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文档简介
1、关于碳氢活化中含氮原子的导向基的综述 摘要 碳氢键活化反应因其具有原子经济性和环境友好的优点,引起了合成化学家的浓厚兴趣,已被广泛应用于药物分子、天然产物及功能材料的合成中。其中,过渡金属催化的辅助基团导向的C-H键官能化由于区域选择性好,反应活性高而成为目前有机合成的热点研究领域,为高效和立体选择性地构筑药物分子和生物活性分子提供了新途径。1 前言现代化学的宗旨是绿色可持续,但是在可预见的未来,化石资源等不可再生资源将逐渐枯竭,大自然对现代化学工业赖以存在的基本化学原料的供应也将会终止1-3。所以碳氢键活化反应应运而生。现在已成为现代有机合成化学最重要的合成工具,被广泛应用于药物、天然产物以
2、及新型功能材料的合成中4-8。 一方面,石油、天然气以及煤的主要成分是含有惰性碳氢键的烷烃类化合物9-11,而对这些宝贵的化石资源的利用,至今仍主要局限于将其燃烧而提供能源。因此,对碳氢键进行有效的活化研究,可以大幅度提高资源的利用效率。 另一方面,目前为数不多的、已实现工业化的惰性烷烃碳氢键的转化存在着以下几个问题:(1)绝大多数需要在高温、高压以及强酸性的条件下进行,反应条件比较苛刻;(2)需要通过多步过程才能完成,反应步骤复杂;(3)转化效率不高,且通常存在选择性差的问题,得到人们所需产物的同时也会产生不必要的副产物12-14。由于存在以上缺陷,目前化学化工领域对环境的污染已经成为严重影
3、响人类生活质量及身体健康的社会问题。因此,实现温和条件下惰性碳氢键的活化,可以减少能源消耗、降低污染物排放,使化学反应趋于“绿色化”15-19。 因而,从基础科学研究的角度讲,如何有效的对惰性碳氢键进行活化,如何发展新型高效,环境友好的构筑碳氢键方法一直是有机化学中研究的热点,研究具有极大的挑战性和重要的理论意义。本文将从含氮原子导向基入手,从酰胺,吡啶,亚胺等20-22几个方面对碳氢键活化反应的发展进程进行综述。2 含氮原子导向的碳氢键活化反应2.1 酰胺导向的碳氢键活化反应酰胺是自然界中广泛存在的化合物,作为导向基团时,由于其氮上Free的氢,以及酰胺键可能断裂,会有一些意想不到的结果。2
4、010年,Dong课题组报道了钯催化下温和、高效的芳胺邻位芳基化23。此反应中发生双氧活化,富电子或电中性的芳烃可以与胺发生氧化芳基化;对于特殊结构的底物,可以分子内双氢活化,得到内酰胺一一菲啶酮类化合物。底物与当量的催化刻反应可以高收率得到二聚钯中间体,为反应机理提供了证据。 2011年,Cheng课题组报道了 N-甲氧基芳基甲酸胺类化合物在钯催化下与芳烃的关环反应,其产物也是菲啶酮类化合物24。该反应中四个C-H键被官能化,反应效率很高。值得注意的是,反应在室温下就可以发生,高收率得到一系列有用的菲啶酮类化合物,为药物活性分子的筛选提供了条件。47 同年,Yu课题组报道了类似的反应,其导向
5、基团是4-三氟甲基-2,3,5,6-四氟苯胺,强吸电子基团的使用被认为提高了反应活性,与前面不同的是,反应没有关环25。值得注意的是,反应中的氧化剂是氟试剂NFSI。2011年,Jeganmohan课题组报道了钌催化下酰胺与芳基硼酸的芳基化反应,各种苯硼酸(包括羟基苯硼酸和杂环硼酸,甚至苯乙烯硼酸)都可以高收率得到产物,体现了反应良好的官能团适应性26。产物在三氟乙酸酐作用下可以得到芴酮。 2012年,Fabis课题组报道了钯催化下芳基甲酸磺酸胺导向的芳基化27。芳基化来源是芳基碘,磺酰胺为产物提供了转化的可能,产物可以转化为菲啶酮、芴酮、酸、酯和醇等。 可以看到,上面的酰胺都是比较特殊的,氮
6、上有甲氧基或者磺酸基等。对于普通的酰胺,如N,N-二异丙基芳基甲酰胺的芳基化,在2012年由Glorius课题组实现。PivOH的加入对反应至关重要28。不足之处在于,对于普通的溴苯,其反应位点的选择性不好,在大多数情况下,溴苯对位和间位都可以反应。同年,该课题组对反应进行了拓展,杂环化合物,如吲哚,呋喃,噻吩也可以反应29。 酰胺与炼径的反应也有了广泛的研究。2011年由Glorius课题组利用底物中N-0键作为自身氧化剂实现了铑催化下与烯烃的反应30。对于N上是甲氧基的底物,得到的是烯基化产物,是P-H消除。 同样是铑催化,Li课题组在2012年报道了异喹啉酮导向的烯基化31。在此反应中需
