CDE共性问题解答

1、解答内容：仿制药相关解答问题一：我公司现开发一种单剂量口服溶液,原 研制剂的处方参加了防腐剂,考虑到防腐剂的参加对 人体还是存在一定的危害性的,且此口服液中并未含 有蛋白或多糖成分,甜味剂是三氯蔗糖,并不容易染 菌.故我公司研发中去除了产品的防腐剂,同时增强 了产品工艺过程的限制,1、溶液在灌装前进行0.22um 的滤膜除菌过滤.2、对灌装后的溶液进行105 c 30 分钟的蒸汽灭菌.多批样品的检测结果,以及 6个月 的稳定性研究结果中微生物限度检查均合格.这种情 况下,产品中不加防腐剂是否可行？答：从目前口服溶液生产环境的限制要求、口服 溶液剂型特点和处方特点考虑,口服溶液在生产和贮 藏过程

2、中,发生微生物污染及繁殖的可能性较大.上述问题中,虽对产品的处方组成与是否易造成 微生物污染进行了分析,但尚无充分的文献资料和试 验资料的支持,同时也未对原研制剂的处方、以及原 研制剂中使用防腐剂的情况进行深入的研究.对于上 述问题中所提及的生产过程中所采取的降卑微生物污 染的各项举措,其有效性并未通过验证来加以确证. 此外,微生物限度检查同无菌检查一样,由于微生物 分布的不均匀性、微生物检验误差较大等原因,即便1 / 35是样品的微生物限度检查符合要求,也并不能够完全 代表样品的微生物符合要求.综上,对于口服溶液而言,处方中不使用防腐剂, 其微生物污染超标的风险将远大于处方中使用防腐 剂.如

3、处方中使用防腐剂,应对防腐剂的种类、用量、 质控标准等进行全面的筛选研究.问题二：我公司现开发一种口服固体制剂,经对 原研制剂的处方进行研究分析,确定其处方中使用了 一种抗氧剂,但在国内无法购置到有合法来源有药用 批准文号的该抗氧剂,请问可以使用食品级标准吗？答：原那么上,除了应采用已获准注册的药用辅料 外,在研发中更应关注通过全面的供给商审计工作、 不同供给商产品的比拟研究工作、辅料内控质量标准 的制定、制剂的处方工艺研究和质量限制研究工作等, 选择并固定适宜的供给商,制定严格的辅料内控质量 标准,以有效保证产品质量；对所用辅料应提供药用 辅料批准证实文件、来源证实、质量标准及检验报告. 对

4、于处方中用量较少的着色剂、矫味剂、抗氧剂等辅 料,假设确无药用产品上市,也可以采用食品级产品, 这种情况下更需关注供给商的选择和辅料的质量限制.2 / 35此外,对于外用制剂,可能也存在类似问题,可以参 考上述处理原那么.问题三：关于临床期间修改溶出度、释放度测定 方法需做哪些研究工作？答：药物研究是一个连贯,不断推进的系统工程, 在临床试验期间仍应进行相应的药学研究工作,对产 品质量以及对某检测工程的要求应随国内外同品种以 及同检测工程的提升而提升.在临床试验期间,应跟 踪同品种在国内外的质量要求变化,并回忆在临床前 已经完成的药学工作.如果同品种在国内外的质量要 求有了提升,应进行相应研究

5、并提升产品质量要求.对于已经获得临床批件的仿制药包括3类新药, 如果在进行临床试验前未与原研产品在多种溶出介质 中进行溶出度比拟,那么应采用临床试验样品,进行上 述溶出度比拟.在确定样品与原研产品质量相当且等 效的前提下,明确质量标准中的溶出度试验方法.一 般而言,如果可以获得原研企业或者国外药典的溶出 度方法,建议采用与之一致的溶出度测定方法,并通 过测定生物等效性研究样品的溶出度予以确定.当然, 在体内数据可接受的前提下,也可建立与原研产品不 同的溶出度测定方法.在此前提之上,可根据药物溶3 / 35解度、生物膜通透性、以及药物剂量、规格等特征, 适当调整临床前确定的溶出度测定方法,包括大

6、小杯 法以及含量测定方法等.应注意,调整后的溶出度方法应能灵敏反响产品 质量变化情况,不得放宽对产品质量的评价要求,也 不可影响产品的质量.问题四：如果一速释原研药在15分钟的溶出率达 85%以上,仿制制剂的15分钟溶出率是否也一定要 在85%以上,然后才能以相似因子比拟相似性.答：在比拟溶出度曲线相似性时,可采用多种方 法,包括应用相似因子的模型非依赖性法、模型非依 赖性多变量置信区域法以及模型依赖性法等.采用相 似因子f2是简单的模型非依赖性方法,采用该法 比拟相似因子时,有一定的前提条件,如：溶出度测 定时间点应为三至四个或更多；试验条件应严格相同； 两个曲线的溶出时间点应相同如15、3

