讨论-如何开展仿制药与上同品种进行全面的质量对比研究

1、精心打造讨论 如何开展仿制药与上市同品种进行全面的质量对比研究？（一）近期CDE网上登载了黄晓龙老师的文章关于药学对比研究的几点 要求，此文章再次触动笔者的思考，即历版注册管理办法和CDE 多年的培训，反复强调了 “进行全面的质量对比研究”，以证明两者 的质量确实能达到完全一致的要求，这是仿制药研究的基本要求，也 是申请人要达到的目的。但笔者在单位内外接触了众多的研究人员， 发现我们尤其近几年涉足仿制药的年轻技术人员，对上述要求，相当一部分人对此感到困惑，完成的研究和写出来的申报资料还是局限在 两者的全检项目上，最后自我评价研究的结果时，就常用“本品与被 仿品全面质量检测对比，各项指标与结果基

2、本一致，说明本品仿制成 功”。笔者也曾困惑过，但经过近几年的注册申报实践中和不断的参 加培训后，逐渐弄明白，“全面的质量对比研究”至少体现在以下几方面，在此表述出来拟与同行们进行讨论与交流，不对之处，欢迎 同行们指导和帮助。一、工艺对比研究（涉及8号资料）一般我们能从上市药品的说明书或其他资料上获得该药的处方组 成，即除主药外，还有辅料的名称（种类），但不会有具体的比例。 故仿制药的处方基本上是由此作为依据，辅料的用量以常用量为 基础逐一进行摸索，以期达到理想的目标，这个理想目标应是上 市同品种的主要指标值，故在全面研究前，首先要对被仿药进行 全检，以便我们认识它的全貌。如，片剂的外观、溶出度

3、、有关 物质、含量等项的具体数值；注射剂的 PH、有关物质、含量等具精心打造体数值；再比如冻干剂的成型性、PH、水分、有关物质、含量等 具体数值均是我们的参照目标。问题在于我们不能准确了解被仿 品的辅料比例及工艺流程，尤其是冻干所需的时间等等。如何进 行工艺对比研究？笔者认为：在工艺对比研究环节时，除了在处 方筛选和工艺条件逐项对比研究基础上，“影响因素试验的对比研 究”非他莫属。具体做法：将仿制药与被仿品同时在相同条件下 进行影响因素试验研究，通过此试验，可以对比看到，两者在高 温、高湿和光照条件下，两者的表现是否一致？ 一致，初步说明 仿制成功，处方工艺比较合理；反之，不一致，仿制药的处方

4、或 工艺应做调整与修改。又以片剂为例，两者在上述三种剧烈条件 下，外观是否有差异？溶出曲线是否有差异？有关物质的杂质谱 是否有差异（杂质种类和含量，这一点非常的重要）？深入一步， 如果两药物的溶出曲线有差异说明研试品的辅料种类虽与被仿 品一致，但影响释放的辅料用量可能有问题，故需进一步对辅料 的用量进行筛选，直至溶出度与被仿品基本一致甚至更好一点。除此外，还可能存在其他影响因素，如制粒的方法、压片的压力 等等，尽管在影响因素之前已进行的处方筛选时，已做过相关考 察与验证，但只有在两者平行试验时，更能较为全面了解两者的“相同性”如何。如果两者的有关物质有差异，要具体分析： 其一，仿制药的有关物质

5、种类（杂质峰）少于被仿品，OK;反之, 仿制药的有关物质种类（杂质峰）多于被仿品，则需从原料来源、 辅料来源及全部工艺流程排查，多余的杂质是从哪里来的？ 一定 要想办法把这个“潜伏者”揪出来，并坚决消灭之。笔者所在单精心打造位生产的某一注射剂，曾变更其中一种辅料的生产厂家，导致成 品的有关物质升高，查找原因，换回原厂家的这种辅料时，有关 物质则恢复常态。其二，有关物质的量有差异，需具体分析：1）如果是仿制药的量高于被仿品，此结果肯定不行，要仔细查找，又是哪个“潜伏者”在兴风作浪；2）如果是被仿品的量高于研试 品，笔者认为当属正常，因被仿品在进行试验时，不是 0天或0 月的产品了，已有一定效期了

6、，且我们不知道被仿药的工艺，故 其有关物质升高不足为怪。除上述外，常常有研究者只负责完成该试验，将相关结果列 表表示出来，但不仔细对数据加以分析和小结。笔者建议研究者 对数据进行分析、点评，明确告诉审评者本项试验说明了哪些问 题，自己不小结和点评，多少有些影响审评进度和效果。而笔者 认为，影响因素试验承载了以下几个责任：1） 药物可能降解的途径（高温？高湿？光照？）；2） 有何降解产物？3） 为后续的加速试验和长期试验的考察条件提供依据 （如 该药物怕高温，加速和长期试验不宜套用指导原则上的 常规要求，应主动降低选择适宜的温度）；4） 为生产工艺或流程提供依据（如药物怕光照，在生产过 程中注意避光操作）；5） 为采用何包装及选择贮藏条件等提供依据（如药物怕湿，包材则要选择防潮为主，生产运输、存放均要注意 提出防潮的要求）。精心打造上述研究的结果，仅是对比研