关于碳氢活化中含氮原子的导向基的综述

1、关于碳氢活化中含氮原子的导向基的综述 摘要 碳氢键活化反应因其具有原子经济性和环境友好的优点，引起了合成化学家的浓厚兴趣，已被广泛应用于药物分子、天然产物及功能材料的合成中。其中，过渡金属催化的辅助基团导向的C-H键官能化由于区域选择性好，反应活性高而成为目前有机合成的热点研究领域，为高效和立体选择性地构筑药物分子和生物活性分子提供了新途径。1 前言现代化学的宗旨是绿色可持续，但是在可预见的未来，化石资源等不可再生资源将逐渐枯竭，大自然对现代化学工业赖以存在的基本化学原料的供应也将会终止1-3。所以碳氢键活化反应应运而生。现在已成为现代有机合成化学最重要的合成工具，被广泛应用于药物、天然产物以

2、及新型功能材料的合成中4-8。 一方面，石油、天然气以及煤的主要成分是含有惰性碳氢键的烷烃类化合物9-11，而对这些宝贵的化石资源的利用，至今仍主要局限于将其燃烧而提供能源。因此，对碳氢键进行有效的活化研究，可以大幅度提高资源的利用效率。 另一方面，目前为数不多的、已实现工业化的惰性烷烃碳氢键的转化存在着以下几个问题：（1）绝大多数需要在高温、高压以及强酸性的条件下进行，反应条件比较苛刻；（2）需要通过多步过程才能完成，反应步骤复杂；（3）转化效率不高，且通常存在选择性差的问题，得到人们所需产物的同时也会产生不必要的副产物12-14。由于存在以上缺陷，目前化学化工领域对环境的污染已经成为严重影

3、响人类生活质量及身体健康的社会问题。因此，实现温和条件下惰性碳氢键的活化，可以减少能源消耗、降低污染物排放，使化学反应趋于“绿色化”15-19。 因而，从基础科学研究的角度讲，如何有效的对惰性碳氢键进行活化，如何发展新型高效，环境友好的构筑碳氢键方法一直是有机化学中研究的热点，研究具有极大的挑战性和重要的理论意义。本文将从含氮原子导向基入手，从酰胺，吡啶，亚胺等20-22几个方面对碳氢键活化反应的发展进程进行综述。2 含氮原子导向的碳氢键活化反应2.1 酰胺导向的碳氢键活化反应酰胺是自然界中广泛存在的化合物，作为导向基团时，由于其氮上Free的氢，以及酰胺键可能断裂，会有一些意想不到的结果。2

4、010年，Dong课题组报道了钯催化下温和、高效的芳胺邻位芳基化23。此反应中发生双氧活化，富电子或电中性的芳烃可以与胺发生氧化芳基化;对于特殊结构的底物，可以分子内双氢活化，得到内酰胺一一菲啶酮类化合物。底物与当量的催化刻反应可以高收率得到二聚钯中间体，为反应机理提供了证据。 2011年，Cheng课题组报道了 N-甲氧基芳基甲酸胺类化合物在钯催化下与芳烃的关环反应，其产物也是菲啶酮类化合物24。该反应中四个C-H键被官能化，反应效率很高。值得注意的是，反应在室温下就可以发生，高收率得到一系列有用的菲啶酮类化合物，为药物活性分子的筛选提供了条件。47 同年，Yu课题组报道了类似的反应，其导向

5、基团是4-三氟甲基-2,3,5,6-四氟苯胺，强吸电子基团的使用被认为提高了反应活性，与前面不同的是，反应没有关环25。值得注意的是，反应中的氧化剂是氟试剂NFSI。2011年，Jeganmohan课题组报道了钌催化下酰胺与芳基硼酸的芳基化反应，各种苯硼酸(包括羟基苯硼酸和杂环硼酸，甚至苯乙烯硼酸)都可以高收率得到产物，体现了反应良好的官能团适应性26。产物在三氟乙酸酐作用下可以得到芴酮。 2012年，Fabis课题组报道了钯催化下芳基甲酸磺酸胺导向的芳基化27。芳基化来源是芳基碘，磺酰胺为产物提供了转化的可能，产物可以转化为菲啶酮、芴酮、酸、酯和醇等。 可以看到，上面的酰胺都是比较特殊的，氮

6、上有甲氧基或者磺酸基等。对于普通的酰胺，如N，N-二异丙基芳基甲酰胺的芳基化，在2012年由Glorius课题组实现。PivOH的加入对反应至关重要28。不足之处在于，对于普通的溴苯，其反应位点的选择性不好，在大多数情况下，溴苯对位和间位都可以反应。同年，该课题组对反应进行了拓展，杂环化合物，如吲哚，呋喃，噻吩也可以反应29。 酰胺与炼径的反应也有了广泛的研究。2011年由Glorius课题组利用底物中N-0键作为自身氧化剂实现了铑催化下与烯烃的反应30。对于N上是甲氧基的底物，得到的是烯基化产物，是P-H消除。 同样是铑催化，Li课题组在2012年报道了异喹啉酮导向的烯基化31。在此反应中需

