2020NCCN指南解读--中枢神经系统淋巴瘤

1、2020NCCN指南解读一中枢神经系统淋巴瘤导语：中枢神经系统淋巴瘤分为原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL） 和继发中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）。PCNSL是一种罕见的 原发结外非霍奇金淋巴瘤亚型，具有独特的临床表现和生物 学特性。该病原发于脑实质、颅神经、软脑膜、眼或脊髓， 无其他部位受累。PCNSL发病率低，活检肿瘤组织少，研究 困难，预后差。尽管如此，近年来PCNSL无论是在诊断还是 治疗方面均有较大的进步。NCCN临床实践指南：中枢神经系统肿瘤（2020.V1 ）中PCNSL 和SCNSL的流行病学、临床表现、诊断和治疗、预防等内容进行了 全方位的深入解读。PCNSL患者初始治疗选

2、择对于PCNSL患者初始治疗选择，推荐诱导化疗+巩治疗的综合治疗临床端HDMTX为您剧方案WBRT有残留病灶者'WBRTHD-ara-CiVP16模式。大剂置化疗干细蹶解救HD-ara-CtVP16CR/CRu -做ij量WBRTSW-, H6MTX为趾的化氏每月一次至1年 诱导治疗首先推荐临床试验，其次推荐以HD-MTX为基础的化疗方 案，不能进行全身治疗的患者，考虑进行WBRT ;治疗有效的患者， 建议进行巩固治疗。值得一提的是，KPS评分低不是不能化疗的原因,应该尽可能给患者 予以全身治疗的机会，部分患者化疗后KPS评分可显著改善；对于PCNSL患者，诊断一旦确立，应该尽快治疗，

3、延迟治疗 可能影响预后；对眼（玻璃体、视网膜）受累的患者，恶性葡萄膜炎建议眼球 RI或眼内化疗；无症状眼受累者，如接受全身治疗者，可先 观察疗效；对全身治疗无反应者，可眼球RT或眼内化疗；CSF +或脊髓MRI阳性：如接受N3g/m2 MTX化疗者，可观 察疗效；不能接受者，可鞘注化疗，intra-CSF利妥昔单抗， 脊髓局部RTO诱导治疗具体方案晟有效的单药HD-MTX ( >3.5g/m2) , 3.5g/m2 3h快速输注是平衡疗效与副作用 的最佳选择。NCCN指南推荐方案R-M( HD-MTX 8g/m2),或 R-MTR-MPV( HD-MTX 3.5g/m2) , R-MT

4、及放疗后 TMZR-MT CALGB50202 : ORR72% ; RTOG0227: ORR 86%R-MPV( ANOCEF-GOELAMS 试验)其它联合静脉化疗方案MA 方案(IELSG20):提高 ORR 和 3yOS ( 46% vs 32%),半数不能完成化疗，TRM 8% ;MATRiX QELSG32 : MATrix vs R-MA vs MA );CR% : 49% vs 30% vs 23% ; ORR% : 87% vs 74% vs 53%(无统计 学差异)；三组毒性相似，34级NEUT减低约60%，贫血50% ,PLT减低80% ,TRM6%。巩固治疗 目前尚缺

5、乏有力证据说明何种巩固治疗能使患者有最大获益。巩固化疗: 剂量化疗+干细胞解救（ASCT，预处理化疗方案建议：BCNU+TT ,或TBC)HD-ara- C + VP16 (Alliance 50202 )HD-ara-CWBRT或减低剂量的WBRTWBRT巩固治疗应用最多、最广泛的巩固治疗。G-PCNSL-SG1T唯一随机对照试验比较MTX为基础化疗后WBRT巩固和观 察，入组551例患者；WBRT 改善 PFS(18m vs 12m)，但不改善 OS ;神经毒性：71% vs 45%(MRI/CT评价，中位发生时间20.4 vs 32.4m);脑白质脱髓鞘、脑萎缩、WBRT和60岁发生率增

6、加。减低剂量的WBRTII期试验：诱导化疗达CR者，减低剂量WBRT(23.4Gy)长期 疾病控制且神经毒性低。NCCN指南推荐:巩放疗达CR者：WBRT 23.4Gy/1.8f ,无局部增量;未达CR者：WBRT 30-36Gy ,局部增量,DT 45Gy ;或仅又寸残留病灶局部放疗。ASCT巩固治疗早期小样本单臂研究ASCT或HDC , 3yOS50%-80%o近期两项随机对照研究IELSG32 :诱导化疗有效者二次随机分为ASCT和WBRT组;疗效:2yPFS WBRT80% vs ASCT69% ;毒副反应：ASCT 主 要为血液学毒性，WBRT组有神经毒性增加的趋势。法国PRECIS

