促甲状腺素和甲状腺素轴对脂质代谢调节的分子机制

1、作者简介姓名：赵慧 女 生于1988.05.25泰山医学院研究生在读，内科学内分泌专业详细地址：山东省泰安市泰山区迎胜东路2号动脉粥样硬化研究所 邮编271000 电话邮箱：583865994促甲状腺素和甲状腺激素轴对脂质代谢调节的分子机制 赵慧1，秦树存1，邓仰欣2，宋国华1 （1.泰山医学院动脉粥样硬化研究所，山东泰安 271000；2. 泰山医学院附属医院，山东泰安 271000）【摘要】甲状腺功能性疾病较常见的有甲状腺功能亢进症(以下称为甲亢)、甲状腺功能减低症(以下称为甲减)、亚临床甲亢、亚临床甲减。当促甲状腺素(TSH)和甲状腺激素 (TH)轴处于正常水平

2、时脂类的合成与降解处于平衡状态，脂质代谢能维持在正常水平。当出现异常时，参与脂质代谢的受体和酶的活性受到TSH和TH等的影响，体内的血脂谱随之会发生不同的变化。一般而言血脂与TH水平呈负相关。甲亢时总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白(LDL)及载脂蛋白B(apoB)明显降低；甲减时主要是TC、LDL和apoB升高。尽管目前TSH与TC、TG、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的关系目前有不同的研究结果，但在分子水平上已证明了TSH可通过多种途径影响脂质的合成与代谢。本文主要综述促甲状腺素和甲状腺素轴对脂质代谢调节的分子机制。【关键词】 促甲状腺素；

3、甲状腺素；甲状腺功能亢进；甲状腺功能减退；亚临床甲状腺功能减退；脂质代谢The Molecular Mechanism on the Regulation of Lipid Metabolism by Thyrotropin and Thyroxine Axis. ZHAO Hui1, Qin Shu-Cun1, Song Guo-Hua1, Deng Yang-Xin2 1Atherosclerosis Research Institute of Taishan Medical College, Taian Shandong, 271000, China; 2Affiliated Hospi

4、tal of Taishan Medical College, Shandong Taian 271000, ChinaABSTRACT Hyperthyroidism, hypothyroidism, subclinical hyperthyroidism and subclinical hypothyroidism are the most common thyroid diseases. The synthesis and degradation of lipids were in balance when thyrotropin(TSH) and

5、 thyrotropin(TH) axis were in the normal level, so the lipid metabolism can be maintained in a state of balance. The body blood lipid spectrum will change because of the receptors which involved in lipid metabolism and the activity of enzyme are affected by TSH and TH when something wrong occur

6、s. In general the blood lipid was negatively correlated with TH level. Total cholesterol(TC), triglycerides(TG), low density lipoprotein(LDL) and apolipoprotein B(apoB) will be decreased significantly when hyperthyrea occurs. TC, LDL and apoB will be increased when hypothyrea occ

7、urs. TSH can influence the synthesis and metabolism of lipid by various ways although the relations between TSH and TC, TG, High density lipoprotein cholesterol(HDL-C) and Low density lipoprotein cholesterol(LDL-C) are different. This paper is to explore the molecular mechan

8、ism on the regulation of lipid metabolism by thyrotropin and thyroxine axis.KEY WORDS Thyrotropin；Thyroxine；Hyperthyroidism；Hypothyroidism；Subclinical hypothyroidism；Lipid metabolism随着生活节奏的日益加快，人们在工作、学习、生活中要比以前承受更多的诸如紧张的工作、不良人际关系、愤怒、焦虑、恐惧等应激事件的干扰，同时环境污染带来的各种应激源的刺激也可引起不同的应激反应。在多种急性应激下，持续强烈的刺激将导致机体免疫能

9、力下降并可能增加自身免疫性疾病发病的风险，从而影响甲状腺腺体功能。当促甲状腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)和甲状腺素(thyroid hormone，TH)轴处于正常水平时脂类的合成与降解处于平衡状态，血脂能维持在正常水平。当出现异常时，参与脂质代谢的受体和酶的活性受到影响，体内的血脂谱随之会发生不同的变化。通过对血脂谱的研究可以间接评估甲状腺功能异常者的疾病状态并指导治疗，同时可以了解甲状腺疾病并发症的情况。TSH促进甲状腺的机能，较早促进TH的释放，较晚促进四碘甲腺原氨酸(3,5,3,5-triiodothyronine，T4)、三碘甲腺原氨酸(3,5

