课程设计 - 副本

1、摘 要本设计为非最终灭菌无菌化学原料药车间设计说明。美罗培南是一种有非常广泛抗菌性及可供注射的抗生素，用于治疗多种不同的感染，包括脑膜炎及肺炎。它是一种内酰胺类抗生素，属于碳青霉烯的分类下。本次设计主要是设计了美罗培南的合成，纯化,只做美罗培南的原料药。然后对生产工艺进行计算，通过进行热量衡算，物料衡算确定了合成所需的设备，进而达到了设备选型的目的。然后再根据合成美罗培南合成的工艺流程设计车间生产，进行必要的生产周期，生产班制，生产次序的安排，以期达到最适的工业生产。同时也应该考虑环境问题，对主要污染物的处理进行了设计。综合前面的设计说明，绘制了车间生产的布局图，合理安排好各个部分的生产，采用

2、间歇式生产的方式生产美罗培南原料药，使生产效率达到最大化。关键词：无菌；原料药；抗生素I目 录摘 要I1.设计的背景与意义11.1设计的背景11.2设计的意义11.3设计的依据11.4设计的原则12.1美罗培南生产工艺的确定32.2美罗培南工艺流程概述32.3美罗培南的工艺流程图43.生产工艺计算63.1 计算依据及主要参数说明63.2物料衡算63.2.1相关计算基础63.2.2数据计算63.2.3还原工序73.2.4精制工序83.2.5粉碎包装工序83.3热量衡算83.3.1加热回流83.3.2冷凝降温93.3.3真空梯度结晶93.4设备选型103.4.1设备选型的依据103.4.2冷凝回流

3、反应釜103.4.3脱色反应釜113.4.4结晶反应釜113.4.5“三合一”设备123.4.6.操作规程124.车间平面布置说明及技术要求144.1车间平面布置设计依据144.1.1设计依据144.1.2考虑因素144.2车间平面布置说明144.2.1车间构成144.2.2车间设计说明144.3洁净区车间布置说明154.3.1布置原则154.3.2 洁净区设置164.4 氢化间布置164.4.1结构设计要求164.4.2氢化间布置说明174.4.3氢化间自动控制系统175.空调系统185.1GMP准则185.2洁净室空调选型195.2.1级别划分195.2.2换气次数196. 环境保护206

4、.1主要污染源206.2环境保护措施206.2.1废气206.2.2污水处理工程216.2.3废渣217.参考文献228. 结束语23ii吉林化工学院生物制药课程设计1.设计的背景与意义1.1设计的背景美罗培南作为-内酰胺酶抑制剂抗生素,具有很好的抗菌作用。美罗培南是一种有非常广泛抗菌性及可供注射的抗生素，用于治疗多种不同的感染，包括脑膜炎及肺炎。(1)政策环境：全面深入研究美罗培南行业所处的国际国内经济环境，分析美罗培南产业政策以及相关配套政策动向的分析，把握美罗培南行业政策的发展趋势；(2)市场供求:依靠强大的数据库资源，透过数据，分析美罗培南市场供求现状，提供美罗培南行业发展规模、发展速

5、度、美罗培南产业集中度、产品结构、所有制结构、区域结构、产品价格、效益状况、技术特点、进出口等重要行业信息，并科学预测未来 35 年美罗培南市场供求发展趋势。1.2设计的意义 美罗培南作为广泛抗菌抗生素在临床上应用广泛，市场需求大，本次设计的意义在于扩大化生产，提高产业化效率和满足市场需求，发展中国新型抗生素。1.3设计的依据设计依据来源于国家和行业安全管理法律法规分别是：压力管道安全技术安全监察规程工业管道压力管道规范工业管道工业企业设计卫生标准职业性接触毒物危害程度分级爆炸和火灾危险环境电力装置设计规范中华人民共和国药典工业“三废”排放试行标准工业企业照明设计标准工业企业采暖通风和空气调节

