慢性肝损害和肝纤维化

1、慢性肝损伤所致肝纤维化的发生过程和机制1 肝纤维化的发生机制肝硬化是多种慢性肝损伤的结果，如病毒性肝炎（HBC，HCV）、酒精性或代谢肝损伤(ASH，NASH)、或小胆管闭塞性肝脏疾病(PSC，PBC)。组织学肝硬化和纤维化肝脏的特点是过度积累对I型胶原和其他细胞外基质(ECM)的蛋白质1。肌成纤维细胞的免疫表型特点是主轴或星状形状、苍白的嗜酸性胞浆、丰富的细胞外基质的表达、肝纤维化的基因2。细胞超微结构的定义是由突出的粗面内质网(rER)，一个高尔基体产生胶原蛋白，外周肌丝和间隙连接2。肌成纤维细胞在创伤愈合及纤维增生失调有关3。在不同器官进行的纤维化的研究强烈表明本地肌成纤维细胞是ECM的

2、主要来源4。在对纤维化刺激的反应，如TGF-b1，肌成纤维细胞在所有的组织表达a-SMA，并且分泌细胞外基质，获得高收缩性，改变其表型（产生张力纤维）5。持续的损伤可能引发成肌纤维细胞从其他细胞来源分化，包括肝星状细胞(HSCs) 。对肝脏损伤，造血干细胞从静态存储表型维生素A转分化成肌成纤维细胞激活，并生产多种促纤维化细胞因子，如TGF-b。然而，静态HSCs不是肝损伤中的纤维的唯一来源。尽管广泛的研究，纤维化成纤维细胞的起源仍未得到解决，仍然是科学辩论的主题。虽然人们认为在分化上，所有肌成纤维细胞获得共同的特征，但依据纤维化的病因，它们的来源是不同的6。肌成纤维细胞组成的标识相关的纤维组织

3、中出现与慢性肝损伤的原因将在肝纤维化疾病的发病机制提供了新的见解。纤维化是一种创面愈合反应，产生和积累细胞外基质（ECM）包括胶原蛋白纤维的蛋白质，导致疤痕组织。肝纤维化的发生，不论其病因，现在普遍认为，任何形式的慢性肝病（CLD）都是进展的关键，纤维化是公认的最终导致肝肝硬化与肝衰竭主要驱动力7。基于这些认知，肝硬化目前被定义为一个前期阶段的CLD，通过纤维间隔分开以形成再生结节周围软组织，并与器官血管构筑的重大变化，门静脉高压症及相关并发症的发展相关。当沉积的细胞外基质成分变得显著，纤维间隔和严格相关血管的改变开始改变肝实质的总体结构，门静脉高压症及相关的病理生理事件开始发生，CLD的进展

4、进入肝硬化阶段。肝纤维化是慢性肝病的一种常见的病理结果，源于定性改变的细胞外基质（ECM）的逐步积累，在I型和III中纤维状胶原高度富集。由于对肝损伤的伤口愈合响应导致疤痕沉积，其特征是基质蛋白增加和减少基质重塑。造成肝纤维化的机制的特征与肝纤维化进程中出现的慢性损伤与其他组织有惊人的相似之处，包括皮肤、肺和肾脏。与其他组织相似，现在普遍认为纤维化是源于增加基质的合成和基质转换率的生理机制的失败组成的一个动态的过程。这些研究结果已构成认识中的主要突破慢性肝病的治疗，并为肝纤维化的治疗开辟了新的治疗方法。最近的研究质疑上皮细胞向间充质细胞转化(EMT)对肝纤维化的的贡献。然而，EMT在肝纤维化的

5、作用无法被完全排除。因此，对肝脏上皮细胞的损伤更严重，如在响应酒精性肝病中观察到，可能更容易促进EMT。尽管目前没有证据表明肌成纤维细胞来源于肝脏上皮细胞，但上皮肝细胞响应肝损伤时显示了大量的可塑性。与其他组织的模型一样，响应肝损伤的EMT概念的重构和再生去理解细胞分化和转型仍然是一个有趣的方法。许多名家在过去的130年中一直在研究肝星状细胞，但迄今为止，其在肝损伤和纤维化中的作用的明确证据仅出现在其分离及表征方法的改进中。在肝损伤中静态的富含维生素A的星状细胞激活成增生的，有收缩性的和纤维化的肌成纤维细胞的范式，已经开启了理解肝纤维化的进展和回归机制基础的惊人进步的时代。但这种简单的模式，不

