝炎的抗病毒治疗

1、 成军，首都医科大学北京地坛医院副院长、成军，首都医科大学北京地坛医院副院长、 博士、教授、主任医师、博士生导师，北京博士、教授、主任医师、博士生导师，北京 市卫生系统传染病学科领军人才，兼任国际市卫生系统传染病学科领军人才，兼任国际 感染病学会（感染病学会（ISID）执行委员会委员、中华）执行委员会委员、中华 医学会感染病学分会副主任委员、中华医学医学会感染病学分会副主任委员、中华医学 会热带病与寄生虫病学分会副主任委员、会热带病与寄生虫病学分会副主任委员、 中华实验和临床感染病杂志（电子版）中华实验和临床感染病杂志（电子版）总编辑、总编辑、中国肝脏病杂志（电子版）中国肝脏病杂志（电子版）总

2、编辑、总编辑、实用肝脏病杂实用肝脏病杂志志总编辑、总编辑、医学参考报医学参考报感染病学频道感染病学频道主编、主编、中华中华传染病杂志传染病杂志副总编辑。副总编辑。 从事传染病临床医疗和基础研究工作从事传染病临床医疗和基础研究工作20余年。目前主要余年。目前主要从事传染病，特别是病毒性肝炎的临床医疗工作以及传染从事传染病，特别是病毒性肝炎的临床医疗工作以及传染病相关的基因克隆化、基因治疗与基因疫苗的研究，发表病相关的基因克隆化、基因治疗与基因疫苗的研究，发表学术论文及综述学术论文及综述800余篇。专业特长是慢性病毒性肝炎的临余篇。专业特长是慢性病毒性肝炎的临床抗病毒治疗及病毒性肝炎发病的分子生物

3、学机制基础研床抗病毒治疗及病毒性肝炎发病的分子生物学机制基础研究。究。 WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.HCV 感染的流行概况10%No data available3% (14 3% (14 省省) ) 2 23% (11 3% (11 省省) )2% (6 10.6mg/kg/ 10.6mg/kg/天天 治疗治疗4848周周n基因基因2/32/3型：型： PEG IFN PEG IFN -2a-2a，180 180 g/g/周，利巴韦林周，利巴韦林 800 800 1200mg/1200mg/天天 PEG IFN PEG IFN -2b -2b

4、 ，1.5 g/kg/1.5 g/kg/周，利巴韦林周，利巴韦林10.6mg/kg/10.6mg/kg/天天 治疗治疗2424周周慢性丙型肝炎推荐方案（NIH）PEG-IFN PEG-IFN -2a +-2a +利巴韦林的早期病毒学应答利巴韦林的早期病毒学应答1212周周 (N = 453)(N = 453)n = 390 n = 390 (86%)(86%) 2 log2 log10 10 下降或下降或HCV HCV RNARNA低于检测低限低于检测低限YesYesNoNon = 253n = 253(65%)(65%)SVRSVRn = 137 n = 137 (35%)(35%)No S

5、VRNo SVRn = 2n = 2(3%)(3%)SVRSVRn = 61 n = 61 (97%)(97%)* *No SVRNo SVRn = 63n = 63(14%)(14%)*Significance unknown due to futility clauseFried MW et al. NEJM 2002;347:975-982.二、聚乙二醇化干扰素再治疗普通干扰素治疗失败的慢性丙型肝炎慢性丙型肝炎治疗无应答的原因宿主因素宿主因素 种族 年龄 性别 纤维化 体重 胰岛素抵抗 药物滥用 合并症治疗因素治疗因素 依从性差依从性差不良反应不良反应应用疗效不理想的治疗方案应用疗效不理

6、想的治疗方案病毒因素病毒因素 基因型基因型 病毒载量病毒载量治疗失败原因治疗失败原因干扰素不应答者的治疗策略小剂量维持治疗新的治疗方法出现，蛋白酶抑制剂PEG IFN再治疗PEG IFN大剂量PEG IFN长疗程阻止肝硬化肝癌的发生阻止肝硬化肝癌的发生清除病毒清除病毒次要目标次要目标主要目标主要目标三、大剂量诱导法再治疗难治性的慢性丙型肝炎PEG-IFN -2a 180 g/周周随访随访周周0482412366072随访随访270 g+ 利巴韦林利巴韦林 10001200 mg/天天PEG-IFN -2a 180 g/周周+ 利巴韦林利巴韦林 10001200mg/天天随访随访360 g+ 利