6、设计规范1.4设计的原则遵循生产安全，环境保护等原则做出此次设计，原则如下：药品生产质量管理规范爆炸和火灾危险环境电力装置设计规范医药工业洁净厂房设计规范安全节能环保法规2.美罗培南生产工艺过程概述2.1美罗培南生产工艺的确定选用以羟脯氨酸为起始原料经加氢还原、精制方法来制得美罗培南。在氢化反应釜中，将缩合物加至含四氢呋喃、0.1mol/L3-（N-吗啡啉）丙磺酸缓冲液（总用量的 90%）和甲醇的混合溶液中，加入钯炭。控制温度 2228、氢气压力在 0.50.6MPa之间，保持温度和氢气压力，连续氢化6h。氢化反应 收率为 95%。反应毕，将钯炭滤去，滤渣用 0.1mol/L（N-吗啡啉）丙磺

7、酸缓冲液（总用量的10%）洗涤，洗涤液和滤液一并转入浓缩罐中，在3540下减压蒸馏除去有机溶剂。浓缩所得溶剂对外出售。流出液在40下浓缩蒸除异丙醇。加入丙酮（总用量的90%）析晶，析晶2.5h。结晶液经过滤、丙酮（总用量的10%）洗涤，在40下干燥，得到美罗培南三水化合物粗品。丙酮析晶收率为98%。脱色釜中依次加入注射水、粗品、活性炭，控制温度05，搅拌 30min，脱炭过滤。将滤液转至结晶釜中，控制温度 05，加入丙酮（总用量的 90%），析晶2.5h。结晶液经过滤、丙酮（总用量的10%）洗涤，在40下干燥，得淡黄色结晶性粉末美罗培南三水化合物（含量 98%）。精制收率为98%母液中的丙酮精

8、馏回收套用（浓度99%，回收率为 90%），残留物送至市政处理。粉碎包装工序按要求粉碎、总混、内包、外包、入库。粉碎包装总收率为99.8%。2.2美罗培南工艺流程概述工艺是将羟脯氨酸与氯甲酸对硝基苄酸反应生成(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-(4-硝基苯甲氧羰基)吡咯烷，与甲磺酰氯和二甲胺盐酸盐、硫代乙酸钾、 N , N-二甲基甲酰胺、甲醇、氢氧化钠生成(2S ,4S)-二甲氨基甲酰基-4-巯基-1-(4-硝基苯甲氧羰基)吡咯烷，后与无水乙腈、二异丙基乙胺、乙腈、四氢呋喃 30 mL、0.1 moL/L-3-(4-吗啉基)丙烷磺酸缓冲液、甲醇生成美罗培南三水化合物。并用盐酸调 pH。再在

9、 D 级洁净区内，将美罗培南粗品进行一系列处理，得到美罗培南精品。2.3美罗培南的工艺流程图 羟脯氨酸氯甲酸对硝基苄酸 浓缩5四氢呋喃丙硫酸氢化反应甲醇 稀释 过滤钯炭 0.1mol/l 丙磺酸缓冲液洗涤 浓缩 有机溶剂 丙酮结晶、离心过滤丙酮 乙酸乙酯 洗涤、干燥 D 级洁净区水、活性炭脱色过滤活性炭丙酮结晶、干燥过滤丙酮洗涤离心、干燥粉碎包装图 1 美罗培南的工艺流程图3.生产工艺计算3.1 计算依据及主要参数说明（1）计算基础资料 相关设计手册、物理化学常数（2）年工作日为250天，采用四班/三班，8小时/班；（3）美罗培南的设计生产能力为25t/y；（4）计算的基准为每批的生产量,物料

10、单位为千克。（5）物料衡算的依据是物质的质量守恒定律，即进入一个系统的全部物料量必等于离开系统的全部物料量，再加上过程中的损失量和在系统中的积累量。G1=G2+G3 +G4G1输入物料量总和； G2输出物料量总和； G3物料损失量总和； G4物料积累量总和。当系统内物料积累量为零时，上式可以写成：G1=G2G33.2物料衡算3.2.1相关计算基础(1)设计美罗培南规模25 t/y (2)日生产量:25000kg/250天=100kg(3)生产周期:1天(4)生产批次:250 批 氢化反应收率95%树脂吸附洗脱洗脱总收率95%。丙酮析晶收率98%。精制收率98%粉。碎包装总收率99.8%。生产过

11、程所用试剂的回收率均为90%各工段收率在文献资料的基础上，结合实际工厂生产实际情况而确定。设定后处理工段、反应完后的浓缩结晶一系列操作收率皆为 95%。 3.2.2数据计算缩合物:115.60kg丙酮析晶:102.24/0.98=104.33kg树脂吸附洗脱:104.33/0.95=109.82kg氢化反应:109.82/0.95=115.60kg氢气:115.60x0.0035=0.4046kg钯炭:115.60x0.1=11.56kg四氢呋喃:115.60x5.33=616.15kg甲醇:115.60x0.79=91.32kg3-（N-吗啡啉）丙磺酸:115.60x0.13=15.03kg