6、仅在肝损伤，而且在肝脏发育，再生，异物反应，中间代谢，免疫调节上取得了非常广泛的细胞功能的评价。最令人兴奋的是，星状细胞对于肝祖细胞扩增与分化是必不可少的。同样令人感兴趣的是星状细胞的显著的可塑性，不仅在其可变的中间丝的表型，而且也在于它们的功能。星状细胞可以被看作是一个复杂的血窦的环境，需要严格调节自分泌和旁分泌的相互沟通联系，对不断变化的细胞外基质含量的快速响应，并且通过肝脏的生长和修复强加的代谢需要精致的反应。此外，系统稳态的重要角色包括储存和维甲酸的调动，其出现的抗原递呈能力和耐受的诱导，以及与骨髓间充质细胞的关系。在正常肝中，肝星状细胞(HSC)显示为表型，其特点是由前大量的脂肪和神

7、经性标记基因的表达。对急性或慢性肝损伤，一个复杂的自分泌或旁分泌纤维化信号的网络促进静止HSCs转分化为肌成纤维细胞表型特征，如a-平滑肌肌动蛋白，平行的维甲酸和脂滴的损失，减少脂肪/脂源因素，德诺受体纤维化、趋药性的、有丝分裂因子的表达特征。门成纤维细胞进行肌纤维母细胞的分化，并在胆汁，胆汁淤积性肝病纤维化过程中发挥突出的作用8。他们可能也有助于源自门静脉分支的其他慢性肝病的纤维化间隔。活化HSC和门肌成纤维细胞表达一些常见标记，但基因分析表明，人们可以通过特定的标记来区分两个细胞群，在生物学功能方面，两种细胞纤维化细胞的类型显示出类似的特性，除了一个更大的抗凋亡和较高的门成纤维细胞增殖能力

8、9。细胞培养研究表明，暴露于转化生长因子-b（TGF-b）的肝细胞和肝内胆管上皮细胞可能发生上皮间质转化（EMT）和获得间质特征，包括成纤维细胞特定蛋白质-1(FSP-1)的表达10。然而，通过展示没有在慢性肝损伤的上皮细胞标记与间质指标的定位，细胞命运映射实验不支持体内这些结果的相关性；在肺或肾脏的研究中，得出了类似的结论11，细胞外基质生产细胞是上皮细胞的来源有着强烈的争议12。肝星状细胞和门肌的纤维化属性：肌成纤维细胞是高度增殖细胞，在肝损伤位置增强生存，迁移和积累，以应对损伤肝旁分泌或自分泌多种生长因子、细胞因子、脂类介质，或脂肪因子所产生的影响13-14。肝星状细胞和门肌还生产各种E

9、CM降解酶Matrix Metallopro-teinases (MMPs)，进一步导致瘢痕形成。由于其收缩性能，这些细胞也有助于门静脉高压症的发展。除了纤维化、肝肌成纤维细胞分泌的血管生成因子；他们也依此促进血管生成反应在慢性肝损伤和肿瘤生长创造一个宽松的环境。最后，通过释放因子，控制肝细胞和祖细胞的增殖，肝肌成纤维细胞分泌有助于肝再生。2 细胞因子与肝纤维化近年来，人们越来越关注细胞因子在肝纤维化中的作用机制。大量的研究发现，多种细胞因子在肝纤维化的病理过程中起到调节作用。细胞因子是可溶性蛋白分子，涉及细胞内和细胞间的沟通。他们是胚胎发育和各种细胞类型调节的基本条件；一些基本的生理过程是由

10、细胞因子介导的，如身体发育、造血、免疫和炎症15。几乎所有的细胞在机体中都分泌细胞因子，包括所有类型的肝细胞。对于细胞因子平衡的任何干扰可能导致各种各样的病症16-18。在大多数组织中，包括肝脏，细胞因子的产量很低甚至是缺乏的；但是在生理或病理刺激下，细胞因子上调，这些分子然后管理组织对刺激的反应。在肝脏内，细胞因子释放病理性刺激，并参与炎症、细胞坏死和细胞凋亡、在肝损伤后诱导肝纤维化和再生。库普弗（KC）细胞是肝组织驻地巨噬细胞，具有明显的内吞和吞噬能力。肝损伤和肝细胞坏死后，KC细胞被激活并开始表达炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF-)、白细胞介素-10等，趋化因子，如单核细胞趋化蛋白-

