IL12家族细胞因子研究进展

1、IL-12家族细胞因子研究进展在广泛的细胞因子中,白介素IL-12家族具有独特的结构、功能与免疫学特征,在免疫学研究中具有重要作用.白介素 IL-12家族成员由IL-12、IL-23、IL-27与IL-35组成.IL-12 细胞因子主要以异二聚体形式存在,在微生物感染、自身免疫性疾病与癌症中发挥作用,本文对IL-12家族成员的一般特征、细胞因子与病原微生物之间的相互作用、相关受体及其选择不同信号通路的研究进展作了简短概述.尽管IL-12家族因子及其受体与下游信号成分具有许多结构相似性,但就是它们的生物活性却不尽相同.IL-12家族成员之间有一些相似与不相似之处,使之成为先天免疫系统与适应性免疫

2、系统之间独一无二的桥梁.白介素 IL-12与 IL-23在p40亚基中相似,就是促炎细胞因子与前列腺细胞因子,分别在辅助T细胞的TH1与TH17亚型的发育中起关键作用.IL-27最初被认为就是促炎细胞因子,但现在的共识就是IL-27就是免疫调节细胞因子.IL-35就是该家族最近确定的成员,由胸腺来源的天然调节性T细胞(nTreg细胞)群体产生,属于有效的抑制性细胞因子.这就使得IL-12家族因子分成了两类：IL-12与IL-23就是阳性调节因子,IL-27与IL-35就是负调节因子.IL-12家族的生物活 性说明它们在不同医学领域的应用具有辉煌的前景.IL-12家族的成员就是几种治疗方法的候选

3、者,包括基因治疗、癌症治疗、肿瘤治疗与疫苗接种.白介素IL-12家族因子介导T细胞发育,属于异源二聚体糖蛋白,其中一个亚基就是IL-6 样蛋白,另一个就是IL-6可溶性受体样蛋白,因此这类细胞因子也被称为IL-6/IL-12家族细胞因子.IL-12、IL-23与IL-27主要由活性的抗原呈递细胞(APC)产生,IL-35由活化与静止的调节T(Treg)细胞产生,包括胸腺起始的Treg(天然Treg细胞)与外周诱导的Treg(iTreg)细胞,调节 B(Breg)细胞也可以低水平的产生IL-35.白介素IL-12家族因子都参与与 CD4+Th细胞相关的细胞学与生理活动.IL-12与IL-23就是

4、Th1与Th17细胞活性的必需细胞因子.白介素IL-12家族因子就是由异源二聚体构成,即a链(p19、p28或p35)与b-链(p40或Ebi3).a链具有IL-6家族所属的IL-6超家族的四螺旋束结构特征.相比之下力链与细胞因子的I类受体链(如IL-6Ra)具有同源性.p40链可以与p35或p19配对以分别形成IL-12或 IL-23,而Ebi3可以与p28或p35配对形成IL-27或IL-35,详见上图.受体链也被多种细胞因 子使用(图 1).IL-12 信号通过 IL-12Rb1 与 IL-12Rb2,而 IL-23 信号通过 IL-12Rb1 与 IL-23R. 相比之下,IL-27

5、使用 IL6ST(GP130)与 IL-27R,而 IL-35 通过 IL6ST 与 IL-12Rb2 信号.IL-35 就是不寻常的,由于它还可以通过两种另外的受体链组合物信号：IL6ST-IL6ST与IL-12Rb2-L1R-12Rb2 同二聚体.STAT3STAT4 STAT4STT4 STAT3STAT1 5TAT4STftT)来自：文章 « IL-12 family cytokines: immunological playmakers »白介素IL-12家族由抗原呈递细胞如巨噬细胞、树突状细胞产生,调节辅助T(Th)细胞分化.IL-12通过NK与T细胞诱导IFN

6、- 丫产生并分化成 Th1细胞.IL-23通过记忆T细胞诱 导IL-17产生,调控炎症Th17细胞增殖.IL-27诱导早期Th1分化与产生,调节T细胞产生 IL-10.白介素IL-12家族因子通过这些受体的信号传导由Jak-STAT家族成员介导.Jak2与Jak1或Tyk2似乎介导与IL-12家族的细胞因子受体相关的STAT蛋白的磷酸化.IL-12(p35/p40)通过其受体(IL12R 3 1IL12R 3),激活TYK2/JAK2 与STAT4分子发送信号.IL-23(p19/p40)利 用其受体(IL12R3 1/IL23R)通过TYK2/JAK2 与STAT3/STAT4信号通路发送信

