胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病

1、胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病赵琳1苏本利1摘要:非酒精性脂肪性肝病是一种以肝细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征但 无过量饮酒史的临床综合征。肥胖、2型糖尿病和高脂血症被认为是非酒精性脂肪性肝病的 重要危险因素。有研究表明胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病密切相关。脂质代谢异常、氧应 激反应、瘦素、脂联素等与胰岛素抵抗的发生有相互作用，也影响着非酒精性脂肪肝病的发生 发展。胰岛素抵抗在非酒精性脂肪性肝病发病机制上的作用以及与胰岛素抵抗相关的发病因 素值得关注。通过体育锻炼与控制饮食热量逐渐减轻体重，并配合血糖及血脂的控制对非酒 精性脂肪性肝病患者十分重要。关键词:非酒精性脂肪性肝病，胰岛素抵抗，脂质

2、代谢异常中图分类号：R-02文献标识码:A文章编号：1002-0772(200701-0013-04In suli n Resista nee and Non-alcoholic Fatty Liver Disease ZH A O Lin ,S U Ben- li.Dep ar tment of Clinical Endocr inology and M etabolsim,the Second A ff iliated H osp ital of Dalian M edical University,Dalian116027,ChinaAbstract:No n-alcoholic fat

3、ty liv er di sease(N AFL Dis a clinical syndrome w ith steatosis in liver but not caused by alcohol abuse. O besity,type2diabetes mellitus and hyperlipidemia ar e regarded as risk factors .In suli n resista nee has bee n show n to be associated w ith non-aleo holie fatty liver.It has been shown that

4、 lipid metabolic disor der,oxidative stress,lepti n,and adip on ectin etc are in terrelated w ith in sulin resista nee and contr ibute to t he development of non-alcoholic fatty liver.I t is w orthwhile in investigating t he effects of insulin resistance on the development o f N AFL D.L ifestyle mod

5、ification,such as diet and physical ex erci se w ith the ultimate aim o f losing weig ht gr adually,is currently found the most important approach in reversing the liver steatosis.Key Words:Non-alco holic fatty liv er disease,insulin resistance,lipid metabolic disorder非酒精性脂肪性肝病（NAFLD是一种病变主体在肝小叶,以肝细胞

6、脂肪变性和 脂肪贮积为病理特征但无过量饮酒史的临床综合征，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎（NASH、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化四个病理过程。NAFLD以往被认为是一种良性病变，后发现20%30%的患者可进展为脂肪性肝纤维化，且有可能进展为肝 硬变、终末期肝病及肝细胞癌1-2。患者以女性常见，常伴有体重过重或肥胖、糖 耐量异常或糖尿病以及血脂紊乱等易患因素。本文就近年来国内外有关胰岛素抵抗 在非酒精性脂肪性肝病发病机制上的作用以及与胰岛素抵抗相关的发病因素的研究 进展作一综述。1流行病学特点1.1危险因素肥胖、2型糖尿病和高脂血症被认为是 NAFLD的重要危险因素。胰岛素抵 抗、亚临床炎症、代谢

7、综合征与NAFLD关系密切这一观点已被广泛接受3-6。据报道30%100%的NAFLD患者有肥胖症,10% 75%的患者有2型糖尿病,20%92% 的患者有高脂血症。体重指数（BM I大于30kg/m2的肥胖患者NAFLD的患病率比 体重正常的人要高出4.6倍7。尸检的资料证实肥胖人群 NASH的患病率是体重 正常人群的至少6倍8。而2型糖尿病患者无论其体重指数如何，其患NAFLD的 可能性及病情严重程度都明显增加。2型糖尿病或糖耐量异常的患者约有 1/3以上 患NASH9,且常合并高甘油三酯血症和/或高胆固醇1大连医科大学附属第二医院内分泌科辽宁大连116027血症10-11。且2型糖尿病患

8、者的NAFLD发展为NASH和脂肪性肝纤维化、肝硬变的几率明显高于一般 人群，提示2型糖尿病患者存在更为严重肝组织学病理生理过程12-16。有脂肪性肝炎或不明原因的肝硬化家族史也被认为是 NAFLD的一个危险因 素。NAFLD可以发生于任何年龄，典型患者为中年女性，但也有些地方发现男性患 者的发病率更高。Shivkum ar Chitturi等研究显示71例NASH患者中有98%有胰岛素抵抗，有 87%合并代谢综合征,70%患者有糖耐量异常或糖尿病家族史17。我们对大连地区2型糖尿病住院病人的研究提示 2型糖尿病伴NAFLD的患病 率男性明显高于女性,BM I、腰围、FINS、TG、T C、I