11、1(CCL2/MCP-1) ，酶，如诱导型一氧化氮合酶(iNOS) 和生长因子TGFB。巨噬细胞是所有细胞中最活跃的介质分泌者，释放无数细胞因子、趋化因子和生长因子，参与内环境平衡，宿主防御、炎症和纤维化。（1）转化生长因子(TGF-)，作为一个强大的星状细胞分裂素，是肝星状细胞和肌成纤维细胞的强力促纤维化细胞因子。在肝星状细胞中，TGF-参与细胞内的信号级联和基因的转录调控。TGF-的主要来源于肝纤维化的激活肝星状细胞，肝脏内皮细胞和枯氏细胞也为合成这种生长因子作出贡献。当肝脏受损后，TGF-以旁分泌和自分泌的方式参与肝纤维化的形成。（2）肿瘤坏死因子(TNF-)，是一种肿瘤坏死因子超家族著

12、名的成员，包括至少18配体和29个不同的受体，参与许多细胞过程。TNF信号通过两个不同的受体，TNFR1和TNFR2，从而控制细胞因子的表达，免疫受体、酶、生长因子、细胞周期基因，从而调节炎症、生存、凋亡、细胞迁移、增殖和分化19。TNF-是一种多效细胞因子，主要由单核巨噬细胞产生，研究表明，TNF-的血清水平在肝病患者中显著升高。TNF-在多数肝脏疾病中积极参与肝损伤的发病机制。许多形式的肝损伤均有纤维化，即细胞外基质过度沉积（如胶原蛋白、糖蛋白和蛋白多糖）。多种生理和病理条件下。TNF以两种形式出现：TNF-(恶病质)，由T细胞、肥大细胞、单核细胞、巨噬细胞、枯否细胞、星形胶质细胞合成；T

13、NF-，是由淋巴细胞、自然杀伤细胞合成20。TNF-是介导肝损伤的主要和终末介质，在肝纤维化形成过程中起着重要作用。肿瘤坏死因子-(TNF-)是一种与炎症相关和刺激急性期反应的炎性细胞因子。肿瘤坏死因子-主要是由活化的巨噬细胞产生(M1)。主要作用的一种内源性热，肿瘤坏死因子-，是调节免疫细胞。肿瘤坏死因子-可通过生产的IL-1，IL-6和其他炎性细胞因子引起发烧，凋亡细胞死亡和败血症，也能抑制肿瘤和病毒复制。IL-6执行的白细胞介素的促炎和抗炎作用，是刺激T细胞和巨噬细胞分泌免疫反应。TNF-可能会影响刺激的肝星状细胞肝纤维化。（3）白细胞介素-10(IL-10)。多种细胞因子参与肝纤维化及

14、纤溶之间的平衡的调节。特别是IL-10被认为是一种影响这一平衡的细胞因子21。IL-10是由许多细胞类型，包括T细胞和B细胞，角质细胞和巨噬细胞形成。在肝脏中，Kupffer细胞（KC），肝细胞和肝星状细胞(HSC)是已知的IL-10的来源22。IL-10被认为是通过单核/巨噬细胞吞噬活性下调的一个强有力的免疫抑制剂和抗炎细胞因子23。IL-10也赋予了HSC的直接抗纤维化的影响24。IL-10对肝纤维化所起作用的解释之一是与上调基质基质金属蛋白酶-13(MMP-13)和下调基质基质金属蛋白酶-1(TIMP-1)的组织抑制剂有关25。MMP-13负责I、III型胶原的降解，主要是由瘢痕相关的巨

15、噬细胞在肝纤维化的阶段分泌26。TIMP-1主要由活化HSC分泌，并负责MMP-13的失活和随后沉积增加的细胞外基质(ECM)。它还参与HSC凋亡的扩散和预防27。另一个可能抗纤维化IL-10的性能的解释为其抗炎作用可以减少纤维化，但这些研究结果似乎有争议的，因为IL-10被认为是通常导致促纤维化活动的Th2细胞因子28。IL-10是一种众所周知的免疫调节因子，被认为是一种强有力的抗炎细胞因子，能够减少许多炎性细胞因子的表达29。由于这些抗炎作用，其作为一种与抗纤维化相关的细胞因子被考虑，事实上，有些研究发现了IL-10抗纤维化的影响，形成了肝纤维化患者的临床试验的基础30。不过，其它研究显示