7、0、45、60分钟；应采用均值进行计算,在较早时间点如15分 钟的变异系数百分率应不高于20% ,其它时间点的 变异系数百分率应不高于10% ,只能有一个时间点的 溶出到达85%以上,保证药物溶出 90%以上或达溶 出平台等4 / 35当原研制剂以及仿制制剂在多种溶出介质中15min内的平均溶出度均到达85%以上时,可认为原研 制剂和仿制制剂溶出行为根本一致,无需再以多个取 样点测定溶出度曲线并进行相似因子f2比拟.不同国家对溶出曲线相似性的判定标准略有差异, 如FDA发布的?口服固体制剂溶出度试验技术指导原 那么?以及日本厚生劳动省公布的?仿制药生物等效性 试验指导原那么?与?固体制剂处方变

8、更后生物等效性 试验指导原那么?,有兴趣的申请人可查阅相关技术指导 原那么.问题五：某仿制药规格为1mg,而原研制剂规格 为2mg o比拟溶出曲线的相似性时,可否把 2mg原 研产品作为参比制剂？同理,可以拿不同剂型的原研 作为参比吗？答：仿制产品的特点之一是其质量应与原研制剂 相当.如果相同规格原研制剂可以获得时,建议采用 相同规格原研制剂进行质量比拟.在无法获得相同规 格原研制剂时,可采用其他规格进行比拟.问题六：对于上市产品变更直接接触药品包材的 稳定性研究,根据指导原那么,其中一项：需要提供新5 / 35包装的3-6个月加速和长期稳定性试验.请问：长期 稳定性研究需要做多长时间？也是

9、3-6个月,还是需 要做到产品的效期？答：目前对变更直接接触药品包材的稳定性研究 要求：如果变更前后样品进行了至少 6个月加速试验 和6个月长期留样试验的比拟研究,且变更前后样品 的稳定性变化趋势根本无差异,那么可沿用变更前的有 效期,但最长确定为24个月.如果仅对变更后样品 进行了稳定性研究,那么一般根据长期留样试验情况确 定有效期,如长期留样试验未满 12个月时,但6个 月加速试验结果显示样品稳定性较好的,可将有效期 定为12个月.对于注射制剂由玻璃包装变更为塑料包装的情况, 一般仍建议根据长期留样试验情况确定有效期,如长 期留样试验未满12个月时,但6个月加速试验结果 显示样品稳定性较好

10、的,可将有效期定为 12个月.问题七：质量研究用对照品需提供哪些技术资 料？答：对照品标准品是执行药品质量标准的实 物对照,是量值传递的重要载体,是用来检查药品质 量的一种特殊的专用量具、测量药品质量的基准、确6 / 35定药品真伪优劣的物质对照,也是作为校正测试仪器 与方法的物质标准.对国家药品标准而言,它是国家 颁发的一种药品计量、定性的标准物质.药品标准物 质必须具备材料均匀、性能稳定、量值准确等条件, 才能发挥其统一量值的作用.在药物研发当中,对照 品标准品涉及量值溯源、产品定性、杂质限制等 重要环节,其制备和标定情况与药品的质量研究、稳 定性研究乃至药理毒理学研究中剂量确实定等临床前

11、 根底研究间存在密切关系,因此,药品对照品标准 品的制备与标定是药品技术审评的一项重要内容. 一般来讲,药品研发中标准物质的使用一般可参照如 下原那么：1、所用对照品标准品中检院已有发放提供可 参阅中国药典2022年版二部附录XV G,且使用 方法相同时,应使用中检院提供的现行批号对照品标 准品,并提供其标签和使用说明书,说明其批号,不 应使用其他来源的标准物质；使用方法与说明书使用 方法不同时,如定性对照品用作定量用、效价测定用 标准品用作理化测定法定量、UV法或容量法对照品用 作色谱法定量等,应采用适当并经验证的方法重新标 定,并提供标定方法和数据；假设色谱法含量测定用对 照品用作UV法或

12、容量法,定量用对照品用作定性等,7 / 35那么可直接应用,不必重新标定.2.中检院尚无对照品标准品供给时,可使用 如下标准物质进行标准制订和其他前期根底性研究工 作：1国外药品治理当局或药典委员会发放的对照 品标准品或国外制药企业的工作对照品标准品, 但应提供其包装标签的彩色照片及使用说明的复印件, 说明批号、有效期、使用方法等信息,能保证其量值 溯源性；2申请人自行标定或委托省所完成对照品标 准品的标定,申报时提供标准物质的研究资料及相 关信息,一般包括如下内容：主成分对照品-制备工艺、结构及含量方面的研 究资料以及通用名、化学名、结构式、分子式、分子 量、各种杂质含量水分、残留溶剂、无机