12、异丙醇:115.60x0.62=71.67kg丙酮:115.60x6.71=775.68kg羟脯氨酸:115.60/508x3x131.13=89.52kg氯甲酸对硝基苄酸:115.60/508x3.4x215.59=166.80kg3.2.3还原工序还原工序在还原反应釜进行操作。其投料用量表如表1所示表1 还原工序投料量表原辅料名称规格投料量(kg)密度（kg/m3）体积（m3）缩合物99%115.60氢气99.99%0.404689.900.0045钯炭10%（W）11.56四氢呋喃工业616.15889.200.6929甲醇工业91.32791.800.11533-（N-吗啡啉）丙磺酸9

13、9%15.03异丙醇工业71.67785.500.0912丙酮工业775.68788.000.9844氯甲酸对硝基苄酸166.80羟脯氨酸89.523.2.4精制工序将滤液转至结晶釜中，控制温度 05，加入丙酮（总用量的 90%），析晶2.5h。结晶液经过滤、丙酮（总用量的 10%）洗涤，在 40下干燥，得淡黄色结晶性粉末美罗培南三水化合物（含量 98%）。精制收率为 98%母液中的丙酮精馏回收套用（浓度99%，回收率为 90%），残留物送至市政处理。 表2 精制工序投料量表原料药名称规格投料量(kg)密度(kg/m3)体积（m3）粗品符合药典标准102.24活性炭医用级5115000.010

14、2注射水符合药典标准182610001.8260丙酮99%10047881.2741 (1)粗品:102.24kg 精制:100.20/0.98=102.母液中的丙酮精馏回收套用（浓度99%，回收率90%），残留物送至市政处理。 （2)活性炭:102.24x0.05=5.11kg (3)注射水:102.24x17.86=1826.00kg (4)丙酮:102.24x9.82=1004.00kg3.2.5粉碎包装工序 (1)按要求粉碎、总混、内包、外包、入库。粉碎包装总收率为99.8%。 (2)已知制备美罗培南日生产量:100kg (3)粉碎包装:100/0.998=100.12kg (4)包装

15、量:100kg 进入无菌作业区的所有物料(品)均应进行菌处理。3.3热量衡算3.3.1加热回流 加热回流5小时,乙酸乙酯在78是的汽化热为364KJ/KgQ=CEAC×MEAC×(78-25)+CCOC×MCOC×(78-25)=89105.00KJ Q=364×1327=483028.00KJMHS=204.89kgP=Q÷5=96605.6KJ/h3.3.2冷凝降温冷凝降温到50，用25的常温水：每小时蒸发冷凝的量：m=1327.46÷5=265.49kg/h冷凝量为：Q=0.915×265.49×(

16、50-78)=-6801.85KJ冷凝器的最大换热效率可以达到14000W/(·K)tm=（t1-t2）÷ln（t1÷t2）=-39.20A=Q÷(K×tm)=0.012m2（冷凝器换热面积）降温到5，0.5h。Q=CEAC×MEAC×(5-78)+CCOC×663.73×（5-78）=-122732.32KJQZ=-116595.71KJMFB=2009.72kg3.3.3真空梯度结晶结晶5h，维持温度在5。乙酸乙酯的汽化热为411KJ/hH=-1327.5×411=-545602.50KJQ

17、S=-27280.13KJMFB=470.22kgP=27280.13÷5=5456.03KJ/htm=（t1-t2）÷ln（t1÷t2）=37A=0.10m2干燥真空度0.08MPa,2h0.08MPa 下乙酸乙酯的沸点59，此时汽化潜热为33.40KJ/mol=379KJ/kgMEAC=627.4÷0.99×1.2×0.2=152.00kgQ=379×152=57608.00KJMHS=Q÷2357.5=24.21kg结晶5 小时，维持温度在10HEAC=-466×409=-190594.00KJQS