16、，IL-10对纤维化有影响31。由于IL-10的血浆半衰期短，是许多类型的细胞上的受体，传递给HSC 的IL-10是促纤维化的，这种影响似乎至少部分是由于TIMP-1的表达。IL-10通过KC或巨噬细胞发挥其作用，最近的研究表明，肝相关巨噬细胞和HSC之间的旁分泌作用在纤维化过程中是重要的32，IL-10传递给HSC显著影响了巨噬细胞的极化，导致从M1转移到M2表型。可以设想，本地生产的IL-10肝细胞，KC或HSC导致HSC和KC的混合反应。实际结果将取决于病变区内KC和HSC之间的比率：在KC过剩期间，抗纤维化IL-10的影响将占上风，但在HSC过剩期间，IL-10将通过TIMP-1上调表

17、达来支持纤维化的影响。研究证实，IL-10能够诱导抗M1巨噬细胞的活动，至少在一定程度上诱导MMP-13的释放。在M2巨噬细胞中，IL-10 刺激TIMP-1产生，从而刺激纤维化。总之，当IL-10传送到HSC时，避免巨噬细胞结合，发现亲纤维化的影响，与巨噬细胞的极化到M2表型，降低MMP-13和增加TIMP-1表达相关联。相比之下，本地无目标的IL-10诱导一个强大的MMP-13表达上调，最有可能通过对KC/巨噬细胞产生影响。IL-10被认为是最强大的抗炎细胞因子和1989年被首次发现，作为Th2的细胞因子，抑制干扰素(IFN)合成T辅助1(Th1)，淋巴细胞33。IL-10是至关重要的限制

18、损害的炎症和自身免疫性疾病由于其抗炎和免疫调节途径34。IL-10是一种强力抗炎细胞因子，能够减少多种细胞类型炎性细胞因子的表达，并改变免疫细胞的成熟。此外，IL-10还在几个研究中诱导显著的抗纤维化的影响35。（4）血小板衍生生长因子(PDGF)，被确定为最有效的肝纤维化促分裂原肝星状细胞。PDGF受体的分布与激活间充质细胞的定位密切相关的胶原蛋白主要存在于肝脏内病变。PDGF已被证明具有血管重建机制，在肝硬化的血管重建方面起作用。研究表明，在响应PDGF时，胆管细胞和HSC / MFs可产生然后释放刺状配体，其中包含微粒子，这可能与实验条件下胆汁性肝硬化相关。慢性肝损伤的条件下HIP表达式

19、压抑和激活管型祖细胞可能导致PDGF-BB上调和释放，这反过来会导致HSC / MFs和管细胞产生Hh配体，除了其他操作，也可能影响SEC基因表达导致肝窦毛细血管化和一氧化氮的释放,然后促使肝硬化血管重建。3 肝纤维化的诊断慢性肝脏疾病是全球发病率和死亡率的重要原因。目前的战略评估预后和治疗疾病的依赖于准确的评估阶段。肝活检是评估纤维化的金标准，但仍有很多局限性。无创性肝纤维化的生物标志物得到了广泛的设计、研究和验证各种肝脏疾病。随着直接作用抗病毒药物的出现和肥胖相关的肝脏疾病的上升，人们越来越需要在临床建立这些无创方法。此外，它已成为越来越清楚地看到，在过去的几年中，无创生物标记物还能用于监

20、测响应抗纤维化治疗和预测肝成果，包括肝癌发展。慢性肝病以进行性纤维化为特征，肝纤维化是由反复损伤或者代谢障碍，酗酒，病毒性肝炎，或自身免疫性疾病引起的。在细胞水平上，不平衡发生在细胞外基质(ECM)的合成并降解导致纤维化，最终导致肝硬化。准确评估纤维化和早期肝硬化的检测对判断预后、指导管理非常重要，因为这样的标识对于这些病人患肝硬化的并发症的风险最大，包括肝细胞癌(HCC)及食管静脉曲张，而纵向调查是至关重要的。活检是诊断和分期肝纤维化的金标准，还可以评估和其他疾病方面包括炎症、变性、坏死。然而，活检通常被认为是一个'不完美'黄金标准，因为它受到内/外观察者可变性影响，并伴随有

21、几种并发症。由于并发症的风险增加，患者依从性差，反复活检评估疾病进展或对治疗的反应是不切实际的。出于所有这些原因，可以反复评估肝纤维化的无创性战略，迫切需要在整个机构评估疾病阶段、监测治疗反应，判断预后。临床需要准确、无创的替代肝活检是由增长的全球慢性肝脏疾病所驱动。与其他主要的死亡原因不同，慢性肝疾病死亡率是增加而不是减少的。一些无创方法，包括利用直接肝纤维化血清学指标的评分系统基于基础生物学以及一些令人兴奋的成像技术的进步，正在接受调查，并已全面检讨其他地方36-39。有人建议，理想的无创性肝纤维化标志物应该是(1)现成的、廉价、安全、重现性好；(2)对肝纤维化病理分期的变化高度敏感；(3