13、盐等、主 成分含量测定数据不同分析技术、用途、贮藏条件 等信息.杂质对照品-制备工艺、结构UV, IR, NMR, MS, X射线衍射的解析或提供对照图谱及含量不 同分析技术方面的研究资料以及化学名称、结构式、 分子式、分子量、用途、贮藏条件等信息.混合对照品定位-各组分制备工艺、结构UV,8 / 35IR, NMR, MS, X射线衍射的解析或提供对照图谱 及纯度方面的研究资料以及化学名称、结构式、分子 式、分子量、含量如必要、定性具体方法与限度要 求.同时,申请人应及时与中检院接洽对照品标准 品的标定事宜,以便产品上市后可以及时获得法定 标准物质.3、质量标准中用到的对照品如中检院在目前情

14、况 下尚不能正常提供,建议申请人在申报资料中明确产 品上市后,标准物质的可获得性及相应举措.4、质量标准中涉及到的各杂质,应在质量标 准中明确其通用名称或化学名称、化学结构式、分 子式、分子量等相关信息,以准确指称、限制各特定 杂质.5、一般情况下,为保证标准物质的准确使用和控 制,尚需提供对照品标准品的质量标准,并规定 专属性限制工程,如非对映异构体杂质的比旋度等.问题八：关于仿制药杂质分析方法的几点注意事 项答：1、在仿制药杂质谱的比照研究中,需关注该 产品是否在ICH成员国药典收载,收载的检测方法与9 / 35申报方法有无明显差异,是否进行了方法比拟研究.如果申报方法与ICH成员国药典方

15、法之间存在较大差 异,应进行包括检测水平和样品测定结果的方法比照 研究,在此根底上优选专属性好、灵敏度高,能够充 分检出相关杂质的检测方法.需要注意的是：在杂质一致性的研究求证中,分 析手段不能等同于日常检测,别离技术如HPLC法 应与质谱分析或二极管阵列检测相结合或使用分 析标识物如杂质对照品,以便从色谱行为、UV特 征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物质一 致性.2、如采用HPLC法的相对保存时间识别某特定未 知杂质,需要进行充分的方法耐用性的验证,并在质 量标准中规定色谱柱的品牌、规格、粒径、流动相流 速等分析条件,以保证检测方法具有足够的重现性, 仅仅根据药典标准格式规定色谱填料

16、的类型是不够 的.3、关于杂质分析的定量方式,通常有以下几种：1杂质对照品法,即外标法.用于对杂质 的限制,如采用该法,那么应注意对该对照品进行定性 和定量研究,需对含量进行准确标定,并提供相关研 究信息.10 / 35(2)加校正因子的主成分自身对照法,即以主成 分作对照的内标法,校正因子可在检测时测定,但需 提供杂质对照品,也可在建立方法时将测得的校正因 子载入质量标准,供以后常规检验使用,无需长期提 供杂质对照品,但也仅适于杂质的限制.(3)不加校正因子的主成分自身对照法,实质上 也是以主成分作对照的内标法,但其前提是假定杂质 与主成分的响应因子相同,适用于具有与主成分相同 或类似发色团

17、的杂质,在有关物质与主成分具有相似 的分子结构的情况下,此法不致发生太大误差.需要关注的是稳定性考察中采用自身对照法考察 有关物质变化的相关问题,由于主药本身含量也会降 低,因此以主药作为杂质计算的参考标准会影响到杂 质的测定结果的不确定性,尤其对于稳定差的药物, 主药降解显著,计算公式的分子分母都是变量,对杂 质计算结果以及对杂质变化的评估会产生更大误差.(4)峰面积归一法,简便快捷,但因各杂质响应 因子不一定相同、杂质量与主成分量不一定在同一线 性范围、仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及 准确度不同等因素,可产生较大的误差.为保证杂质测定结果的准确可靠,一般情况下,校正因子在0.91.

18、1时可不予校正,直接采用不加校11 / 35正因子的自身对照法定量；超出该范围,如采用主成 分自身对照法的定量方式,须用校正因子进行校正, 即加校正因子的主成分自身对照法以保证杂质定量 的准确性；如校正因子在0.25.0范围以外时,说明 杂质与主成分的UV吸收相差过大,校正因子的作用 会受到显著影响,此时应改变检测波长等检测条件, 使校正因子位于上述范围内,或使用结构或UV吸收与该杂质接近的另一标准物质为参照物质如对照品 易于获得、标准已采用对照品外标法定量的另一特定 杂质,重新确立校正因子；如校正因子仍无法调节至 适当范围,需考虑采用杂质对照品外标法等适当的杂 质方式定量.校正因子的应用同吸