10、,3-triiodothyronine，T3)的合成，包括加强碘泵活性、增强过氧化物酶活性、促进甲状腺球蛋白合成及酪氨酸碘化等。TSH通过促进甲状腺上皮细胞的代谢及胞内核酸和蛋白质合成使细胞呈高柱状增生，从而使腺体增大。腺垂体分泌的TSH既受下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone，TRH)的促进性影响又受T3、T4反馈性的抑制性影响，二者互相拮抗，它们组成下丘脑一腺垂体一甲状腺轴(见图1)。正常情况下下丘脑分泌的TRH量决定了腺垂体甲状腺轴反馈调节的水平。TRH分泌量决定了血中T3、T4水平。TRH分泌多，则血中T3、T4水平的调定点高，当

11、血中T3、T4超过此调定水平时则反馈性抑制腺垂体分泌TSH并降低腺垂体对TRH的敏感性，从而使血中T3、T4水平保持相对恒定。现主要综述TSH和TH轴对脂质代谢调节的分子机制。一、TH对脂代谢调节的分子机制TH是由甲状腺分泌的在人体内参与脂肪、蛋白质、维生素、水、盐代谢的重要内分泌激素。TH水平的变化能够影响血脂代谢。研究认为甲状腺功能异常可明显影响总胆固醇(cholesterol total，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)及载脂蛋白B(apolipoprotein B，apoB)的浓度1。甲状腺分泌的TH主要包

12、括T3和T4。TH促进脂肪的合成和降解，但以降解作用为主。其影响脂肪代谢的主要作用包括促进脂肪组织中甘油三酯(Triglyceride，TG)的合成与动员，提高脂类的利用，升高血中游离脂肪酸浓度和提高脂蛋白脂酶的活性等。由此可见TH水平的增高或下降使血脂产生变化，故明确甲状腺功能异常及治疗前后以及血脂代谢指标的变化能够及时了解甲状腺功能异常的症状和治疗效果，为临床针对性治疗提供参考证据。1、 TH增多对脂代谢调节的分子机制甲亢患者机体在增多的TH作用下，脂类降解增多，血脂清除加速，脂蛋白酶的活性增强，血清中各种脂类成分下降。其可能的机制（见图2）：甲亢患者中明显增高的TH作用于细胞膜上Na+-

13、K+-ATP酶，促进体脂动员与ATP分解供能产热，增加氧耗和产热，使患者基础代谢率明显增高，出现高代谢综合征。TH通过低密度脂蛋白受体的介导可使低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)的分解代谢增加。TH水平升高可使LDL受体数目和活性增高以及LDL-C受体mRNA表达增高，从而导致LDL-C降低2。较低的LDL血清水平可能具有抗动脉粥样硬化作用，但是甲亢导致LDL可氧化性增强。过高的TH可增强腺苷酸环化酶(adenylate cyclase，AC)的作用，从而影响组织对儿茶酚胺、生长激素等脂肪动员激素的作用而促进脂肪分解，血清中TG的清除率增加，还可以使骨骼肌中

14、蛋白脂酶的活性增加，甲亢患者血清水平TG的降低3。大多数组织细胞核染色体的某些转录启动上存在TH受体，TH与该受体结合后，可调控mRNA转录。TH通过对apoBmRNA的调节使apoB降低，从而抑制LDL-C生成4。甲亢患者apoB明显降低,其原因与TH作用的胆固醇酯转运蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)活性有明显联系。TH可增进CETP的活性，甲亢患者的CETP水平明显升高，CETP可使apoB更多地转运进入肝脏，使甲亢患者apoB明显降低5。TH加速了胆固醇从胆汁中排出，且排出的速度超过了胆固醇的合成速度6；它还促进外周组织利用胆固醇；T