7、 2期研究（140例）：R-MBVP和R-araC诱导化疗后随机分为WBRT和ASCT组；疗效:yPFS WBRT63% vs ASCT87% ;毒副反应：TRM 在WBRT和ASCT组分别为1例和5例；认知功能WBRT组受 损，ASCT组保持甚至改善。结论：ASCT和WBRT作为巩固治疗 疗效相当，但毒副反应不同，建议根据患者的不同情况进行选用。初治患者治疗后随访头颅MRI ,每3月至2年，每6月至5年，之后每年1次；脊髓受累 者：当有临床症状体征提示时，脊髓MRI+CSF检测；眼受累者：当 有临床症状体征提示时，进行眼科检查。维持治疗维持治疗是目前针对PCNSL探索较多的新的治疗方式，因为

8、复发率 高,维持治疗可能延缓复发。有多种药物被尝试作为PCNSLS患者的维持治疗：化疗药物，如HD-MTX ,及替莫理胺，甲基茉月井等口服化疗药物；抗体类药物，如利妥昔单抗、GA101等； 能透过血脑屏障、在复发难治PCNSL有一定疗效的小分子靶向药物, 如来那度胺和伊布替尼。目前维持治疗从6个月至2年不等，少数如伊布替尼的临床试验是持 续应用至疾病进展。维持治疗值得探索，但是还需要进一步的前瞻性试验来进一步明确其 有效性。挽救治疗挽救治疗是临床不得不面对的治疗方式，因为在PCNSL患者中, 10-15%发生原发耐药，近50%患者将面临复发，无论是原发耐药还 是疾病复发的患者,其预后都非常差。

9、对于这些患者的治疗，我们需 要参考的因素包括：前期治疗方案、复发时间、患者年龄、ECOG等。 挽救治疗方案无论患者前期采用何种治疗，均可优先考虑临床试验；既往未行放疗者，WBRT或受累野RT可以带来较高的有效率；晚期复发者（既往治疗有效之12m）可再应用含MTX的化疗方案以及其 它化疗方案。年轻、挽救化疗有效的患者可行ASCT ;既往ASCT后复发者，如挽救化疗有效可再次ASCTnccn指南中挽救治疗选择HD-MTX、R-M、IR-M其它选择（均显出一定疗效，但无一可作为标准治疗。）伊布替尼、来那度胺利士妥昔单抗、Pomalidomide. TMZ、利妥昔 单抗、R-T、托泊替康、HD-ara

10、C、培美曲塞新药治疗DLBCLPTLP 雕L舞期Genomic instabilityAllABC-typeCDKN 2Abs824% (43/18 妒35%(19/55)a88% (44/50)，71%(1 陇/0%(0/11)bkalieic19%3户26% (5/19)8m (MM4)73% (1V15)0%(V11)CNAs of additional p53/cell cycle componentsmultiple35multiple35norarednoTotal CNA$high帅highHighlowOncogenic TLR and BCR SignalingMYD8*W1

11、2% 侬49)°29% (45/155/78%解郦60% (33/55)1NANF颂啊州(1阴80p20%醺产m (2V5O)h45% (25寂产0%(0/11)WFK8/Z and/or MYD83L265PNANA92% (45/49)83耨4463)力NACo 79即晰mTotal16% (8/49/23% 停 155),4鳏(2力45/38% (伯50)°NAConcvrrent with MYD83m5P瞅（3砰43% (15 书)？91% (20/22)醴(17/19)NAPD-1 Ligand Deregulation9P24由叩口的 and/or PD-L2

12、州 8% (n/i80fPD-L1 or PDL-2 translocation NA7%(4/55)aNA54% 的50P 52%(3iiB3)p能(2/酬6%(僚日55% 即 1)M (25 ” 2T研究发现，PCNSL患者的遗传学异常主要集中在基因组的不稳定性， 与TLR、BCR Signaling过度活化以及PD-1的失调相关，这种遗传 学异常是我们选择新药的基础。BCR/TLR 途径Ibrutinib : ORR 75% , mPFS 4.6m ;联合 MTX , PI3K 抑制剂正在进 行中PI3K/mTOR 途径Temsirolimus : ORR 54% , PFS 2.1m ; Buparlisib BBB 穿透性低;PQR309研究进行中肿瘤微环境免疫调节剂Lenalidomide : ORR 64% , mPFS 6m ;联合R正在研究中，已纳入 2018NCCN 指南Pomalid