19、收系数的使用类似,需要具 备一定的前提条件,比方相同的检测波长、分析方法、 色谱条件等.需要注意的是,杂质的保存时间差异较 大时,峰形及峰面积会有较大差异,对校正因子的校 准作用也会产生明显影响,因此色谱峰的保存时间要 相对恒定,质量标准需要对相关特定杂质的色谱峰规 定相对保存时间的限定.对于特定杂质的限制,校正因子的研究和测定非 常必要.评估杂质定量是否需要采用校正因子校正, 校正因子能否起到有效的校准作用,首先要测定出校12 / 35正因子,根据相关技术指导原那么的要求评估是否需要 校正,并提供相应的比照研究资料.这些研究数据应 包括杂质对照品外标法、加校正因子的主成分自身对 照法、不加校

20、正因子的主成分自身对照法对相同多批 样品杂质定量测定结果的比照数据,作为是否需要校 正或能否有效校正检测结果的支持与依据.问题九：在仿制药研发中如何选择质量比照研究 用对照药答：仿制药研发的目标是设计并生产出可以替代 已上市产品的相同药品,已上市原研产品的平安性和 有效性已经得到了系统的研究和验证,如果研制产品 和已上市原研产品具有相同的物质根底和质量特征, 建立的质量保证体系可以保证这种相同的情况下,那么 二者会具有相同的临床疗效和平安性.因此,通过与 上市原研产品对照药的比照性研究,证实其物质 根底的一致性和质量特征的等同性,来 桥接上市药 品的平安有效性.对照药是仿制研发的标杆与根底,

21、因此在求得与上市产品物质一致、质量等同时,对照 药选择至关重要,尤其在我国,目前尚无权威 橘皮书' 目录可供参考,即使同一品种,市售品的质量水平也 有较大差异,如误选较差产品为参比,其中的不良因13 / 35素在仿制过程中可能被传递甚至叠加放大,影响到仿 制水平的提升.对照药选用可参照如下建议：1、首选原研产品,如果原研企业产品已经进口 我国,应采用原研进口品.2、如果无法获得原研产品或者原研进口产品,可 以采用ICH成员国相同的上市产品,即美国、欧盟或 日本等国上市的仿制产品.如果上述产地仿制产品已 经进口我国,可采用其进口品.3、在无法获得1和2所述产品的情况下,如果国 内企业采用

22、上述产地的无菌原料药直接分装生产无菌 粉针,也可采用该产品作为杂质谱等质量研究的对照 药,但需提供相关证实性文件以说明该制剂确为上述 进口原料药直接分装制得,并说明原料药的生产厂、对于其他制剂,因可能采用的辅料、溶剂等情况 比拟复杂,或使用可能产热的某些工艺如：流化床制 粒、枯燥、压片,包衣等.即使采用进口原料制得的 制剂,其杂质谱等也可能与原研产品有差异,此类制 剂不宜作为质量比照的对照药.4、如果该仿制药品仍在上述ICH成员国上市使用, 申请人未采用该国上市品作为杂质研究对照样品,而14 / 35采用其他产地的样品包括国内产品作为质量比照 的对照药,一般不予认可.确实无法购置到上述国外上市

23、产品尤其原料药 时,如BP、USPS EP等ICH成员国药典已有收载, 且对杂质等质控工程限制较为严格如阿奇霉素、克 拉霉素等,符合现行杂质研究技术指导原那么的要求, 那么可严格根据该药典标准进行杂质等的分析研究包 括检测方法的有效性、杂质对照品的使用、特定杂质 非特定杂质总杂质的限制等与限制,并符合药典要 求,不出现异常杂质.同时,进行的杂质谱等比照研 究,说明其质量不低于国内已上市产品时,也可认为 杂质得到了有效限制.可以不再硬性要求与原研产品 的质量比照研究.如原料药与制剂同时仿制研发,原研原料药无法 获得时,如辅料无干扰,杂质谱的全面比照研究可采 用制剂进行,即研制的制剂与原研制剂产品

24、进行杂质 谱等质量特征的比照研究,来间接证实原料药杂质谱 的一致性.5、如果该仿制药品未在上述ICH成员国上市,即 企业无法获得符合上述要求的国外样品、 进口样品时, 如映布西林钠、头抱硫眯等,那么建议根据杂质研究技 术指导原那么以及创新药杂质研究的相关思路和技术要15 / 35求进行研究和限度确定,并采用多家国内上市制剂作 为比照,进行深入的杂质研究和限制,新报产品的质 量不应低于国内已上市产品的质量.6、对于按改剂型申报注册的药品,仿制目标是改 剂型后的产品,但为了防止误差传递与叠加因素对研 发产品的影响,质量比照研究尤其杂质谱的比照研 究的对照药应选择原研发企业的原剂型产品,而不 是其它