9、RI是糖尿病合并NAFLD 的独立危险因素18。说明2型糖尿病并NAFLD病人存在明显的脂代谢紊乱、肥 胖和胰岛素抵抗。1.2患病率各国报告一般人群中NAFLD患病率为10% 24%;肥胖人群较一般人群高，可 达57.5%74.0%;在儿童中的患病率为2.6%,在肥胖儿童中的患病率为52.8%。对于 排除了其他肝病原因的无症状性转氨酶升高,90%以上都是由于NAFLD引起的 19。2型糖尿病人群中,NAFLD的患病率为30%50%20-21。如果患者既有糖尿 病又有肥胖症，那么他患NAFLD的危险性会较单纯的糖尿病和肥胖症高很多：在那 些严重肥胖的糖尿病患者当中，100%被发现患有单纯脂肪肝，

10、50%的患者有脂肪性肝 炎,19%的患者患有肝硬化22。医学与哲学（临床决策论坛版2007年1月第28卷第1期总第325期Nobuo Yoshiike等23的研究显示脂肪肝的总患病率为 21.8%,在无酒精摄入人 群的患病率为20.5%,而在无酒精摄入的肥胖人群为 60.3%。我们对大连地区2型糖 尿病住院病人的研究显示，2005年2006年在大连医科大学附属二院内分泌科住院 的550名诊断明确的2型糖尿病病人中231例病人有B超诊断的NAFLD （42.0%,其 中75例病人合并一种或一种以上的血清肝酶升高（13.6%18。2胰岛素抵抗（IR与NAFLDIR是指靶组织对胰岛素的反应不敏感，使

11、得胰岛素促进葡萄糖的摄取和利用的 生物学效应低于预计正常水平，胰岛B细胞代偿性超量分泌胰岛素的情况，表现为高 胰岛素血症伴代谢应激综合征。IR又是构成胰岛素抵抗综合征的病理生理基础，与 线粒体功能不全、氧化应激脂质过氧化、细胞和组织结构损伤以及能量稳态失调等 密切相关。胰岛素可促进脂肪合成，IR在NAFLD的形成过程中起了重要的作用。 IR是导致脂质代谢紊乱的中心环节，且先于脂质代谢异常的发生24 o IR的分子机 制是多方面的：（1Rad（种糖尿病相关的Ras它可以调节基本的细胞功能，如生长、 分化、膜泡运输和信号转导等；（2PC-1（种有胰岛素抵抗作用的膜蛋白，它可以降低 胰岛素激活酪氨酸

12、激酶的效果；（3leptin（瘦素,它可以诱导胰岛素受体底物-I的脱磷 酸;（4脂肪酸,它可以抑制胰岛素刺激的外周葡萄糖摄取；（5肿瘤坏死因子A（TNF-A 可以下调胰岛素诱导的胰岛素受体底物-1的磷酸化,从而减少胰岛素依糖转运分子 Glut-4的表达19。此外胰岛素受体的抗体的产生、内分泌激素如糖皮质激素、胰 高血糖素的过度分泌和肥胖也会导致IR o富余的脂质在肝细胞的沉积，特别是甘油三酯在肝细胞的沉积，是NAFLD形成 和发展的先决条件。IR主要通过两种机制导致肝细胞脂质沉积：脂肪分解作用和高 胰岛素血症。IR导致血清中游离脂肪酸增多，而肝细胞对脂肪酸的高摄入导致线粒 体氧化超载，加重肝细

13、胞内脂肪酸的储积。高胰岛素血症通过增加糖降解增加脂肪 酸的合成，以及减少ApoB-100的合成来增加甘油三酯的储积。加之IR时脂蛋白脂 酶活性下降，使得甘油三酯清除障碍，IR导致低密度脂蛋白活性下降，使得极低密度脂 蛋白转变成高密度脂蛋白过程受限，因而高密度脂蛋白浓度下降。IR时血脂紊乱是 以高甘油三酯、低高密度脂蛋白胆固醇为特征 25 oIR发生时肝细胞内出现氧化应激反应，由于三酰甘油在肝细胞内蓄积，大量的游 离脂肪酸在线粒体内氧化，产生了过多的超氧阴离子和活性氧种类，使抗氧化物质耗 竭。因此，活性氧和许多自由基不能完全代谢。而过多的活性氧又可损伤线粒体，反过来影响游离脂肪酸代谢，进一步加重