22、)用于监控病情在该病的自然史和疾病回归期间，对治疗的反应；(4)无假阳性结果与其他疾病有关的疾病，如炎症或脂肪。无创性血清标志物消除了许多与肝活检的关联。一般来说，这些测试不仅成本低收效大、微创，并且与抽样误差和内/外观察者可变性影响都很小。两大类型的血清标志物在肝纤维化分期的领域内占主导地位，即直接和间接标记物。这些标记结合临床检查结果历来被用于临床检测肝硬化。这些标记不是特定针对肝损伤，因此被视为肝脏损伤和纤维化的间接措施。由于肝纤维化的发病机制已在分子和细胞水平上做了更好的划定，额外的生物标记和预测算法包括了更多'直接'肝纤维化标志物。这些标志物通常是可溶性或分泌蛋白，是

23、由肝星状细胞产生，是细胞肝纤维化的主要驱动物或肝环境内局部纤维化病变。直接和间接标记以及病人的年龄已经以不同的方式结合产生许多评分算法，用于合理评判预测肝纤维化分期的精度。大多数这些血清标志物后来在其他疾病上得以验证。如某些生物标记依赖'间接'肝损伤的标志物，如天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素，重要一点是，可能会出现假阳性患者如果这些测试使用不当，特别是特定的罹病情况或未验证标记的条件。纤维试验FibroTest，它使用一个0到1.0的分值，是第一个用于CHC纤维化的预测算法，并且可以使用生化标志物的组合与较高的阳性预测值(PPV)，以及阴性预测值(NPV)来查明患者临床意义

24、上的纤维化。血清丙氨酸转氨酶(ALT)是用于评估肝病最古老的标志之一。Pradat等表明由于其高敏感性和特异性(2.25倍大于正常水平预测肝组织学)，血清ALT有利于测量40。然而，血清ALT水平受多种因素影响，包括性别、体重指数和肝毒性药物的使用41。天冬氨酸转氨酶(AST)/ALT(AAR)的比例是最方便和适用的肝纤维化的标志之一。它在不同形式的肝病得到了验证42-43，比率大于1是预测肝硬化44。AST/血小板比率(APRI)是由Wei等人于2003年提出。APRI 也是首次为CHC患者设计（APRI = (AST elevation/PLT数) *100），提供的结果在0.1到8.0的

25、范围，这种测试有0.800.88特征曲线预测显著纤维化。多项研究表明，APRI对于不同形式的肝病，在预测晚期肝纤维化具有重要价值和较高的预测精度45-46。一般来说，APRI执行比其他血清评分系统更糟，因为它只包含两个间接纤维化的标记。FIB-4指数具有较高的临床实用，因为它可以很容易被计算在床边用病人的年龄和三个间接标记：ALT、AST、和PLT水平。随后的研究表明，FIB-4指数还可以用来从晚期肝纤维化患者判别纤维化早期感染丙型肝炎病毒。增强肝纤维化(ELF)小组是独特的纤维试验，因为它只包含直接纤维化的标记。采用不同的阈值测试，该算法可以识别显著纤维化，超过90%的灵敏度和特异性。一些无

26、创检测非酒精性脂肪肝患者中晚期肝纤维化和肝硬化的方法最近已被开发。研究得最好并得到验证的、基于血清，识别有无晚期肝纤维化病人的模型是非酒精性脂肪肝（NAFLD）肝纤维化评分。纤维试验FibroTest、APRI、FIB-4和ELF都是研究具有不同特征曲线检测晚期肝纤维化（分别为0.750.86, 0.730.85, 0.80.86和0.90)。无创成像技术优于血清评分系统，大多数生物标记物都对于晚期疾病更加精确。最近的研究已经开始评估血清标志物及影像的组合，以提高诊断的准确性。虽然一些生物标记物，如纤维试验和TE，已经建立HCV的临床护理，大多数这些技术仍在HBV，ALD和NAFLD评价其疗效