25、企业已上市的改剂型产品,如为口服固体制剂, 进行溶出行为的比照研究时应考虑剂型差异,必要时 尚需与研发根底较好的同剂型产品进行多种介质中溶 出曲线的比照研究.问题十：有一原料药采用进口原料中间体,在国 内完成最后一步的合成.据了解,目前 FDA要求合成 原料药的反响步数至少应为三步；欧盟要求至少有一 步化学反响是在申报企业生产.我们这样做是否可 行？答：这个问题实质上是如何选择起始原料.起始 原料的选择不仅仅是根据反响步骤的长短来选择,由 于起始原料的质量对原料药的制备工艺有较大的影响, 特别是起始原料结构较复杂,或合成路线较短时更会 产生重要影响,一方面起始原料引入的杂质可能会参16 / 3

26、5与后续反响形成一系列副反响杂质或直接残留在终产 品中,进而影响终产品的质量；另一方面,外购起始 原料的工艺与过程限制的不完善或变更都可能会影响 到起始原料的质量.所以,对起始原料的质量进行控 制是原料药质量限制体系的重要组成局部,药物的质 量需要从源头考虑的充分表达.起始原料的选择除应符合相关指导原那么的要求外, 还应符合以下原那么：1、应是原料药的重要结构组成片段.2、原料药生产厂应对起始原料的杂质包括残留 溶剂与重金属等毒性杂质全面而准确的了解,在此 根底上采用适当的分析方法进行限制,并根据各杂质 对后续反响及终产品质量的影响制订合理的限度要 求.3、起始原料应有稳定的、能满足原料药大规

27、模生 产的商业化来源.4、起始原料供给商应有完善的生产与质量限制体 系,并与原料药生产厂有良好的沟通与协作关系,保 证能始终根据统一的要求生产符合要求的起始原料, 如其工艺或过程限制有变化,应及时告知原料药生产 厂,以便及时进行必要的变更研究与申报.作为原料药厂选择起始原料需要做的相关工作：17 / 351、除了要根据上述原那么选择起始原料外,原料药 生产厂还应根据相关法规与指导原那么的要求对起始原 料供给商进行严格的供给商审计,以保证起始原料供 应商确实有水平根据约定的工艺在良好的生产与质量 限制体系下生产出符合要求的起始原料.2、根据起始原料的工艺,对其工艺杂质包括残 留溶剂与重金属等毒性

28、杂质进行全面的分析,并对 各杂质的种类与含量是否会影响后续反响及终产品质 量进行详细的研究.通过对药物的制备工艺深入分析, 明确起始原料杂质水平对原料药制备工艺的影响情况, 进而分析对终产品质量造成的影响,通过相关的验证 工作,有目的的限制起始原料相关杂质,制定合理的 限制工程、方法和限度,并需要对相关的方法进行方 法学验证.问题十一：某个药物,国外研究结果说明存在多 晶型及晶型专利,如何对本品晶型进行相关研究.答：对于仿制多晶型药物时,首先要保证与被仿 药物的物质根底一致,晶型也应该和原研产品一致； 如果该晶型存在知识产权问题,在进行开发时要对多 晶型进行相关的研究,明确晶型的不一致会影响药

29、物 的哪些特性生物学还是物理学特性,在此根底上选18 / 35择合理的晶型.问题十二：进口缓释制剂申请国外产地变更,是 否需要做人体生物等效性试验？如果需要进行人体生 物等效性试验,是否可参照FDA相关指导原那么的要求, 仅进行单剂量给药试验？答：缓释制剂变更产地,由于可能对药品产生较 显著的影响,需要在与变更前样品全面药学比照研究 的根底上,进行人体生物等效性试验,以验证变更前 后产品的生物等效性.假设仅涉及产地的变更,制剂处 方工艺未发生变更,那么可参照FDA相关指导原那么,仅 进行单剂量给药的人体生物等效性试验.问题十三：对于复方普通片改剂型为复方缓释片 时,是否需要与复方普通片进行溶出

30、曲线比照研究？ 假设已有单方缓释片上市,是否需要与单方缓释片分别 进行溶出曲线比照研究？答：作为改剂型品种研制复方缓释片,与其他改 剂型品种的研发思路一样,首先应结合具体品种的特 点,考虑改剂型的立题合理性问题,在立题有充分依 据的前提下开展研发工作.研发工作中应与复方普通 片进行溶出曲线比照研究,以考察和评价缓释片与普19 / 35通片体外溶出行为的差异.假设已有单方缓释片上市, 还应与单方缓释片分别进行溶出曲线的比照研究,以 考察和评价研制的复方缓释片与上市单方缓释片体外 溶出的异同.问题十四：某药物原研进口制剂为普通片,国内 已有按改剂型注册的口腔崩解片获得批准,假设仿制口 腔崩解片,药