7、巴韦林利巴韦林 10001200mg/天天PEG-IFN -2a 180 g/周周大剂量PEG-IFN- 2a 12周诱导治疗（西班牙研究）研究设计Diago M, et al. 55th AASLD 2004; Abstract 522n=72随机分组大剂量PEG-IFN- 2a 诱导治疗方案提高SVRDiago M, et al. 55th AASLD 2004; Abstract 52246%35%21%38%30%18%EVR*SVR*05101520253035404550病毒学应答病毒学应答 (%)PEG-IFN- 2a180 g/周周 + COPEGUS (n=28)PEG-IF

8、N- 2a270 g/周周 + COPEGUS (n=20)PEG-IFN- 2a360 g/周周 + COPEGUS (n=24)* EVR: HCV RNA 50 IU/mL at week 12* SVR: HCV RNA 50 IU/mL 24 weeks post-treatmentREPEAT 研究设计950例患者按 2:1:1:2随机分组研究计划在研究计划在12周进行中期分析周进行中期分析PEG-IFN -2a180 g随访随访周周04824961236607284随访随访360 g+ RBV 1000/1200 mg/day PEG-IFN -2a180 g+ RBV 1000

9、/1200 mg/day 随访随访360 g+ RBV 1000/1200 mg/day PEG-IFN -2a180 g PEG-IFN -2a180 g随访随访+ RBV 1000/1200 mg/day ABCD180 g180 g大剂量PEG-IFN- 2a诱导治疗显著提高EVRPEG-IFN -2a 180 g/周周 + RBV (n=469)PEG-IFN -2a 360 g/周周 + RBV (n=473)病毒学应答病毒学应答 (%)HCV RNA降低降低2-log1045%62%p0.000101020304050607025%42%600 IU/mLp0.0001Marcel

10、lin P, et al. 41st EASL 2006; Abstract 11105 IU/mL) 年龄 2075岁 代偿性肝病随机分组及治疗过程N=113 基因基因1b型，高病毒载量型，高病毒载量48周标准疗程组周标准疗程组N=56个体化疗程组个体化疗程组N=57中止治疗 N=1124周 HCV RNA仍阳性 N=13N=32 完成治疗及随访完成治疗及随访N=36 完成治疗及随访完成治疗及随访中止治疗 N=924周 HCV RNA仍阳性 N=121:1 随机入组随机入组Am J Gastroenterol 2009; 104:70 75PEG IFN -2b 1.5 g/kg/周利巴韦林

11、:体重80kg, 1000 mgRGT疗程的SVR显著高于标准疗程Am J Gastroenterol 2009; 104:70 75PEG IFN -2b 治疗基因1型高载量: 小结 基因1型丙肝的标准疗程为48周，SVR 40%50% 根据HCV RNA阴性时间制定应答指导的个体化疗程（RGT），使RNA阴性时间持续44周，显著提高第16 24周转阴患者的SVR五、小剂量聚乙二醇化干扰素与慢性丙型肝炎维持治疗PEG IFN治疗普通干扰素失败的慢性丙型肝炎 聚乙二醇化干扰素-2a HALT-C（先标准剂量，再失败者小剂量维持） 聚乙二醇化干扰素-2b EPIC3（先标准剂量，再失败者小剂量维

12、持） COPILOT（小剂量维持）慢性丙型肝炎肝硬化维持治疗研究HALT-CHALT-CCOPILOTCOPILOTEPICEPIC3 3病人类型病人类型Ishak 4-6Ishak 4-6Ishak 3 6Ishak 3 6Metavir 2 4Metavir 2 4病例数病例数100010008008002200 (32200 (3项研究项研究) ) 治疗终点治疗终点Fibrosis/ClinicFibrosis/ClinicalalFibrosis Fibrosis /Clinical/ClinicalFibrosis/ClinicaFibrosis/Clinicall初始治疗剂量初始治

13、疗剂量PEG-IFN PEG-IFN -2a-2a+riba 800 mg+riba 800 mgNoneNonePEG-IFN PEG-IFN -2b -2b+ Rebetol+ Rebetol 按按体重体重 维持治疗维持治疗PEG-IFN PEG-IFN -2a -2a 90 90 g gPEG-IFN PEG-IFN -2b -2b 0.5 0.5 g/kgg/kgPEG-IFN PEG-IFN -2b -2b0.5 0.5 g/kgg/kg对照组对照组安慰剂安慰剂秋水仙碱秋水仙碱观察（无治疗）观察（无治疗）疗程疗程( (年年) )3.53.54 44 4入组情况入组情况完成完成中期分析