14、肝脏的脂质蓄积。并且氧应激还可以诱导细 胞色素P450I IE1在肝细胞内的表达，从而产生自由基导致脂质过氧化的损害反应 26 o瘦素是由肥胖(ob基因编码的一种分泌型蛋白质，主要由白色脂肪组织产生，皮 下脂肪组织为瘦素产生的主要部位。以单体形式存在于血浆中，在血液中与载体蛋白结合，通过负向调节神经肽Y引起食欲下降和机体能量消耗增加。IR时存在明显 的高瘦素血症，这一代偿性高瘦素分泌即瘦素抵抗使正常的胰岛脂肪细胞轴反馈机 制受到破坏，瘦素抑制胰岛素分泌的能力下降，加重了机体的IR及高胰岛素血症，导 致肝脏摄取脂肪增加，肝细胞色素P4502E1(CYP2E1表达增加，导致肝细胞损伤或诱 导中性粒

15、细胞和其他炎症细胞的聚集和浸润，形成脂肪肝27 o瘦素还可通过酪氨酸 激酶/信息传导子与转录活化子(JAK/STAT3途径激活肝星状细胞，促进A2I型胶原 m RNA表达及转型生长因子B(TGF B进而增加细胞外基质成分的合成，促进肝纤维 化包括脂肪性肝纤维化的发生和发展28-29 o脂联素亦称28KD凝胶结合蛋白，是由脂肪细胞合成、分泌的，推测是一种与细 胞外基质相互作用的血浆蛋白。脂连素维持体内糖脂代谢平衡，并诱导脂肪细胞分化,胰岛素可刺激其分泌30。脂连素通过减少肌肉组织甘油三酯含量、降低 AMP 激酶活性及促进胰岛素信号转导实现其胰岛素增敏作用31 o IR与低脂联素血浆水平相关。低脂

16、连素血症通过以下两条途径促进NAFLD的发生和发展：减少脂连素 mRNA及减少肝脂质受体2mRNA的表达32-33。而且低脂连素血症通常出现在显 性糖尿病及肥胖之前，并与肝组织学改变的严重程度相关，提示其致病作用在于胰岛 B细胞功能障碍及肝细胞炎症和纤维化,独立于IR、腹型肥胖、T NF-A和饮食习惯 34 o3NAFLD的发病机制NAFLD的发病机制是复杂的、多因素的，近年来提出的/多重打击学说0已得 到公认:初次打击主要是IR和脂质代谢紊乱，IR导致血清中游离脂肪酸增多，而肝细 胞对脂肪酸的高摄入导致线粒体氧化超载，加重肝细胞内脂肪酸的储积，导致肝细胞 的脂肪变性，引起肝脏脂质沉积，形成单

17、纯性脂肪肝，为进一步的脂质过氧化反应提供 了反应基质；二次打击主要为各种原因所致的氧化应激/脂质过氧化损伤及其相关事 件，引起脂肪性肝炎，脂质代谢紊乱加重脂质过氧化损伤，脂肪肝本身可促进胰岛分泌 胰岛素加剧IR,形成恶性循环27。Samuel等35通过建立高脂大鼠模型研究发现 胰岛素抵抗和糖代谢紊乱是大鼠非酒精性脂肪肝病发生过程中的始动和重要因素，并且也与非酒精性脂肪肝病的预后有关，提示胰岛素抵抗不仅是首次打击也是二次 打击。与糖尿病类似,NAFLD可以说是受环境因素和多种应激原影响的多基因疾病。 虽然代谢综合征和IR是NAFLD发生和发展的重要危险因素，炎症因子及内医学与哲学（临床决策论坛版