31、学比照研究是与原研厂普通片比照还是 与已上市的口腔崩解片进行比照？ BE试验参比制剂 应选择原研厂普通片还是已上市口腔崩解片？答：仿制口腔崩解片,首先需要结合药物的临床 应用特点,根据新法规关于改剂型品种的要求考虑口 腔崩解片的剂型是否合理,在剂型合理的前提下开展 研发工作.研发工作中药学研究可与原研厂普通片及 上市口腔崩解片分别进行比照,与原研厂普通片重点 进行杂质比照研究,与国产口腔崩解片重点进行溶出度比照研究.BE试验的参比制剂建议选择原研厂普通普通片不同,但其按改剂型上市时进行的BE试验结果应与原研厂普通片生物等效.仿制口腔崩解片进行BE试验,仍应选择原研厂普通片作为参比制剂, 以避

32、免误差传递及叠加因素对试验结果的影响. 另外,仿20 / 35制其他按改剂型上市的制剂如分散片等,亦可参照该 思路进行相关研究工作.问题十五：进行一仿制普通片剂的开发,该片剂 原研厂在国内批准进口的有10mg和20mg两种规格 二种规格原辅料是等比例增加的,但现在原研厂只 有20mg规格产品在国内本地化生产并销售,10mg 规格已不再进口.请问是否可以仿制 10mg规格产品? 由于原研厂10mg规格已不在国内上市,仿制10mg 规格的产品能否用原研厂20mg规格产品作为药学研 究对照药及BE试验参比制剂？答：关于是否可以仿制10mg规格产品,首先应 当从临床应用角度评价确认规格合理性,假设 1

33、0mg规 格为合理规格,那么可以仿制.在规格合理的前提下, 仿制10mg可以采用原研厂在国内上市的 20mg规格 产品作为药学研究的对照药及BE试验的参比制剂.新药相关解答问题一：目前主流的合成多肽质量标准中,均有 氨基酸组成氨基酸比值这一检测项,合成多肽药 学研究指导原那么中也提到这个,我对此的理解是对合21 / 35成多肽中氨基酸的组成是否正确的一种验证,那么, 如果原料用质谱验证其序列低分辨质谱,是否还需 要再对氨基酸组成进行检测呢？答：合成多肽结构确证研究通常需要进行氨基酸 序列检查,重点证实接入的氨基酸顺序的正确性.合成多肽质量标准中通常制订氨基酸组成氨基 酸比值检查,不制订氨基酸序

34、列检查.合成多肽质 量研究需要对氨基酸组成检查方法学进行研究和验 证.问题二：在当前新药注册中是否可以使用浙大智 达N2022色谱工作站？或者说是否推荐使用此工作 站？此工作站是否符合CDE发布的药品研究色谱数 据工作站及色谱数据治理要求一政策要求？答：CDE发布的药品研究色谱数据工作站及色谱 数据治理要求一明确色谱数据工作站根本要求是： 色谱数据工作站获得的色谱数据应当可靠、平安、完 整、可溯源.所用色谱数据工作站经标准和系统验证, 如能符合上述要求,在药品研究工作中均可以采用.药品研究色谱数据工作站及色谱数据治理要求一首先要求保证色谱数据的完整性和可靠性；其 次,色谱数据工作站需建立信息平

35、安治理体系.22 / 35实际药品研究工作中,注册申请人容易无视该 管 理要求中对于色谱数据工作站建立信息平安治理体 系的要求.与药品生产必须符合GMP要求相似,色谱 数据工作站首先必须建立平安治理体系,才有可能保 证色谱数据工作站获得的色谱数据可靠、平安、完整、 可溯源,具体要求是：1色谱数据工作站应设系统 治理员和信息平安治理负责人.色谱数据只允许经过 授权的进入,并能追踪和记录数据的创立、修改和删 除.2对于重要色谱数据的任何修改和删除必须获 得授权,必须记录修改和删除的原因.重要色谱数据 建议采用审计追踪模式记录全部修改和删除情况及原 因,审计追踪信息是色谱数据的组成局部,应当和谱 图

36、数据及分析结果等一起归档储存.对于不能保证色谱数据可靠、平安、完整、可溯 源的色谱工作站,不应该在药品研发工作中使用.问题三：我们有一个化 3.2类新药已拿到贵中央 下发的生产现场核查通知书,但是在开展相关准备工 作时,发现其中一家原料供给商已停产,无法提供原 料,我公司是否可以更换另外的一家原料供给商,并 将相应的研究资料以补充资料的形式提交给贵中央, 待贵中央批准后再进行生产现场检查,不知道这样做23 / 35是否妥当？答：对于使用已上市原料药并在药物制剂注册过 程中变更原料药来源的情况,如确属原料药供给商停 产等无法抗拒原因,需要在注册过程中变更制剂使用 的原料药来源的,申请人一般应在申