15、H还参与胆固醇的分解代谢。胆固醇7-羟化酶(cholesterol 7-alpha hydroxy-lase，CYP7A1)是胆固醇向胆汁酸转化过程中的关键酶。TH可增加CYP7A1的转录，从而促进胆固醇向胆汁酸转化7。在高水平TH作用下肝脂酶的活性增强，高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)向极低密度脂蛋白 (very low density lipoprotein，VLDL)的胆固醇酯转运增加，使血高密度脂蛋白胆固醇(high density lipid choleste，HDL-C)浓度降低。TH通过增加肝脏细胞的自噬作用来增强脂肪酸的氧化8。TH不仅影

16、响 TG、TC、LDL-C、HDL-C、apoA1、apoB的浓度还明显影响脂蛋白(a)的浓度。最近有研究显示受TH调节的碳水化合物反应元件结合蛋白(carbohydrate response element binding protein，ChREBP)及固醇调节元件结合蛋白-1C(sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c)可控制肝脏脂肪合成9。另有研究报道，ChREBPmRNA在T3调控下可与甲状腺受体1结合。这种新的研究表明，TH通过调节SREBP-1c和ChREBP基因表达可以微调肝脂肪生成10，同时T3可上调载脂蛋白A

17、V(apoAV)基因，这是血清TG代谢的主要决定因素11。T3促进肝细胞apoAV mRNA的表达降低TG，这可能是T3的一个作用机制，并可作为控制TG代谢的潜在治疗靶点。2. TH减少对脂代谢调节的分子机制甲减患者TH减少，一般起病较隐匿，以畏寒、迟钝、嗜睡、腹胀、乏力、心血管损害为突出表现，全身处于低代谢状态，其血脂谱并不与甲亢时的血脂谱完全相对。甲减时肝细胞上的LDL受体数目和活性减低造成体内LDL依赖受体的降解途径受损，继而引起血LDL-C和apoB水平升高。LDL颗粒能携带65%的血浆TC，所以LDL颗粒的增加被认为是甲减时血浆总TC升高的主要原因。另外甲减时TC合成的限速酶HMG-

18、CoA还原酶(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMGR)活性降低，所以TC在肝脏中合成略降低12。血浆TG在甲减时可增加、减少或正常，这可能与病情的严重程度有关，病情较严重者常有TG升高。甲减时内源性和外源性脂肪清除受到抑制，患者体内脂蛋白脂酶(LPL)、肝酯酶(HL)、CETP的活性降低。这些酶活性的改变表明较高脂蛋白水平增加动脉粥样硬化的潜在风险。患者体内脂蛋白脂酶活性下降可能是血浆TG升高的主要原因之一13 。研究认为在严重的甲减患者中HDL的水平甚至是升高的。这是由于CETP和肝酯酶活性降低，这些酶都受到TH的调节14。

19、CETP活性降低，导致胆固醇酯从HDL2向VLDL和中间密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein，IDL)转运减少，同时HDL2向HDL3转运也减少15。TH与脂质代谢有密切的关系，血脂水平在不同的甲状腺功能状态时会出现不同的变化。一般而言血脂与TH水平呈负相关。甲亢时TC、TG、LDL及apoB明显降低。甲亢时TH可以促进脂肪分解与氧化，是继发性低胆固醇血症等疾病的重要病因之一，经抗甲状腺药物治疗后血脂可随甲状腺功能逐步改善而逐渐恢复正常。甲减时主要是TC、LDL和apoB升高，是继发性高脂血症和动脉粥样硬化等疾病的重要病因之一，TH替代治疗等可以显著改善

20、脂代谢紊乱。二、TSH对脂代谢调节的分子机制既往研究结果主要为甲状腺激素的调节作用，升高的TSH本身对血脂是否具有直接的调控作用国内外均缺乏相关的机制研究。TSH是腺垂体分泌的一种糖蛋白，其主要生理作用为：结合到位于甲状腺滤泡细胞上的促甲状腺激素受体(thyroid stimulating hormone receptor，TSHR)，通过激活环磷酸腺苷(Cyclic Adenosine monophosphate，cAMP)信号通路促进甲状腺激素的合成和释放16。近年来研究发现 TSH 受体还表达于肝脏、 脂肪细胞等甲状腺外组织，TSH作用于这些受体发挥一些甲状腺外的生物学作用。TSH参与到