27、。虽然需要更多的研究，显然纤维化无创生物标记物将具有重要的临床应用前景，并将成为纤维化患者的合理配置和成功执行抗纤维化治疗的关键。4 肝纤维化的治疗肝纤维化形成的各种原因已经查明，包括病毒感染、酗酒、性脂肪性肝炎、代谢紊乱、免疫攻击。针对肝纤维化的最简单的方法是预防疾病。例如，免疫接种可以预防乙型肝炎、丙型肝炎传播的预防措施可以采取，戒酒可以防止酒精性肝炎，健康的饮食，生活方式的改变和减体重可以预防性脂肪性肝炎。抗击肝病的下一步是通过医学控制方法消除根源，如抗病毒治疗，控制HBV，甚至消除丙肝病毒。肝纤维化的主要原因是慢性乙型肝炎或C、自身免疫及胆道疾病，酒精性脂肪性肝炎(ASH)和越来越多的

28、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)47-51。纤维化不再被认为是静态的，而是连续重构过程的结果。肾脏和肺，肝脏具有非凡的再生能力，即使在肝纤维化晚期。近年来，随着医学分子生物学的迅速发展和应用，对肝纤维化的认识不断深入，为治疗提供了不少可能的途径，目前认为，肝纤维化是可逆的，通过抗纤维化治疗可使肝纤维化程度明显减轻，早期肝硬化者肝脏假小叶消失。一些治疗策略可以被应用到治疗肝纤维化：消除损伤及其介质的原因；减少炎症和免疫反应；针对特定信号：受体-配体相互作用及其细胞内信号；抑制基质的合成，增加疤痕基质退化；并刺激HSC凋亡及提供骨髓或干细胞移植52。然而，消除肝脏疾病的根本原因是最重要和有效的抗肝纤

29、维化治疗。1）抗病毒治疗的抗纤维化效果因为病毒感染是肝病的进展的关键，抗病毒治疗成功的关键是防止肝脏疾病。只要可以清除病原体或可以控制疾病过程，肝硬化甚至可以回归。五种口服核苷(酸)类似物(拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定，和富马酸替诺福韦酯)和两种免疫调节剂(常规和聚乙二醇干扰素)可以促进HBV治疗。短期治疗目标包括ALT(生化)，血清转换，HBV DNA消极(病毒学应答)和肝炎活动或纤维化的改进(组织学反应)。中期目标是HBsAg损失和血清治疗，长期的目标是肝硬化，肝癌，和肝相关的死亡最小化。当前的启动标准包括抗乙肝病毒治疗活动性肝炎(ALT水平异常)和补偿或代偿性肝硬化与HBV病

30、毒53。越来越多的证据表明长期口服抗HBV治疗可以阻止肝脏炎症，减少纤维化，甚至逆转纤维化。配对肝活检前后收到恩替卡韦三年以上的57例患者的治疗表明，96%的患者组织学改善88%的患者，包括10的患者晚期肝纤维化或肝硬化，展示改善纤维化54。在接受长期替诺福韦治疗348例中，87%展示了组织学改善和51%纤维化回归。96个肝硬化患者，74%在240周的治疗后，不再展示肝硬化55。恩替卡韦是一种核苷类衍生物，能有效减少星状细胞的激活及胶原纤维的合成，从而阻止肝纤维化的发生；其为目前抗乙肝病毒药物中作用最强的药物之一，主要能抑制病毒DNA合成，从而具有显著抑制病毒复制作用，可减少肝细胞损伤，减少肝

31、脏炎症的发生，起到共同抗肝纤维化的作用。姚思敏等研究恩替卡韦组治疗后肝纤维化指标以及疗效指标的改普情况均优于对照组，说明其具有一定抗肝纤维化作用。恩替卡韦治疗慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化疗效明确，无明显不良反应，值得临床推广应用。干扰素治疗是直接抗病毒药物的时代之前的HCV治疗的支柱。一项研究表明，干扰素治疗抗纤维化活性的抑制TGF-的生产，减少HSC活化，促进HSC凋亡56。在一项临床研究中对593例慢性丙型肝炎患者接受为期六个月的干扰素治疗，在日本，持续对治疗的反应是相关的，平均减少0.88的肝纤维化评分后三年或更多的跟进。一项法国研究中，基于对干扰素治疗的96例活检证实的肝硬化；经配对进行

32、穿刺活检观察18例纤维化回归，并且与肝有关的发病率和死亡率下降57。这些有效的对乙肝和丙肝抗病毒药物能持续抑制病毒复制，甚至能够治疗疾病58。早期识别高危病人，肝硬化，提示抗病毒治疗是预防疾病进展为肝硬化的关键。越来越多的证据表明，目前的抗病毒治疗能有效地控制甚至根除HBV和HCV，随后改善甚至逆转肝硬化，肝硬化并发症和肝癌。然而，应该更加努力在开发为不能从抗病毒治疗中获益的硬化患者的直接抗纤维化药物。2）使用非抗病毒药物的直接抗肝纤维化治疗先前的研究表明，早期阿托伐他汀治疗可抑制肝星状细胞活化和纤维化大鼠胆汁导管结扎诱导纤维化，而后期处理减少HSC更新和活动59。近期，几项研究的重点是肾素-