37、报生产时一并提 出变更申请,并提交根据相关技术指导原那么进行的变 更前后的比照研究资料,最迟应当在药品技术审评结 束前提出原料药变更申请并同时提交相关支持性研究 资料.变更中涉及治理方面问题应符合注册治理的相 关规定.问题四：我公司正在进行原料药3类、制剂6 类的研究,该制剂的进口注册标准中规定了杂质的 校正因子,请问是否还要对该杂质的校正因子进行验 证？如果要验证的话,原料药与制剂中杂质的校正因 子验证结果是否一定要一致原料药与制剂由两家子 公司分别报.答：绝对响应因子是指被测物的量 W与其响应值 峰面积等A的比值,即单位响应值峰面积等 所对应的被测物的量浓度或质量；而某物质i与所 选定的参

38、照物质s的绝对响应因子之比,即为相对响 应因子,也就是通常所说的校正因子.24 / 35校正因子主要用于加校正因子的主成分自身对 照法定量杂质或特定杂质,这种定量方式因考虑 了杂质与主成分的绝对响应因子的不同所引起的测定 误差,将标准物质的赋值信息转化为常数,固化在质 量标准中,且不需长期提供标准物质,因而成为目前 杂质限制较为常用的手段.在校正因子的测定和使用过程中,标准物质包 括被测物、参照物质、色谱条件、所用溶剂、流动相、 检测波长等均是重要的影响因素；采用不同的分析方 法时相同被测物的校正因子相同参照物质不一定 相同；因此,测定校正因子应采用最终确定的质量标 准中的相关条件,并尽量避开

39、吸收值急剧变化波段. 即使是采用相同的分析方法,相同被测物的校正因子 相同参照物质测定结果也会因标准物质的赋值差 异、色谱柱的别离差异而有所不同.考虑到校正因子测定的影响因素,如所用分析方 法中相关条件均一致,可以直接采用ChP、USP、EP/BP 或者其他权威公开标准中的相应杂质的校正因子；如 相关条件发生变化,那么需要重新测定.理论上,影响校正因子的各种因素如果已经固定, 校正因子应是一个恒定的常数.至于原料药与制剂中 杂质的校正因子验证结果是否一定要一致的问题,应25 / 35该分为两个方面：如果原料药和制剂杂质分析方法相 同,其特定杂质相对于固定参照物质的校正因子应该 是一致的；如果原

40、料药和制剂杂质分析方法不同,其 特定杂质相对于固定参照物质的校正因子可能是不同 的.问题五：我公司正在开展一个预填充注射剂的开 发,属化药注册分类 3.1 ,现在遇到的难题是包材相 容性试验的该如何开展？中央在 2022年12月上网了 化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指 导原那么征求意见稿,其中涉及很多相关的试验研 究,关于试验该如何开展因尚未做过不知如何开展？我们将选用的包材与国外市售品的包材是由同一 厂家提供从市售品包装得知,都是BD公司生产, BD公司对胶塞做了大量的相容性试验,是否可以用 BD公司的材料来证实局部相容性问题？答：关于药品与包装容器相容性研究的根本思路 及主要研

41、究内容在化学药品注射剂与塑料包装材料 相容性研究技术指导原那么征求意见稿中已有比拟 详细的阐述,虽然该指导原那么主要针对注射剂与塑料 包装的相容性研究进行阐述,但其他剂型与包装材料 相容性研究的根本思路、主要研究内容,以及平安性26 / 35评价的原那么是一致的,可以参照执行.至于在研品拟选用的包材与国外市售品一致,是 否可以证实局部相容性而桥接国外产品相容性研究结 果的问题,答案是否认的；原因是在研品与国外市售 品的处方工艺可能不一致,由此会引发原研品和仿制 品与包装材料相互作用的不同,即不同处方工艺产品 其迁移和吸附情况可能会不同.例如,药品处方中所 用辅料不同,一些辅料具有功能性,如助溶

42、剂、防腐 剂、抗氧剂等,这些功能性辅料的存在及不同用量, 可造成包装材料中成分溶出的不同,对相容性结果的 判断也可能不同.另外,仿制品与原研品所用原辅料 的供给商不同,而不同供给商采用工艺的不同会造成 其中组分或杂质等的不同,而这些不同也可能影响包 装材料中成分的溶出,对相容性结果的判断也可能不 同.所以说,对仿制品而言,只有能证实仿制品与原 研品处方工艺一致,所用原辅料及包材质量不会影响 包装材料中成分的溶出与包材对主药及功能性辅料的 吸附等,方可以考虑桥接原研品的相容性研究结果. 否那么,应针对自研品进行与包材的相容性研究.目前,国内生产企业及研发机构在药品与包装容 器的相容性研究方面尚处

43、在起步阶段,经验有限；审 评机构在这方面的熟悉也是在不断加深的.我们希望27 / 35国内生产企业及研发机构能够重视药品与包装容器相 容性研究,并不断积累经验,及时反响研究过程中遇 到的问题及意见和建议,共同促进药品与包装容器的 相容性研究及评价水平的不断提升.问题六：合成工艺中只用到了有机溶剂石油醛, 根据药典附录其属于4类,是否还需要进行残留量的 限制？答：石油醒为轻质石油产品,是低分子量烷烧类 的混合物,市售试剂通常是按不同的沸程分为不同规 格的产品,其主要成分多为戊烷、己烷或庚烷、辛烷 等.2022版药典附录VIII P规定,正己烷为二类溶剂 (0.029%),正庚烷、正戊烷为三类溶剂