21、多个通路包括胆固醇及TG的合成和分解过程，因此TSH本身也参与脂代谢。目前TSH与TC、TG、HDL-C、LDL-C的关系目前有不同研究结果。研究发现TSH 在正常范围内时TC、LDL-C、TG等有随TSH的升高而升高的趋势，而HDL-C则随TSH的升高而降低。TSH 在参考范围内可能与TC、LDL-C及TG呈正相关，与HDL-C呈负相关17。但也有研究表明甲状腺功能正常者不但血清 TSH 与 TC、LDL-C、TG及HDL-C无关，而且FT4与TC、TG及HDL-C也无关。TSH究竟通过何种途径对脂质产生影响，目前尚无明确答案。有研究发现TSH可通过多种途径影响脂质的合成与代谢(见图3)。1

22、TSH促进胆固醇的合成 TSHR不仅存在于甲状腺滤泡细胞表面，还存在于下丘脑、肝脏、肾脏、骨骼、脂肪组织等多种甲状腺外组织。肝脏细胞表面存在TSHR。TSH 与肝细胞膜上的 TSHR结合后可通过cAMP/蛋白激酶A(PKA)/cAMP 反应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein，CREB)信号通路上调羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMG-CoAR)的表达及活性，以剂量-时间依赖性方式促进肝细胞合成胆固醇18。TSH不仅参与胆固醇的合成还参与胆固醇的转化，TSH可下调 CYP7A1的活性，而CYP7A1是胆固醇转化为胆酸过程中的关键酶19。其他机

23、制包括： TSH与血浆前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9) 水平呈显著正相关20。PCSK9通过下调LDL-C受体表达导致 LDL-C升高；TSH与CETP水平呈显著独立正相关。CETP的升高加速了HDL与LDL间脂质的交换，导致HDL降低、LDL和VLDL升高21。2TSH促进TG的合成亚临床甲减者(subclinical hypothyroidism，SCH)的患者TG水平显著高于甲状腺功能正常者，TSH刺激以剂量依赖的方式显著增加肝细胞内TG含量。TSH对脂质代谢的影响还体现在它对脂肪

24、细胞的影响22。脂肪组织是体内巨大的能量储备系统，它对维持机体的能量代谢平衡有重要作用。脂肪细胞的增殖、分化失常可引起脂肪组织的过多堆积继而导致肥胖。TSHR在不同组织的作用形式有赖于它的表达水平并与特异性的受体偶联效应器有关。TSHR在前脂肪细胞中的功能性表达提示它可调节前脂肪细胞正常的生物学功能。TSH通过与TSHR偶联的G蛋白激活cAMP/PKA信号通路调节细胞代谢是TSH发挥作用的经典通路。研究发现PKA激动剂可促进过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor ，PPAR)多个位点酸化从而增加其活性。cAMP/PKA通

25、路是调控PPAR活性的重要通路。TSH有可能通过PPAR影响SREBP-lc的活性23。在肝TG代谢中SREBP-lc发挥了关键作用，其过度表达会导致脂质代谢紊乱从而导致非脂肪组织如肝脏和胰腺等的脂质堆积。TSH通过促进脂滴包被蛋白(perilipin)和激素敏感性脂肪酶磷酸化增加脂肪分解24。TSH除了作为一种重要的脂解激素外还可以剂量依赖性的减少瘦素的产生并减少脂肪细胞肥胖基因的表达，从而促进高TG血症的发生25。综上所述，在分子水平上TSH-TH轴与脂质代谢调节关系密切。TH与脂质代谢的关系比较明确，一般而言脂质与TH水平呈负相关。尽管目前TSH与TC、TG、HDL-C、LDL-C的关系

26、有不同的研究结果，但在分子水平上已证明了TSH可通过多种途径影响脂质的合成与代谢。TSH与血脂等指标的关系特别是正常范围的TSH与血脂的关系日益引起人们的关注，继续对这一问题进行大样本、多中心的临床研究并对其影响机制进行深入的基础研究必将有助于进一步明确相关机制。甲状腺疾病经治疗后血脂可先于甲状腺功能恢复。血脂检测对甲状腺功能异常的病情轻重判断、疗效观察及预后估计具有一定的临床意义，因此临床上对血脂异常的患者应该提高警惕，在治疗甲状腺功能异常的患者时应适当加强血脂代谢指标的监测。这对疾病的发展、预后判断有很重要的临床价值。参考文献1 Chin KY, Ima-Nirwana S, Mohame