7、要加入2.2当量的氧化剂,与前者有明显的不同。异喹啉酮是重要的有机中间体,在药物合成中有广泛的应用,其官能化具有重要的意义。通过选择催化剂,可以选择性的合成不同官能团的异喹啉酮。 同年,Ackermann课题组在水相中也实现了乙酰苯胺的烯基化,催化剂也是RuCl20-cymene)232。反应产物是苯胺或者苯甲酸的衍生物。分子内的氘代实验显示C-H键的断裂是决速步。 酰胺与炔烃的反应在大多数情况下都发生关环,得到有用的杂环化合物。2011年,Guimond课题组报道了铑催化下NOPiv导向下酰胺与内炔的关环反应33,反应条件十分温和,体系中不需要额外的氧化剂,N-0键作为内在的氧化剂;在室温下
8、,甲醇中即可反应,高收率得到一系列异喹啉酮类化合物。2012年,Shi课题组报道了苯并酰亚胺在铑催化下与内炔的反应34。反应中除了发生C-H键断裂以外,还发生了酰胺C-N键的断裂,生成茚酮类化合物。2015年,song课题组报道了苯并酰胺在钴催化下与苯乙炔反应,实现了催化剂的普通化35。2.2 肟、亚胺导向的碳氢键活化反应2006年,Che课题组报道了肟导向的C-N构筑反应36。一级酰胺,如甲酸甲酰胺、三氟乙酰胺、甲磺酰胺、苯磺酰胺等均适用于该体系,有趣的是,带有一个双键的苯丁烯酰胺也能很好地反应。更重要的是,对于难以活化的C(sp3)-H键,C-N键也能够形成,以76%-93%的收率得到胺化
9、产物。2008年,Cheng课题组报道了肟与碘苯在钯催化下双重C-H活化关环生成芴酮的反应37。底物的广泛性和产物的收率都非常良好。反应过程中先是肟导向的芳基化反应,然后N继续与Pd配位,发生分子内Heck-type氧化关环,在酸性条件下,肟醚水解得到芴酮。肟与钯的环状中间体可以制备并被X-Ray确证,反应过程中可能涉及Pd(II)/Pd(IV)机理。2011年,该课题组对反应进行了拓展,芳烃(如苯、甲苯、甲氧基苯、氟苯等)能直接应用于反应体系,反应中TFA(10 equiv)的加入是成功的关键。2010年,Yu课题组报道了钯催化下肟与醛的酰化反应38,各种醛,包括芳基酸,烷基酸还有杂环醛都适
10、用于该体系,得到一系列官能化的酮类化合物,显示了良好的兼容性。由于反应体系中有大量过氧叔丁醇,可能可能涉及Pd(II)/Pd(m)机理。 2013年,Kim课题组报道了类似的反应,底物是苄醇,过氧叔丁醇的量加大到3当量,其反应历程和上面一样都经过酸自由基过程,但是在此条件下烷基醇收率很低39。2011年,Fabis课题组报道了钯催化肟导向C-Br构筑反应40。其理念是将醛与甲氧基胺反应得到肟醚,导向邻位卤化以后再水解,得到邻位卤代醛,肟相当于可离去导向基团。不足之处在于,反应的选择性不好,有单溴代和双溴代产物,另外原料和产物的极性差异很小,难以分离,其收率受到很大影响,降低了反应的实用性。20
11、12年,Sun课题组报道了钯催化下肟导向的烯基化反应。产物水解以后是邻烯基苯甲酸,可以用于足叶草毒素的全合成41。2013年,Fu课题组利用新颖的氰基化试剂实现了第一例铑催化肟导向氰基化42。氰基是重要的有机官能团,现在常用的氰源大部分都有高毒性,NCTS(N-氰基-N-苯基对甲苯磺酸胺)简单易得、易操作、低毒,提供了一种新型氰源。该反应体系非常简单,只需要铑催化剂和添加剂,底物广泛性和产物收率都非常良好,反应放大到克级,收率基本没有影响。2010年,Zhao课题组报道了铑催化酮亚胺与炔烃反应的关环反应43。反应中可能生成1-氨基茚或者异喹啉,通过配体可以调控产物,配体是三苯基膦时,产物以异喹
12、啉为主;配体为1,3-双(二苯基膦)丙院(DPPP)时,产物以1-氨基茚为主。不足之处在于,当利用手性配体(R,R)-DIOP时,产物的ee值只有51%。同年,Cramer课题组报道了类似的反应,底物使用的是联烯,产物的结构相当特殊,是1-氨基-3-烯基茚44。配体对反应影响很大,三苯基膦完全不能使反应发生,强给电子的膦配体才能促进反应。R2为乙酸乙酯时,氨基还可以关环生成三环化合物。和上面的反应一样,其产物的ee值也不理想。2014年,Zhu课题组发展了CuTc催化下酮亚胺与磺酰叠氮生成吲唑的反应45。该反应很新颖,一次构筑了 C-C/C-N键。另外,吡啶和酰胺也能适用于该体系,得到邻位C-
13、N键的产物。3 结论C-C键的构筑是有机合成化学的重要研究领域,已成为现代有机合成化学最重要的合成工具。发展新型高效,环境友好的构筑C-C键方法一直是有机化学中研究的热点。经典的方法有 Stille 反应、iHiyama 反应、2 Sonogashira 反应、3 Suzuki 反应、4 Negishi 反应、5Heck反应6等,这里就不一一列举了,本文仅就。参考文献1 Lee P.-S., Fujita T., Yoshikai N. Cobalt-Catalyzed, Room-Temperature Addition of Aromatic Imines to Alkynes via D
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