阿帕替尼在晚期肝癌中的应用

1、Contents目录01HCC信号通路研究进展02抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及肝癌靶向药物的研发进展03阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索04阿帕替尼治疗HCC临床病例04HCC相关信号通路信号通路参与HCC发生、发展机制VEGF / VEGFR / PDGFR / FGFR血管生成和成熟血管的维护EGFR / IGF / HGF e - MET细胞增殖、运动和凋亡抑制PI3K / AKT / mTOR 细胞生长、新陈代谢及抗细胞凋亡RAS / RAF / MEK / ERK细胞生长、生存及调控分化JAK/STAT细胞分化、增殖、凋亡等沈艺南，等。肝细胞癌相关分

2、子靶向治疗研究进展。临床肝胆病杂志，2015；31（1）：130-3HCC与血管发生 在HCC中, 许多促血管生成因子过度分泌，包括： 血管内皮生长因子 (VEGF) 血小板衍生生长因子(PDGF) 胎盘生长因子 转化生长因子与 基本的成纤维细胞生长因子(FGF) 表皮生长因子(EGF) 肝细胞生长因子 血管生成素 白介素(IL)-4, IL-8Semela D, Dufour J-F. J Hepatol 2004;41:86480VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biolog

3、y 7, 359-371 (May 2006)l VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。VEGFR1VEGFR3VEGFR2l VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。l VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。VEGFR2在血管生成中起首要作用Holmes K, et al. Cell Signal. 2007;19(10):2003-12. VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。TACE术后残余癌组

4、织VEGF阳性细胞数显著增加对照组TACE组VEGF阳性肿瘤细胞通过褐染鉴别Wang B(1), Xu H, Gao ZQ,er al. Increased expression of vascular endothelial growth factor in hepatocellularcarcinoma after transcatheter arterial chemoembolization. Acta Radiol. 2008 Jun;49(5):523-9.TACE术后快速进展患者VEGF-A水平显著升高Rapid growth of HCC (+) (n =25)Rapid gr

5、owth of HCC (-) (n =15)Differences of data caused by TACE：VEGF-A (pg/mL)127.6 pg/mL, vs. 46.1 pg/mL, p=0.057Hsieh MY, Lin ZY, Chuang WL. Serial serum VEGF-A, angiopoietin-2, and endostatin measurements in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma treated by transcatheter arterial chemoemboliz

6、ation. Kaohsiung J Med Sci. 2011 Aug;27(8):314-22.Contents目录01HCC信号通路研究进展02抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及肝癌靶向药物的研发进展03阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索阿帕替尼治疗HCC临床病例04抗VEGF/VEGFR的主要药物概览制剂类型作用主要靶点代表制剂抗VEGF 抗体结合和中和游离的 VEGFVEGFBevacizumab（贝伐珠单抗）抗VEGFR 抗体通过与受体结合阻断 VEGFVEGFR-2IMC-1121B （Ramucirumab)可溶性VEGFR结合和中和游离的 VEGFVEGF, PIGFVEGF-B

7、VEGF Trap （AVE0005 Aflibercept)小分子TKIs直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻断VEGFR信号传递VEGFR-1VEGFR-2PDGFR-c-kit, Flt-3BAY 43-9006（索拉非尼）SU11248（舒尼替尼）Regorafenib（瑞格非尼）Apatinib（阿帕替尼）肝癌靶向药物的研究进展数据来源 http:/www. . 治疗药物研发公司临床试验分期索拉非尼（Sorafenib）拜耳期-阳性厄罗替尼（Erlotinib）罗氏期-已关闭西妥昔单抗（Cetuximab）默克期-已关闭拉帕替尼（Lapatinib）

8、GSK 期-已关闭舒尼替尼（Sunitinib）辉瑞期-失败linifanib雅培期-失败（未达到主要终点）贝伐单抗（Bevacizumab）罗氏期-已关闭布立尼布（Brivanib）一线、二线BMS期-均失败（未达到主要终点）瑞格非尼（Regorafenib）二线拜耳期-正在进行中雷莫芦单抗（ramucirumab）二线礼来III期-失败（未达到主要终点）Tivantinib二线ArQule期-正在进行中Lenvatinib二线阿帕替尼二线卫材恒瑞期-正在进行中期-阳性期-正在进行中奠定索拉非尼肝癌适应症的大型研究索拉非尼联合TACE的探索：START研究Int.J.Cancer:132,2