7、号. IL-27(p28/Ebi3)与相关受体(IL6ST(gp130)/IL-27R)使用 JAK1/JAK2 与 STAT1/STAT3 分子作 为信号转导的常规信号通路.IL-35(p35/Ebi3)具有四种不同的受体(IL6ST/IL12R 3 I异二聚体),IL6ST/IL6ST(同源二聚体),IL12R 3 2/IL12R 3 Q 同源二聚体),IL27R/IL12R 匐异二聚体).第 一三种受体应用 JAK1/JAK2与STAT1/STAT4,最后一种受体使用 JAK1/JAK2与 STAT1/STAT3作为移动受体信号的适当信号通路.IL23 ILI21L3SIL35IL35I

8、L35产一里巴U3R二 2RBlAK2TYS_二2患_L12RB2 z立 2RB2尸猿SJAK- 一r_s3TM 峥e芸_L6ST "尸ST JA5应RA TW白介素IL-12家族各因子的一些特性可以通过下文的介绍进行了解.白介素IL-12就是由微生物病原体响应的树突状细胞、巨噬细胞与B细胞产生的促炎细胞因子.建立正反响环路.IL-12诱导T细胞产生IFN-g,诱导抗原呈递细胞并促进TH1分化.IL-12也可以通过天然杀伤细胞诱导IFN- 丫的产生.白介素IL-23,与IL-12 一样,就是一种促炎细胞因子,由活化的树突状细胞与巨噬细胞产 生,通过共刺激分子 CD40及其配体之间的相

9、互作用而增强.IL-23诱导IL-23R的表达.IL-23 在TH17细胞开展中具有关键作用,但它不就是TH17细胞的分化因子.此外,IL-23对于在 TH17细胞中诱导致病表型至关重要.白介素IL-27主要就是抑制性细胞因子,但可能具有一些辅助功能.IL-27通常在局部抗 原呈递细胞的自身免疫反响的分解期间产生.此外,不同的刺激包才nTreg细胞、IFN-b、Toll样受体的配体与她汀类药物可以诱导抗原呈递细胞产生IL-27,从而限制炎症的诱导.虽然单独的IL-27没有明显的直接刺激性质,但与IL-12与/或IL-2组合可以诱导T细胞与天然杀 伤细胞产生IFN->IL-27可以抑制IL

10、-2产生,限制nTreg细胞与T细胞的增殖.IL-2可以通 过抑制IL-27R的表达来拮抗这些作用.通过诱导c-Maf,IL-27可以抑制TH17细胞的发育并 诱导产生IL-10的Tr1细胞样调节群体的发育.IL-27诱导的c-Maf表达也可以通过诱导IL-21 促进滤泡辅助T细胞的发育,从而调节B细胞的发育与功能.白介素IL-35就是由小鼠与人 Treg细胞群体产生的有效的抑制性细胞因子. IL-35通过 在G1期诱导细胞周期停滞而不诱导凋亡来抑制T细胞增殖.像 TGF-b与IL-10 一样,IL-35可以引发iTr35细胞的发育,即通过IL-35抑制但不表达 Foxp3、IL-10或TGF

11、-b的诱导性Treg 细胞群.由人与小鼠nTreg细胞介导的抑制将抑制的靶 T细胞群体转化为iTr35细胞,这有助 于炎症部位的调节环境.几个报告还显示,IL-35似乎在各种疾病状况下起免疫调节作用.IL-35在nTreg细胞高度炎症与强活化的位点可能就是最有影响力的.白介素IL-12家族因子在肿瘤及癌症方面具有重要作用. IL-12IL-12激活信号转导与转 录激活因子STAT4,并通过干扰素IFN-丫生产增强抗肿瘤细胞免疫力.IL-27也与IFN- 丫与STAT3 一样激活STAT1,并通过增加细胞与体液免疫来增强抗肿瘤免疫力.相比之下,虽然外源性过表达的IL-23通过记忆T细胞增强抗肿瘤

12、免疫力,但内源性IL-23通过诱导包括IL-17 产生的炎症反响通过 STAT3活化来促进抗肿瘤免疫.已经在黑素瘤、乳腺癌、结肠癌、肾 癌与肉瘤等各种鼠肿瘤模型中广泛检测IL-12的抗肿瘤与抗转移活性.因此 ,IL-12就是癌症免疫治疗中最有潜力的细胞因子之一.附图：IL-12家族因子表达细胞、靶细胞及其主要功能图IM2Al*1口r*i»j|dn,i 工 口匕hairi：BibwidrHN ne* 4aIL-23nJe4eijlclr>,i3© ex©1阳P-2J02B-J018525IL-23Avp11HMl ：3MIL 37In-KASJILM!inrl«rmiiln-£7 口'口&esi« ©ILig QP-130IL 35lnhr'la>iAJriJj<1H7RH2- gpl»注释:IL-1家族各白介素主要表达或靶细胞示意图,啖:Astrocytes,也:Macrophages,.: Monocytes,4: Neutrophils, O: T Cells,生：Epithelial Cells, st : Endothelial Cells, 、: Dendritic Cells, £ : N