18、2007年1月第28卷第1期总第325期分泌代谢机制对NAFLD发生和发展的作用已逐渐得到证实27。4治疗通过体育锻炼与控制饮食热量逐渐减轻体重，并配合血糖及血脂的控制对 NAFLD患者是十分重要的，虽然其对NAFLD的逆转并不总是有效。肥胖的成年患 者或儿童在减轻体重后肝脏的检查结果普遍改善，但是体重减轻的速度十分重要并 且可以决定肝脏组织学改变的好坏。减重过快，会加重渐进性炎症、肝门区纤维化 或胆汁淤积的程度。现在提倡儿童患者每周体重减轻500g,成年人每周减轻1600g比较合适35。近年来有不少NAFLD治疗报道，但随访时间都太短。迄今为止没有哪种药物 可以不依赖减轻体重而直接减轻或逆转

19、肝损伤。有报告吉非贝齐、维生素E和二甲双胍能改善肝功能36;熊去氧胆酸、甜菜碱、维生素 E和噻唑烷二酮类药物曲 格列酮既能改善肝功能，也能改善肝细胞的组织学改变37。对于那些肝硬化失代偿期和终末期的 NAFLD患者来说,肝移植仍不失为一种 可供选择的治疗方式。但是NAFLD仍有可能在肝移植后复发，如供体肝脏有隐原 性肝硬化，则隐原性肝硬化有可能在移植后进展。参考文献1 BRUNT E M.Nonalcoholic steatohepatitis:defi n i tion an d pathology.S emin Liver Dis,2001,21:3-16.2 CALDWELL S H,O

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36、t in and liver di seaseJ.H epatology,2005,42:1175-1183.下转第 19 页尿病患者中很常见。尤其是高甘油三脂血症，可能成为其他病因的基础致病因 子。而且此类人群合并心脑血管疾病的概率远高于普通人群，因此需要进行降脂治 疗。高脂血症一般可分为6种类型:?型:甘油三脂非常高,胆固醇正常；ba型:胆固醇 显著增高，甘油三脂正常；bt型:胆固醇较高，甘油三脂稍高；。型:胆固醇及甘油三脂均 明显增高;?型:甘油三脂显著增高，胆固醇稍高，又称内源性高甘油三脂血症;?型:甘 油三脂很高，胆固醇偏高，又称混合型高甘油三脂血症。其中以 ba、bb和？三型较 为

37、多见2。4.1降脂治疗的适应证伴有高血脂的非酒精性脂肪肝患者，在治疗原发病、控制饮食、增加运动3个月后,如果血胆固醇仍高于6.46m mol/L,或低密度脂蛋白大于4.13mmol/L,或甘油三 脂超过2.26mmol/L,应给予降血脂药物。对于酒精性脂肪肝伴高血脂患者，则应彻底 戒酒，并适当加用降血脂药物。在使用降血脂药物的过程中，应定期监测肝功能变化。4.2降血脂药物的危害性部分降血脂药物可引起肝脏损害，组织学改变可概括为肝细胞型、淤胆型和混 合型,临床上多表现为无症状性血清转氨酶升高。如氯贝丁酯、苯扎贝特可能引起肝肿大、肝细胞变性，烟酸及其衍生物引起的肝损害较隐匿，长时间用药后可出现肝

38、细胞变性、坏死甚至淤胆。由于脂肪肝患者本身就有肝功能损害和肝脏脂质代谢障 碍，而大部分降脂药物促使血液中的脂质运输至肝脏进行代谢，加重了肝脏负担。有些降脂药物虽然能够降低血脂，却不能很好地清除肝脏中的脂肪沉积，达不到有效的 治疗目的。因此，脂肪肝患者要慎重使用降脂药物。4.3常见降血脂药物的应用常用的降血脂药物可分为下列几类：4.3.1烟酸类:如烟酸、烟酸肌醇酯、阿西莫司等。通过抑制环磷酸腺苷 (CAMP 的合成，降低脂肪组织的分解，减少游离脂肪酸的释放，使血液中的甘油三脂和低密度 脂蛋白下降。主要副作用有皮肤潮红、瘙痒，胃肠道反应，肝功能损害等。4.3.2氯贝丁酯类及苯氧乙酸类：前者如氯贝丁酯、非诺贝特等，后者如吉非贝齐 等。主要作用是抑制腺苷酸环化酶，使胆固醇和甘油三脂的合成减少，并增加固醇类 的排泄，从而降低血中甘油三脂及胆固醇。主要副作用有胃肠道反应、肌痛、转氨 酶升高等。此类药物可通过胎盘，故孕妇禁用。4.3.3羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA还原酶抑制剂：如洛伐他汀、辛伐他 汀等，又称他汀类，是较新型的降血脂药。通