9、448-2458(2013)终点指标 安全性#和耐受性（主要）TTP PFS OSTACE次数有效率和疾病 稳定率 血清AFP变化第1次TACE后第4-7天1周期：6周-8周 TACE*阿霉素30-60 mg索拉非尼400 mg BIDN = 300TACE阿霉素30-60 mg试验设计入组标准肝癌患者无法切除HCCECOG PS 0,1Child-Pugh score 7多结节或单个结节3cm最大肿瘤不超过10cm 既往未接受TACE治疗*选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg) 化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞；#安全性根据NCI CTCAE

10、 version 3.0进行评估。TTP=至疾病进展时间，PFS=无疾病进展时间，OS=总生存期单臂、探索性研究START中国患者亚组结果START研究中国患者亚组统计报告中位TTP：12.3个月中位OS：25.1个月概率时间(天)75127.050(中位值)369.025748.0生存概率时间(天)75364.050(中位值)753.025-TACE索拉菲尼治疗中期肝癌患者一项多中心队列研究中期肝癌患者ECOG ps：0-1Child-Pugh class A-B ( 7)主要评估TACE联合索拉菲尼对比TACE的疗效联合治疗组中皮肤不良反应2级患者较单纯TACE患者的OS中期肝细胞癌患者（

11、N=606）TACE+索拉菲尼N=202TACE aloneN=404随访至疾病进展或符合终止标准2015 ASCO annual meeting. Abstract 4080.组别mOS（月）mOS（月）倾向评分匹配TACE+索拉菲尼22.322.3TACE18.117.9P值P=0.281P=0.34383例患者皮肤不良反应2级定义为有效，经过第二次倾向评分匹配mOS比较：TACE索拉菲尼治疗中期肝癌患者mOS比较：组别mOS（月）TACE+索拉菲尼（皮肤不良反应2级）27.9TACE18.3P值P=0.0462015 ASCO annual meeting. Abstract 4080.

12、Contents目录01HCC信号通路研究进展02抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及肝癌靶向药物的研发进展03阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索阿帕替尼治疗HCC临床病例04阿帕替尼具有高效抗血管生成作用阿帕替尼体外对VEGFR-2激酶活性产生高度、选择性抑制1 . L i e t a l . B M C C a n c e r 2 0 1 0 , 1 0 : 5 2 9 2 . W i l h e l m S M , e t a l . C a n c e r R e s . 2 0 0 4 : 6 4 ; 7 0 9 9 - 7 1 0 9 . 3 . M e n d e l D B , e

13、t a l . C l i n C a n c e r R e s , 2 0 0 3 , 9 ( 1 ) , 3 2 7 - 3 3 7 . 4 . H a r r i s P A , e t a l . J M e d C h e m . 2 0 0 8 , 5 1 ( 1 5 ) , 4 6 3 2 - 4 6 4 0 .阿帕替尼临床前研究结论 阿帕替尼高度选择性抑制剂VEGFR-2，避开其他血管靶向小分子抑制剂的脱靶效应（如由于对c-KIT, FLT3抑制而产生的骨髓抑制） 通过抗肿瘤新生血管发挥抗肿瘤作用 口服给予大鼠后在肝脏、小肠、肺部分布较高； 有效剂量下动物耐受性良好。阿帕替尼

14、期临床研究结果显示阿帕替尼对肝，胃，肺，结直肠，食管等多种实体瘤均带来治疗获益（第二周期评价）瘤种ORR（%）DCR（%）胃癌18.163.6结直肠癌8.068.0肺癌075.0乳腺癌066.7鼻咽癌0100.0肾癌100.0100.0食管癌0100.0肝癌0100.0小肠间质瘤100.0100.0左髂窝恶性神经鞘瘤00阿帕替尼晚期肝癌期临床研究单臂、随机、开放、多中心期临床研究肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法 主要研究终点：疾病进展时间（TTP） 次要研究终点：总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），血清甲胎蛋白（AFP）水平，生活质量评分（QoL），药物的安全性