18、=HEAC×5%=-95297.00KJMFB=-95297.00÷18÷4.144=127.76kg干燥真空度0.08MPa,2h。0.08MPa 下乙酸乙酯的沸点是59，此时汽化潜热为33.40KJ/mol=379KJ/kgMEAC=729.6÷0.99×1.2×0.2=177kgHEAC=379×177=68083.00KJMHS=HEAC÷2357.5=28.46kg3.4设备选型3.4.1设备选型的依据 基本原料制得原料药过程中选择的设备不同，对工程项目的生产能力、操作可靠性、产品成本和质量等都有重大的影

19、响。因此，在选择设备时，要贯彻先进可靠、节能高效、经济合理、系统最优等基本原则：(1)满足工艺要求：满足最大单位产量、适应产品品种变化的要求、高效、 操作可靠、易于清洗、有合理的检测与控制系统；(2)满足 GMP中有关设备选型、选材的要求；(3)设备要成熟可靠：设备的性能参数应符合国家、行业或企业标准，与国际先进设备相比具有可比性，与国内同类产品相比具有明显的技术优势；(4)要满足设备结构的上的要求：具有适当的强度、刚度、耐腐蚀性，易于安装，易于操作、维护和检修；(5)满足技术经济指标的要求生产强度：生产强度越大，设备体积越小；消耗系数：在符合要求的前提下，耗系数愈小愈好；设备要选择价格合理的

20、设备：尽可能选择材料用量少；且要尽量选择结果简单、制造容易的设备，尽可能使用价格低廉的国产设备；管理费用：设备结构简单，易于操作、维修,以便减少操作人员、维修和费用；系统上优化:选择设备时，不可只为一个设备的合理而造成总体问题，要考虑它对前后设备和全局的影响；系统上要最优。3.4.2冷凝回流反应釜 (1)冷凝回流反应釜主要还原工序中使用。计算体积 V = 2000L,共选用三台，以备共用。 (2)没有过酸或过碱的情况，所以就选用一般性材质306不锈钢。美罗培南的还原序中：操作温度 035，夹套面积 15.75m2选型：选择莱州市佳宝化工机械有限公司反应釜。图1 MT-260冷凝回流反应釜3.4

21、.3脱色反应釜主要用于含高杂质溶液的脱色、提纯、净化、去除热源、去杂质等。其主要附件配置：手孔、视镜、温度计、料液进出口、取样口、回流口、夹套热媒进出口等。(1)设备结构特点：立罐型结构，不带可移动车；搅拌转速可调，传动平稳，噪声低；采用全焊接夹套内部导流板，换热效率高；夹套外设置保温层，填充乃保温棉，有良好隔热保温效果。(2)由热量衡算：夹套面积= 4.80m2 <6.16m2，操作温度为 05 (3)因该设备可以用冷凝回流反应釜代替，只是用处和工位不同，同样选择莱州市佳宝化工机械有限公司的设备。3.4.4结晶反应釜结晶釜是物料混合反应后，夹层内需冷冻水或冷媒水急剧降温的结晶设备， 其

22、关键环节在于夹层面积的大小，搅拌器的结构形式和物料出口形式，罐体内高 精度抛光，以及罐体内清洗无死角的要求来满足工艺使用条件。（有 316L、304L 两种)(1)采用进口 316L 不锈钢制作，内壁采用电解镜面抛光，外壁采用304全焊接结构保温、电解亚光处理。(2)釜体上安装 0.2m 疏水性通气过滤器。(3)能承受 121 高温灭菌消毒，配备卫生压力表。(4)罐体对外连接口采用卫生夹头。(5)带有温度监控装置、2个视镜、清洗球及氮气进口。(6)轴的密封采用特殊的卫生级机械密封，确保物料不受污染。 图2 JK-320结晶釜3.4.5“三合一”设备“三合一”设备，即过滤、洗涤、结晶三道操作于一

23、个设备中完成，在原工序和精制工序中都使用到。计算体积 V = 1000L,选用三台，一台放置在洁净区使用。材质为 316L不锈钢。操作温度为：40；该设备选用的无锡市张华医药设备有限公司“三合一”设备。过滤时通过捕集器抽真空或者上面通氮气，实现压滤。旋转喷淋装置使洗涤 液与物料充分接触，可实现物料清洗和设备清洗。通过设备的封头、筒体、罐底、 搅拌桨叶等传热来实现真空加热干燥，实现设备整体升温，使物料温度升高，溶剂蒸发，实现干燥。釜侧的取样阀采样检验，检验合格后，通过自动卸料阀（下部突出部分），打开搅拌电机，搅拌桨旋转，使物料从自动卸料口取出。 图3 SH-260三合一设备 3.4.6.操作规程

