S100蛋白家族的分子生物学及其在检验医学中的应用

1、S100蛋白家族的分子生物学及其在检验医学中的应用 S100蛋白家族的分子生物学及其在检验医学中的应用近年来，对脑组织损伤的神经化学标志物的研究正在逐步深入，这些标志物主要为S100蛋白家族和神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase, NSE）等。研究表明，在人或动物的脑梗塞、脑外伤或心脏外科手术时，血清S100和NSE的浓度均有所升高。测定S100蛋白浓度有助于临床上判断神经组织的病灶大小、治疗效果和判断病人的预后等等。本文根据近年来的文献报道，对S100蛋白的分子生物学基础及临床应用新进展综述如下：1 S100蛋白的分子生物学基础1.1 S100蛋白的化学本质和

2、基因定位S100蛋白是一组低分子量的钙结合蛋白，分子量在1012kD，其氨基酸序列在脊椎动物中高度保守，与钙调蛋白及其他EF手型钙离子结合蛋白具有高度同源性1,2。目前共发现有20种结构与功能相似、存在于不同部位的可以调节细胞内和细胞外Ca2+的S100蛋白：包括S100A1S100A13、S100B、S100C、S100P、钙粒蛋白C（Calgranulin C）、钙结合蛋白3（Calbindin 3）、Profilaggrin和毛透明蛋白（Trichohyalin）等。S100蛋白是由两个同分异构的两个亚单位（α，β）组成的同型二聚体或异型二聚体。细胞内绝大多数S100

3、蛋白分子以同型二聚体的形成存在，此外还能形成S100AS100B，S100A8S100A9异型二聚体3，S100A82S100A9三聚体以及S100A82S100A92四聚体等，其聚合作用主要依赖于疏水作用力。研究发现，S100分子不含任何糖类、脂类和核酸成分。S100A0含有2个α亚基，S100A只含有1个β亚基，A100B由2个β亚基组成。不同的S100蛋白含有类似的氨基酸结构域，在氨基端和羧基端均含有疏水区，在每个亚基的羧基端均含有1个EF手型钙离子结合区，当与钙离子结合后，S100蛋白构象发生改变，暴露出其与靶蛋白的结合位点，进而通过与相应的靶蛋白作用发挥

4、其生物学效应。Zn2+与S100的组氨酸残基结合后可以诱导S100分子羧基端构象的改变，从而增加氨基末端钙离子结合位点与钙离子的亲合力。人类的S100的β基因有3个外显子组成。第1个外显子在5’端非转录区，第二和第三个外显子分别编码一个EF手型钙离子结合区。其基因定位于染色体的21q22.2-21q22.3区域4。此区的基因重复可引起Downs综合征。人类的S100的α基因定位于染色体的1q21区域。在肿瘤组织中此区的基因常常频繁重组，从而引起S100基因表达的失控。在肿瘤晚期和发生肿瘤转移时可见S100的异常表达。由于S100上述的特性，近年来发现在肿瘤组织，

5、特别是神经外胚层起源的肿瘤组织中S100的异常表达，而且与疾病的分期和预后具有相关性。表1：S100蛋白家族蛋白分子的作用机制和相关疾病S100蛋白分子靶蛋白作用机制相关疾病S100A1果糖1,6二磷酸醛缩酶，糖元磷酸化酶，腺苷酸环化酶，微管，胶质细胞原纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）刺激钙离子释放，抑制微管蛋白的组装，抑制蛋白激酶C介导的磷酸化心肌病S100A2 乳腺癌S100A4微管相关蛋白质（microtubule associated protein, MAP），原肌球蛋白，p53，肌球蛋白微管蛋白聚合转移癌S100A5 S10

6、0A6膜联蛋白II（Annexin II）, 膜联蛋白VI, 膜联蛋白XI,3-磷酸甘油醛脱氢酶刺激钙离子依赖的胰岛素释放，刺激催乳素的分泌, 胞吐作用黑色素瘤S100A7 牛皮癣S100A8中间纤维抑制酪蛋白激酶，具有细胞因子功能囊性纤维化，炎症S100A9中间纤维抑制酪蛋白激酶囊性纤维化，炎症S100A10膜联蛋白II胞吐作用,内吞作用 S100B果糖1,6二磷酸醛缩酶，p53，calponin，tau蛋白，微管蛋白，钙调蛋白结合蛋白（caldesmon），神经钙蛋白（neurocalcin），neuromodulin，胶质细胞原纤维酸性蛋白43（GFAP43）刺激轴突延伸,刺激黑色素瘤细胞增殖，增加钙离子通量，抑制蛋白激酶C介导的磷酸化，刺激星形细胞和轴突细胞增殖，抑制微管蛋白的组装Alzh