15、 无法或不愿意进行手术和经肝动脉介入治疗 未经过系统化疗和分子靶向治疗 Child-pugh肝功能评级：A级 BCLC分期：B或C期 ECOG 评分0-2 预计生存期12周（第一阶段为36例，第二阶段扩大样本至121例）R阿帕替尼850 mg qd（28天为1周期）（N=70）阿帕替尼750 mg qd（28天为1周期）（N=51）随访至疾病进展或符合终止标准主要研究终点mTTP (全分析集)分组mTTP (95% CI), 月p 值850 mg (2.14,5.86)0.2629750 mg (2.04,5.86)疾病进展时间（月）非头对头研究分组mTTP (95% CI), 月p 值索拉非

16、尼2633580.0005安慰剂135155主要研究终点mTTP (符合方案集)3.1.1 PP3.1.1 PPSurvival Distribution Function0.000.250.500.751.00ttp0.02.55.07.510.012.515.017.5STRATA:group=750mgCensored group=750mggroup=850mgCensored group=850mgp=0.1470分析集分组例数达终点率mTTP (95% CI), 月p 值HR(95%CI)PPS850 mg5465% (4.21,9.93)0.14700.68(0.40-1.15)

17、750 mg4063% (2.96,7.18)参考：ORIENTAL研究（东方人群）mTTP-索拉非尼 vs. 安慰剂=2.8 月 vs. 1.4月次要研究终点OS (全分析集)分组mOS (95% CI), 月p 值850 mg (6.61,12.04)0.7671750 mg (5.71,12.07)存活率总生存期（月）p=0.7671分组mOS (95% CI), 月p 值索拉非尼 (5.56,7.56)0.014安慰剂 (3.72,5.46)次要研究终点OS (符合方案集)总生存期（月）分析集分组例数达终点率mOS (95% CI), 月p 值HR(95%CI)PPS850 mg547

18、8% (8.00,15.36)0.92790.98(0.61-1.58)750 mg4070% (7.46,15.75)3.2.1 PP3.2.1 PPSurvival Distribution Function0.000.250.500.751.00os0510152025303540STRATA:group=750mgCensored group=750mggroup=850mgCensored group=850mgp=0.9279参考：ORIENTAL研究（东方人群）mOS-索拉非尼 vs. 安慰剂=6.5月 vs. 4.2月存活率次要研究终点ORR*、DCR*周期分析集疗效指标阿帕替

19、尼850 mg组阿帕替尼750 mg组p 值第二周期FASORR（%）10.001.960.1655DCR（%）58.5764.710.4942PPSORR（%）12.962.500.1546DCR（%）75.9382.500.4413第三周期FASORR（%）8.570.000.0853DCR（%）48.5737.250.2154PPSORR（%）11.110.000.0797DCR（%）62.9647.500.1350阿帕替尼肝癌期临床研究受到国际认可 入选2014 ASCO 壁报 highlights sessionIII期临床研究正在开展中肝癌III期临床研究进行中随机、双盲、安慰剂平

20、行对照、全国多中心主要入选标准 年龄18严格符合临床诊断标准或经病理学确诊的HCC系统化疗或索拉非尼等靶向治疗失败或不可耐受Child-Pugh肝功评级：A级和较好的B级（7分）；BCLC分期： B-C期ECOG 评分0 -1(N=360)随 机阿帕替尼阿帕替尼 750 mg, P.O., Q.D.750 mg, P.O., Q.D.安慰剂安慰剂 P.O., P.O., Q.Q.D.D.随访至死亡(N=240)(N=120)主要疗效指标：总生存期（OS）次要疗效指标：至疾病进展时间（TTP），无进展生存期（PFS），3/6/12个月的无进展生存率，客观缓解率(ORR)，疾病控制率(DCR)等Contents目录01HCC信号通路研究进展02抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及肝癌靶向药物的研发进展03阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索04阿帕替尼治疗HCC临床病例THANKYOU!VEGFR2在血管生成中起首要作用Holmes K, et al. Cell Signal. 2007;19(10):2003-12. VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。肝癌靶向药物的研究进展数据来源 ht