24、(1)在氢化反应釜中，将缩合物加至含四氢呋喃、0.1mol/L-13-（N-吗啡啉）丙磺酸缓冲液（总用量的 90%）和甲醇的混合溶液中，加入钯炭。控制温度 2228、氢气压力在0.50.6MPa之间，保持温度和氢气压力，连续氢化6h。氢化反应 收率为95%。反应完毕后，将钯炭滤去，滤渣用0.1mol·L-3-（N-吗啡啉）丙磺酸缓冲液（总用量的 10%）洗涤，洗涤液和滤液一并转入浓缩罐中，在3540下减压蒸馏除去有机溶剂。浓缩所得溶剂对外出售。浓缩所得水溶液通入HP-20大孔吸附树脂柱（每毫升树脂对美罗培南的吸附量为70mg，树脂每月应进行强化再生一次），以 0.5BV/h（BV为床

25、体积）的流速进行树脂吸附处理，吸附结束后，用1.4BV纯化水以1BV/h的流速进行洗涤以除去残存在树脂中的部分杂质，然后使用 6%异丙醇水溶液以 1BV/h 的流速对吸附的美罗培南进行解吸，高效液相色谱仪监测收集含美罗培南的流出液。树脂吸附洗脱总收率为95%。流出液在 40下浓缩蒸除异丙醇。加入丙酮（总用量的90%）析晶，析晶2.5h。结晶液经过滤、丙酮（总用量的 10%）洗涤，在40下干燥，得到美罗培南三水化合物粗品。丙酮析晶收率为 98%。浓缩蒸出的异丙醇溶液对外出售，母液中的丙酮经回收后套用。(2)在脱色釜中依次加入注射水、粗品、活性炭，控制温度 05，搅拌 30min，脱炭过滤。将滤液

26、转至结晶釜中，控制温度 05，加入丙酮（总用量的 90%），析晶2.5h。结晶液经过滤、丙酮（总用量的 10%）洗涤，在 40下干燥，得淡黄色结晶性粉末美罗培南三水化合物（含量 98%）。精制收率为 98%。母液中的丙酮精馏回收套用（浓度99%，回收率 90%），残留物送至市政处理。(3)按要求粉碎、总混、内包、外包、入库。粉碎包装总收率为 99.8%。在 D级洁净区内将硫辛酸精品进行粉碎、包装、入库。(4)注意事项 物料要避免与空气直接接触，避免交叉污染；检验合格后才能混合。表3 仪器与设备设备名称生产厂家磁力搅拌器山东鄄城华鲁仪器公司冷凝回流反应釜莱州市佳宝化工机械有限公司电子分析天平上海

27、精密科学股份有限公司结晶釜苏州百立机械有限公司三合一设备无锡市张华医药设备有限公司粉碎机山东金义设备生有限公司精密电力搅拌器金坛市科析仪器有限公司244.车间平面布置说明及技术要求4.1车间平面布置设计依据4.1.1设计依据药品质量生产管理规范（2010版）建筑设计防火规范（GB50016-2006）洁净厂房设计规范（GBJ73-84） 4.1.2考虑因素在进行车间布置设计时，一般考虑以下因素：(1)本车间与其他车间及生活设施在总平面图上的位置，力求联系方便、短捷。(2)满足生产设备的安装和检修的要求。 (3)合理利用车间的建筑面积和土地。 (4)车间内应采取的劳动保护、安全卫生及防腐蚀措施。

28、 (5)人流、物流通道应分别独立设置，尽可能避免交叉往返。(6)对原料药车间的精制、烘干、包装工序以及制剂车间的设计，应符合GMP的要求。4.2车间平面布置说明4.2.1车间构成 本车间包括生产区和辅助生产区两大部分。其中生产区包括原料药生区、精制生产区、溶剂区、回收区和三废处理区。辅助生产区包括纯化水系统、冰冻水系统、冰盐水系统、饱和蒸汽系统、真空空调系统和配电系统。4.2.2车间设计说明 原料药生产区：原料药生产区为一般生产区，集中布置在厂房的西南角，占地面积 450m2。设备分两排摆放，设备与墙之间的距离根据各自安全距离而定。操作台主要设备为反应釜、计量罐、冷凝器和接收储罐。各反应釜按照