33、血管紧张素系统与肝纤维化之间的关联，研究表明ACEI和ARB表现出潜在的抗纤维化的影响60。索拉非尼是一种肿瘤细胞增殖和血管形成的诱导多种肿瘤细胞凋亡的小分子抑制剂。目前，索拉非尼是FDA唯一批准的晚期HCC药物61。Hong等人证实了在体内外低剂量的索拉非尼在抗纤维化上作用；人类抗纤维化的索拉非尼的剂量应该低于肝癌治疗中使用的剂量，以提高耐受性和依从性62。Moreno等在实验性肝纤维化模型中将氯沙坦纳入了修正的M6P人血清白蛋白用于抗纤维化治疗，并指出针对HSC的氯沙坦能够显著地降低晚期肝纤维化。有针对性的抗纤维化药物的组合还需要在临床前研究进行了全面测试。在一些啮齿目动物纤维化模型上，大

34、量费用和精力将严格验证不同剂量组合。所谓的现代治疗程序，比如基因治疗、骨髓干细胞和方法利用小干扰核酸随着肝细胞移植重建肝功能正常，可预期未来的领域的探索对肝纤维化治疗的可能性。肝纤维化是常见的疤痕反应与慢性肝损伤所导致的长期实质细胞损伤和/或炎症。纤维化反应的特点是逐步积累的细胞外基质成分，丰富纤维胶原蛋白和基质代谢的失败。这个过程是异构肝肌成纤维细胞入口，主要来自门户肝星状细胞和成纤维细胞。回归的纤维化可以通过成功控制慢性肝损伤，由于纤维发生的反应终止后清除肝肌成纤维细胞和恢复纤维通路。理解复杂网络的底层肝纤维发生使得大量抗纤维化目标的识别，但是没有抗纤维化药物被批准。在肝纤维化过程中，由于

35、体内正反馈和负反馈交叉调节，各阶段不同的启动因素，以及持续致病因素存在差异，故治疗不应局限于某一环节，联合治疗是发展方向，主要包括肝纤维化的病因治疗、肝星状细胞的活化抑制治疗、肝细胞保护与再生治疗、细胞外基质的调节治疗、免疫治疗等方法。3）中药治疗延缓或诱导肝纤维化疾病进展的回归疗法已进入临床阶段，这是非凡的，但抗纤维化疗效的临床验证仍然困难，因为仅仅减少过多的疤痕，没有肝血管结构及合成功能的改进的验证在临床上是存在争议的。重要的是，正如在癌症治疗中，处理多个致病途径的药物通常比单一途径的药物更有效。此外，用于纤维化疾病以外的药物开发的高成本和风险已打开了药物重新开发利用的领域。这些洞察已经进

36、一步引发肝纤维化更全面的药理方法的兴趣，其中包括重估的中国传统医学药材即中药（Traditional Chinese Medicine，TCM）。中药的记录历史可以追溯到2000年前，中医从中国古代哲学导出的理论基础，包括诊断和治疗方法。在西药被引入之前，中国几乎完全依靠中药作为专属的医疗保健方式才渡过了贫困和混乱的年代。与西医不同，中医严格依赖于整体观和辨证观两种治疗支柱。在这个系统中，人体被看成是一个实体，不仅不同部分的工作相互依存，而且也是一个宇宙中嵌入的部分并与它交互。疾病由阴阳失调引发，阴阳是相互对立但又相互统一的概念，导致各种症状和疾病过程的动态趋势。在这里，使用草药针对复杂的综合

37、征，考虑整体但又兼顾个性化的方法，来帮助身体恢复平衡与和谐。慢性肝脏疾病(CLD)从未被描述为中医的书面文献。因此，难以建立现代中医的CLD的精确描述，诸如腹部肿胀，黄色皮肤、右上腹部疼痛的症状术语也仅在20世纪70年代才出现。从那时才开始系统地研究中医对CLD的影响，主要目的是消除或抑制CLD的根本原因，如HBV、HCV感染、肝硬化和肝癌的治疗，纤维化是一个主要焦点。因而由中国食品和药物管理局的批准的许多配方开始临床试验。批准和广泛销售的抗纤维化的配方是：复方861、是一种对10种草药的水溶性提取物，以肝郁血瘀为目标；复方鳖甲软肝(CBJRGC)，处方含鳖(龟甲)和10种草药柔肝；扶正化瘀(