14、中期分析入组中入组中COPILOT: 生存曲线PEG IFNPEG IFN秋水仙碱秋水仙碱0 0505010100 00 24 48 72 96 1200 24 48 72 96 120Afdhal N. et al. Hepatology. 2004;40:239A. Abstract No. 171.P = 0.003P = 0.003周周生存率六、六、慢性丙型肝炎抗病毒治疗的慢性丙型肝炎抗病毒治疗的药物基因组学药物基因组学-组学技术应答者发生不良事件者不应答者基于-组学技术，选择合适的患者，给予不同的治疗策略药物基因组学带来的希望病毒学TruGene-HIV 1,Cervista HPV

15、 16/18 乳腺癌预后Mammoprint*,Oncotype-Dx格列卫BCR-Abl*赫赛汀HER-2/neu*伊立替康UGT1A1*药物代谢Amplichip CYP2D6/2C19*免疫抑制Allomap华法林CYP299* & VCORC1* *FDA 已批准已经应用的基因组学检验全球样本最大的肝病疗效比较试验已完成并发表 高加索人 非洲裔美国人 西班牙人 总和SVR %IL-28 C等位基因与SVR有关IL-28B：分别完成的可重复的有效的数据SNPrs2979860 C/T等位基因型的全球分布频率可能说明其与SVR率地理变异之间的关系中位HCV RNA改变值（Log10

16、 IU/ml）IL-28B基因型对病毒动力学的影响 (高加索人)Logistic 回归，向后选择相关变量：rs12979860(2)，种族(4)，年龄(40)，性别，BMI(30),病毒载量(600 000)，ALT(ULN)，空腹血糖(5.6)，肝脏皮脂腺病(0%)，纤维化(METAVIR F34)，RBV(13mg/kg/d)IL-28B和应答预测： 它比得上其他基线指标么？ IL-28B与RVR驱动这其中没有胜者，只不过有着关键而重要的相互作用IL-28B C/C 患者现在以PEG-IFN和RBV联合治疗70%SVR等待3药DAA方案70%SVR IL-28B：在2010年做什么？IL-

17、28B 非C/C 患者现在以PEG-IFN和RBV联合治疗20-30% SVR等待3药DAA方案70% SVR IL-28B：在2010年做什么？在接受PEG-IFN和RBV联合治疗的发生贫血风险极低的丙肝患者中，约30%可检测到ITPA基因变异中止复发过去现在应答指导治疗 （RGT）弥合应答差距未来中止复发中止复发5%未来HCV治疗：应答指导治疗总结七、七、Boceprevir和和Telaprevir开创了慢性丙型肝炎抗病毒治疗的开创了慢性丙型肝炎抗病毒治疗的DAA时代时代HCV生命周期及潜在的直接作用抗病毒 (DAA)靶点 非结构区有4个裂解位点 需要NS4A辅因子 活性为HCV复制所必需

18、 丝氨酸蛋白酶 疏水性活性位点位置表浅蛋白酶大多数先进的DAAs靶向于HCV蛋白酶NS3BOC和TVR的化学结构及NS3蛋白酶与抑制剂复合体的三维结构 （图示活性位点Ser139所处侧链和V158和V163两个突变位点）处于3期临床研究的蛋白酶抑制剂： Boceprevir(BOC)和Telaprevir(TVR) 丙型肝炎治疗的未来特异性HCV酶抑制剂Adapted from Manns MP et al. Nat Rev Drug Discovery. 2007;6:991-1000.研发中的口服小分子抗病毒药物研发中的口服小分子抗病毒药物药物名称药物名称分类分类 临床前临床前 I期期 I

19、I期期 III 期期MK-0608 （Merck）R7128 （Pharmasset & Roche）NIM811 （Novartis）ITMN-191 （InterMune & Roche）MK-7009 （Merck）BI12202 （Boehringer）R1626 （Roche） 终止研究终止研究DEBIO-025 （Debiopharm）Celgosivir （Migenix）Telaprevir （Vertex Pharmaceuticals）Boceprevir （Schering-Plough）TMC435350 （Tibotec & Medivir）N

20、ucleoside polymerase inhibitorNucleoside polymerase inhibitorCyclophilin inhibitorProtease inhibitorProtease inhibitorProtease inhibitorNucleoside polymerase inhibitorCyclophilin inhibitor -glucosidase inhibitorProtease inhibitorProtease inhibitorProtease inhibitorXXXXXXXXXXXXBOC和TVR期临床研究： 初治患者人群概况 SPRINT-1: PEG IFN -2b/RBV + Boceprevir治疗初治基因治疗初治基因1型丙型肝炎型丙型肝炎Kwo P, et al. AASLD 2008. Abstract LB16.*SVR12 for 48-wk arms and SVR24 for 28-wk arms.SVR, Sustained Virologic Response*SVR（%）P/R对照对照48周周P/R/B 28周周P/