29、工艺流程的先后顺序并列一排成直线布置，悬挂于操作台。反应釜共用的计量罐放在其附近并高于反应釜的加料口以便依靠重力加液体物料，冷凝器设在各反应釜旁边并配有相应的接收罐。操作台下主要为过滤器、离心机、干燥机、中间暂存储罐、离心泵等。共用的过滤器置于反应釜下端中间，各自用的过滤器置于反应釜下方以防过滤介质堵塞管道。离心机因震动较大通道四周留有足够的安全距离。干燥机在离心机附近，便于离心后固体物料的输送。两工段交接处设有中间暂存储罐，保证产品的连续化生产。暂存储罐旁设有离心泵输送液体物料。精制生产区：精制生产区为D级洁净区，集中布置在东面，占地面积 460m2布置图中设了两个安全门，遇到紧急情况时，可

30、以逃生。溶剂区：由于本多功能车间生的三种产品均需要大量的溶剂用计量罐，由于所用计量罐占地面积大，布置于原料药生产车间显得拥挤且不便于管理，也增加了危险性，所以在原料药生产车间外部的南面 15 米外，靠近需要使用溶剂的反应釜特设溶剂区，储罐采用填埋，降低了其危险性。溶剂区包括满足一个产品一批生产的四个储罐和三个计量泵。溶剂回收区：需要回收的溶剂为馏出液和离心母液，且离心母液量大。所以在两个离心机之间南面的车间外部设有溶剂回收区，通过提纯回收利用。三废处理区：根据车间的生产状况及废气的性质，废气成份为有机废气和少量酸性气体，常温状态，采用局部收集排风方式集中处理，采用碱液喷淋活性炭吸附催化氧化一体

31、化工艺净化处理。对于单元操作产生的离心母液 、 馏出液等含有大量的可重复利用的有机溶剂。充分考虑到不同溶剂的特点而采用不同的方式进行回收套取操作产生的废水以及生产过程中的清洗用水以及冷却水则采用清污分流的方法。可直接排放的废水、车间雨水等设置在一个排水管网，须经污水处理站处理的污水，则有专门的管网送污水站处理，然后再汇入总排水管。在废水处理池经化学反应转化为符合废水排放标准后的水，再排放，生产废渣主要为活性炭可进行燃烧处理。制药用纯化水、冰冻水、冰盐水、蒸汽生产车间、变电配电室、空调、真空系统等集中布置在车间的西北方向，其中纯化水的制备占据一个房间，冰冻水、冰盐水的制备间与之相邻。同时在这两个

32、房间旁边还布置有蒸汽室、真空室、空调房、配电室。4.3洁净区车间布置说明4.3.1布置原则 洁净区的布置应符合以下般则：(1)应满足产品生产工艺和空气洁净度等级的要求，一般是顺应产品流程进行布置，尽量做到人流、物流的路线短捷，设备布置紧凑，并应符合有关的消防安全、卫生规定。洁净室内只布置产品生产所必需的工艺设备以及有空气洁净度等级要求的工序和一工作室。(2)在满足产品生产工艺和微振动。噪声要求的前提下，宜将要求空气洁净度等级高的洁净室靠近空调机房的布置：洁净度等级相同的工序火工作室宜 集中布置。为减少污染，洁净室内要求空气洁净度高的工序宜共布置在上风侧，易产生污染的工艺设备布置在考进回风口的位

33、置或下风侧。(3)应考虑大型工艺设备安装、维修和运输路线，并且预留设备安装口或检修口为；防止设备检修时对洁净生产区产生污染，平而布置是要考虑便于维修管理，有时可设置维修区。(4)防止交叉污染，特别是生物制药用洁净室内，应该根据洁净厂房内的产品的品种、性能特点、生产工艺及其设备的情况和生产房间的压差要求等合理的进行平而布置。为防止交叉污染应根据需要设置隔墙、单独布置、增设必要的闸间等。4.3.2 洁净区设置洁净区设置在一楼，为矩形格局，洁净走廊为 U形。洁净区总面积为 214m2洁净区压差的设置是控制污染和交叉污染的主要措施，其实现形式是气流控制。GMP要求压差从洁净级别最高到最低的房间压差逐级