7、要加入2.2当量的氧化剂，与前者有明显的不同。异喹啉酮是重要的有机中间体，在药物合成中有广泛的应用，其官能化具有重要的意义。通过选择催化剂，可以选择性的合成不同官能团的异喹啉酮。 同年，Ackermann课题组在水相中也实现了乙酰苯胺的烯基化，催化剂也是RuCl20-cymene)232。反应产物是苯胺或者苯甲酸的衍生物。分子内的氘代实验显示C-H键的断裂是决速步。 酰胺与炔烃的反应在大多数情况下都发生关环，得到有用的杂环化合物。2011年，Guimond课题组报道了铑催化下NOPiv导向下酰胺与内炔的关环反应33，反应条件十分温和，体系中不需要额外的氧化剂，N-0键作为内在的氧化剂;在室温下

8、，甲醇中即可反应，高收率得到一系列异喹啉酮类化合物。2012年，Shi课题组报道了苯并酰亚胺在铑催化下与内炔的反应34。反应中除了发生C-H键断裂以外，还发生了酰胺C-N键的断裂，生成茚酮类化合物。2015年，song课题组报道了苯并酰胺在钴催化下与苯乙炔反应，实现了催化剂的普通化35。2.2 肟、亚胺导向的碳氢键活化反应2006年，Che课题组报道了肟导向的C-N构筑反应36。一级酰胺，如甲酸甲酰胺、三氟乙酰胺、甲磺酰胺、苯磺酰胺等均适用于该体系，有趣的是，带有一个双键的苯丁烯酰胺也能很好地反应。更重要的是，对于难以活化的C(sp3)-H键，C-N键也能够形成，以76%-93%的收率得到胺化

9、产物。2008年，Cheng课题组报道了肟与碘苯在钯催化下双重C-H活化关环生成芴酮的反应37。底物的广泛性和产物的收率都非常良好。反应过程中先是肟导向的芳基化反应，然后N继续与Pd配位，发生分子内Heck-type氧化关环，在酸性条件下，肟醚水解得到芴酮。肟与钯的环状中间体可以制备并被X-Ray确证，反应过程中可能涉及Pd(II)/Pd(IV)机理。2011年，该课题组对反应进行了拓展，芳烃(如苯、甲苯、甲氧基苯、氟苯等)能直接应用于反应体系，反应中TFA(10 equiv)的加入是成功的关键。2010年，Yu课题组报道了钯催化下肟与醛的酰化反应38，各种醛，包括芳基酸，烷基酸还有杂环醛都适

10、用于该体系，得到一系列官能化的酮类化合物，显示了良好的兼容性。由于反应体系中有大量过氧叔丁醇，可能可能涉及Pd(II)/Pd(m)机理。 2013年，Kim课题组报道了类似的反应，底物是苄醇，过氧叔丁醇的量加大到3当量，其反应历程和上面一样都经过酸自由基过程，但是在此条件下烷基醇收率很低39。2011年，Fabis课题组报道了钯催化肟导向C-Br构筑反应40。其理念是将醛与甲氧基胺反应得到肟醚，导向邻位卤化以后再水解，得到邻位卤代醛，肟相当于可离去导向基团。不足之处在于，反应的选择性不好，有单溴代和双溴代产物，另外原料和产物的极性差异很小，难以分离，其收率受到很大影响，降低了反应的实用性。20

11、12年，Sun课题组报道了钯催化下肟导向的烯基化反应。产物水解以后是邻烯基苯甲酸，可以用于足叶草毒素的全合成41。2013年，Fu课题组利用新颖的氰基化试剂实现了第一例铑催化肟导向氰基化42。氰基是重要的有机官能团，现在常用的氰源大部分都有高毒性，NCTS(N-氰基-N-苯基对甲苯磺酸胺)简单易得、易操作、低毒，提供了一种新型氰源。该反应体系非常简单，只需要铑催化剂和添加剂，底物广泛性和产物收率都非常良好，反应放大到克级，收率基本没有影响。2010年，Zhao课题组报道了铑催化酮亚胺与炔烃反应的关环反应43。反应中可能生成1-氨基茚或者异喹啉，通过配体可以调控产物，配体是三苯基膦时，产物以异喹

12、啉为主;配体为1，3-双(二苯基膦)丙院(DPPP)时，产物以1-氨基茚为主。不足之处在于，当利用手性配体(R，R)-DIOP时，产物的ee值只有51%。同年，Cramer课题组报道了类似的反应，底物使用的是联烯，产物的结构相当特殊，是1-氨基-3-烯基茚44。配体对反应影响很大，三苯基膦完全不能使反应发生，强给电子的膦配体才能促进反应。R2为乙酸乙酯时，氨基还可以关环生成三环化合物。和上面的反应一样，其产物的ee值也不理想。2014年，Zhu课题组发展了CuTc催化下酮亚胺与磺酰叠氮生成吲唑的反应45。该反应很新颖，一次构筑了 C-C/C-N键。另外，吡啶和酰胺也能适用于该体系，得到邻位C-

13、N键的产物。3 结论C-C键的构筑是有机合成化学的重要研究领域，已成为现代有机合成化学最重要的合成工具。发展新型高效,环境友好的构筑C-C键方法一直是有机化学中研究的热点。经典的方法有 Stille 反应、iHiyama 反应、2 Sonogashira 反应、3 Suzuki 反应、4 Negishi 反应、5Heck反应6等，这里就不一一列举了，本文仅就。参考文献1 Lee P.-S., Fujita T., Yoshikai N. Cobalt-Catalyzed, Room-Temperature Addition of Aromatic Imines to Alkynes via D

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