27、d IN, et al. The relationships between thyroid hormones and thyroid-stimulating hormone with lipid profile in euthyroid men. Int J Med Sci,2014, 11(4):349-55. 2 Santos-Palacios S, Brugos-Larumbe A, Guillén-Grima F, et al. A cross-sectional study of the association between circulating TSH level

28、and lipid profile in a large Spanish population. Clin Endocrinol,2013,79(6):874-81.3 Heemstra K A, Smit J W, Heijboer A C, et al. Glucose tolerance and lipid profile in long term exogenous subclinical hyperthyroidism and the effects of restoration of euthyroidismClinical Endocrinology,2006, 65( 6):7

29、37-744.4 Wim A, vanderSteeg S, Matthijs B,et al Role of the Apo lipoproteinB-Apo lipoprotein A-I Ratio in Cardiovascular Risk Assessment: A Case-Control Analysisin EPIC-Norfolk.Annals of Internal Medicine,2007,146( 9) : 640-648.5 Kimak E, Bylina J, Solski J, et al.Association between lipids, lipopro

30、teins composition of HDL particles and triglyceride-rich lipoproteins, and LCAT and CETP activity in post-renal transplant patients. Cell Biochem Biophys,2013, 67(2):695-702. 6 Ajdarkosh H, Khansari MR, Sohrabi MR, et al. Thyroid dysfunction and choleduocholithiasis. Middle East J Dig Dis,2013,5(3):

31、141-5.7 Liu X, Qi Y, Tian B, et al. Maternal protein restriction induces alterations in hepatic tumor necrosis factor-/CYP7A1 signaling and disorders regulation of cholesterol metabolism in the adult rat offspring. J Clin Biochem Nutr,2014,55(1):40-7.8 Sinha RA, You SH, Zhou J, et al. Thyroid hormon

32、e stimulates hepatic lipid catabolism via activation of autophagy. J Clin Invest,2012,122( 7) :2428-2438.9 Iizuka K, Horikawa Y. ChREBP: a glucose activated transcription factor. Endocr J,2008,55:617-24.10 Hashimoto K, Ishida E, Matsumoto S, et al. Carbohydrate response element binding protein gene

33、expression is positively regulated by thyroid hormone. Endocrinology,2009,150:3417-24.11 Prieur X, Huby T, Coste H, et al. Thyroid hormone regulates the hypotriglyceridemic gene APOA5. J Biol Chem ,2005,280:27533-43.12 Chin KY, Ima-Nirwana S, Mohamed IN, et al. The relationships between thyroid horm

34、ones and thyroid-stimulating hormone with lipid profile in euthyroid men. Int J Med Sci,2014, 11(4):349-55. 13 Daoud MS, Ataya FS, Fouad D, et al. Associations of three lipoprotein lipase gene polymorphisms, lipid profiles and coronary artery disease. Biomed Rep, 2013 ,1(4):573-582.14 Gammon CS

35、, Minihane AM, Kruger R, et al. TaqIB polymorphism in the cholesteryl ester transfer protein (CETP) gene influences lipid responses to the consumption of kiwifruit in hypercholesterolaemic men. Br J Nutr,2014, 111(6):1077-84.15 Gidwani S, Phelan N, McGill J, et al. Polycystic ovary syndrome influenc

36、es the level of serum amyloid A and activity of phospholipid transfer protein in HDL2 and HDL3. Hum Reprod,2014 ,19:1-8. 16 Vuchak LA, Tsygankova OM, Prendergast GV, et al. Protein kinase A and B-Raf mediate extracellular signal-regulated kinase activation by thyrotropin. Mol Pharmacol,2009,76(5):11

37、23-9.17 Wanjia X, Chenggang W, Aihong W, et al. A high normal TSH level is associated with an atherogenic lipid profile in euthyroid non-smokers with newly diagnosed asymptomatic coronary heart disease. Lipids Health Dis,2012, 11:44.18 Rai SK, Sharma M, Tiwari M. Inhibitory effect of novel diallyldisulfide analogs on