38、FZHY)，六种中药组成，解决血瘀、滋补肝。中药及其有效成分抗肝纤维化正在受到国际的关注。中药治疗肝纤维化的治疗主要是基于降低血瘀，化瘀，排除毒素，增强身体免疫力。中药治疗肝纤维化的作用机制主要包括以下几个方面63：病毒复制的抑制作用HBV和HCV感染占全世界大多数肝硬化和原发性肝癌。某些中药是抗乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒抗体。如小檗碱明显降低病毒体外产生，但对宿主细胞具有毒性。青蒿素和青蒿琥酯强烈抑制病毒浓度的生产，不会影响宿主细胞活力；青蒿琥酯联合拉米夫定起协同抗HBV作用。免疫调节作用补中益气汤和人参养荣汤明显抑制肝羟脯氨酸的增加，短期和长期研究表明，人参养荣汤对肝纤维化是有效的。进一步

39、研究发现，人参养荣汤可抑制HCV感染，对免疫性肝病起保护作用。抗氧化和抗炎行为对于四氯化碳(CCL4)和二甲基亚硝胺(DMN)诱导的大鼠肝纤维化模型，复方丹参注射液(丹参)提取物提高血清超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低丙二醛(MDA)含量。三七(田七)或提取三七总皂苷提取降低了慢性酒精性肝病或四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化MDA的产生，清除自由基，增加肝脏和血清SOD含量，降低堆积体过氧化脂质。银杏提取物和小檗碱表现出抗氧化作用和制止核因子B在大鼠或细胞培养。小柴胡汤其有效成分黄芩苷和黄芩素作为一种强力纤维化的药物，通过抑制肝细胞氧化应激和HSC64。细胞因子调节，胶原代谢，抑制HSC纤维化过程

40、是由TGF-1调控和特定的TGF-1/Smad3信号的封锁，可能干预各种组织中纤维化的治疗。大多数中药在体内和体外起抑制TGF-1作用。丹酚酸B(SAB)抑制HSC增殖和胶原合成，减少细胞TGF-1自分泌和丝裂素活化蛋白激酶(mapk)活动，这可能是SAB的抗肝纤维化的机制。紫杉醇，从太平洋紫杉中分离化合物，抑制胆管上皮细胞和肌纤维母细胞之间的信号通路TGF-1，减少胶原合成。茵陈蒿汤调节血小板衍生生长因子(PDGF)-BB依赖的HSC的信号通路，降低了硫代乙酰胺诱导大鼠肝纤维化的发展。Chen表明，绞股蓝总苷通过抑制PDGF-Aktp70S6K信号通路和调节细胞周期蛋白D1和D3表达抑制PD

41、GF诱导HSC增殖。Chen表明，在胆管结扎大鼠模型中，0.5克/公斤/天的小柴胡汤显著降低血清胶原蛋白的N端肽原类型III(PIII NP)和TGF-1和PDGF的表达。在中国和日本，许多中药复方用于治疗肝纤维化和肝硬化，证明了其药理效果和机制65。实验和临床研究表明扶正化瘀胶囊是有效的，其抗纤维化作用可能与抑制肝胶原蛋白的产生相关66。进一步的研究揭示了来自活化HSC的条件培养基刺激了静止HSC增殖和I型胶原蛋白分泌；含药血清能抑制这种刺激行动，血管内皮生长因子(VEGF)从活化HSC分泌67。扶正化瘀胶囊作用可有效阻断HSC的自分泌激活途径。最近的一项研究表明扶正化瘀胶囊通过纤连蛋白/

42、整合素-51信号通路对抗HSC激活68。扶正化瘀胶囊可显著改善血清纤维化指数和肝活检病理，没有可观察到的不良反应69。可见，中医药可以为开发抗纤维化作用的候选药物提供丰富的资源。中西医结合治疗肝纤维化有其独特优势，现阶段肝纤维化的治疗多数方法仍处于实验阶段，各种治疗方法需要不断得以完善，以使得肝纤维化得到有效治疗。参考文献1 Bataller R, Brenner DA (2005) Liver fibrosis. J Clin Invest 115(2):209218.2 Eyden B (2008) The myofibroblast: phenotypic characterizatio

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