44、(0.5%), 因此建议根据所用石油酸的主要成分开展残留溶剂的 研究,并根据检测结果、工艺稳定性等考虑是否在质 量标准中针对其所含成分进行残留量限制.问题七：化药3类普通注射剂,申报临床阶段, 研究单位是研究所,在生产企业制备注册批样品.该 品种原料药没有注射级的,我们将根据 7号文的要求 完成相应的研究工作,但问题是原料药的制备在哪里 进行呢？28 / 351 是否需要在GMP车间进行呢？2研究单位是否可以在实验室有无菌间,可达 到万级下的百级制备呢？3制备制剂的企业目前没有原料药 GMP车间, 但是有符合GMP要求的车间是否可以呢？4原料药制备委托给有 GMP车间的企业是否可 行呢？答：口

45、服用原料药用于注射剂,应按?关于发布 化学药品注射剂和多组分生化药注射剂根本技术要求 的通知?国食药监注20227号的要求进行相关的 研究工作,中试放大样品建议在原料药生产车间制备, 并符合GMP的相关要求.如研发机构不具备生产水平, 建议尽早与技术转让方将来的生产单位接洽,申 报临床阶段就在生产单位进行中试放大研究.为防止对临床受试者的伤害,申请人应高度关注 注射用原料药及注射剂生产的环境条件,严格执行?药 品生产质量治理标准?的要求.问题八：我们在开发一种复方制剂,一种药物制 成小片,另一种药物制成微丸,小片和微丸共同装于 同一粒胶囊中,由于小片和微丸很容易别离,我们在 建立质量标准时,准

46、备采用将小片和微丸单独拣出,29 / 35单独测定有关物质和含量的方法,不知是否可行？答：如果该复方制剂适合开发成问题中所述剂型, 仅针对有关物质检查和含量测定而言,采用将小片和 微丸单独拣出的方法理论上是可行的,但在实际操作 中,需关注小片和微丸别离拣出的方便性以及所述方 法测定结果的准确性问题,申报资料中应提供所用方 法能够准确定量的支持性研究资料.问题九：原料药有一个工艺杂质 A,在原料药放 行标准中已做了质控,原料药和制剂的稳定性考察结 果是这个工艺杂质不会发生变化,请问该工艺杂质A是否只需在制剂质量标准中做定性,但是不需要报告？ 也就是工艺杂质A在制剂质量标准中不计入总杂？答：药品中

47、的杂质根据来源可分为工艺杂质和降 解产物,根据杂质研究技术指导原那么,对于原料药, 需要结合制备工艺及产品的结构特征等,对工艺杂质 和降解产物进行研究及限制；而对于制剂,一般情况 下,仅需要结合制剂处方工艺及原辅料相容性试验等, 对降解产物进行研究及限制.也就是说,除了降解产 物和毒性物质外,已在原料药质量标准中限制,且在 制剂生产及贮存过程中含量没有增加的杂质,制剂中 一般可不再限制.30 / 35就本问题所言,杂质A为工艺杂质,已在原料药 质量标准进行了限制,如杂质 A为一般杂质,那么在 制剂质量标准中不需要对其进行限制,即在计算降解 产物总量时,不需要将其计算在内.但需要强调的是, 如杂

48、质A为特殊毒性杂质或具有可疑结构的杂质,比 如基因毒性杂质,那么应将其在制剂质量标准中予以控 制.综上,在制剂质量标准中应包括以下降解产物检 查项：每种特定的、已鉴定的降解产物,每种特定的、 未鉴定的降解产物,任何不大于鉴定限度的非特定降 解产物,降解产物总量.问题十：现在化药无论是3类还是6类,原料API 都有晶型问题,请问做成其口服固体制剂,是否需要 对其进行制剂的晶型研究？我们一般是采用 API模拟 制剂过程不加空白辅料证实晶型是否受制剂工艺 的变化？请问制剂稳定性过程中晶型的稳定性研究如 何进行？如何排除制剂辅料对晶型测定的干扰？答：多数物质在固体状态时都存在多晶型现象. 所谓多晶型是指同一物质的分子以不同的架构或排列 形成的固态聚集方式,通常以 A、B、C或I、II、 II I 等代号进行标识.同一物质的不同晶型可以在31 / 35很多方面表现出不同的特性,如熔点、表观溶解度、 溶出速率、光学特性、机械性质、蒸气压和密度等等. 这些特性进而有可能影响原料药的稳定性,以及制剂 的