34、递减。本项目为原料药车间设计，只有一个D级洁净区，其他部分皆为非洁净区，所以只需洁净区与非洁净区的压差达到 1015Pa。4.4 氢化间布置氢化反应需以氢气为原料，故这一反应过程具有一定的危险性。氢化反应间应按甲类建筑要求进行设计4.4.1结构设计要求 (1)控制室与反应釜要用防爆墙隔离开，通过在隔墙上设置防爆玻璃观察窗来观察反应运行情况。 (2)反应釜车间屋顶面应有一定的倾斜度，在靠近倾斜屋面的高端处的侧立面墙上布置排风百叶窗和排风扇，以利于泄漏的少量氢气能随时自然排出，而不至于积聚在屋顶下与空气形成爆炸混合物。(3)地面水泥面上应再做一层不发火地坪，防止铁器掉落地面时产生火花而引起事故(4

35、)屋顶应为轻质材料，以便万一事故发生时可以瞬间泄压。 4.4.2氢化间布置说明考虑到以上要求和注意事项，本车间将氢化间靠墙设置在一楼后侧角处。氢化间的总面积为6×6=36m2，高为5.1m。氢化间一侧设置有氢化控制室与氢气、氮气储存间。氢化反应的防爆墙厚度为300mm，氢化控制室与氢化反应间之间设有防爆玻璃观察窗。4.4.3氢化间自动控制系统 (1)氢化反应釜加热蒸汽和氢气进气的管道上应安装气动型自动控制阀。根据工艺条件设定的温度、压力和通气量来控制阀门的开启、关闭。(2)氢化反应釜内应安装温度、压力传感器。一旦反应发生异常，如：反应釜内的温度、压力超过了设定值的上限，温度、压力传感

36、器将信号反馈给自动控制系统，系统可即时关闭加热介质的气动阀门，停止加热，同时打开冷却介质的气动阀门，进行冷却，控制住反应釜内的温度和压力。在以上动作的同时，氢气通气阀门自动关闭，暂停通气。(3)反应发生异常，温度、压力超过设定值时，传感器同时将信号传至报警器，引发声光报警。(4)管道介质控制、氢气通气控制、自控系统控制、声光报警等都应集中在控制室内。5.空调系统5.1GMP准则洁净厂房内各洁净室的空气洁净度等级应满足生产工艺对生产环境的洁净要求。根据空气洁净度等级的不同要求，选用不同的气流流型。(1)下列情况之一者，其净化空调系统宜分开设置：运行班次或使用时间不同；生产工艺中某工序散发的物质或

37、气体对其它工序的产品质量有影响；对温、湿度控制要求差别大；净化空调系统与一般空调系统。(2)洁净室内的新鲜空气量应取下列二项中的最大值：补偿室内排风量和保持室内正压值所需新鲜空气量之和；保证供给洁净室内每人每小时的新鲜空气量不小于 40m³。一般情况下宜采用移动式高效真空吸尘器；对于1级到5级的单向流洁净室宜设置集中式真空吸尘系统。洁净室内的吸尘系统管道应暗敷。吸尘口应加盖封堵。洁净室与周围的空间必须维持一定的压差，并应按生产工艺要求决定维持正压差或负压差。(3)气流流型的设计，应符合下列要求：气流流型应满足空气洁净度等级的要求。空气洁净度要求为 14级时，应采用垂直单向流；空气洁净

38、度要求为5级时，应采用垂直单向流或水平单向流；空气洁净度要求为 69级时，宜采用非单向流；洁净室工作区的气流分布应均匀；洁净室工作区的气流流速应满足生产工艺要求。 (4)洁净室的送风量，应取下列三项中的最大值：为保证空气洁净度等级的送风量；根据热、湿负荷计算确定的送风量；像洁净室内供给的新鲜空气量。 (5)洁净室内各种设施的布置，应考虑对气流流型和空气洁净度的影响，应符合下列要求：单向流洁净室内不宜布置洁净工作台；非单向流洁净室的回风口宜远离洁净工作台；需排风的工艺设备宜布置在洁净室下风侧；有发热设备时，应采取措施减少热气流对气流分布的影响；余压阀宜布置在洁净气流的下风侧。 (6)空气过滤器的

39、选用、布置和安装方式应符合下列要求：空气净化处理应根据空气洁净度等级合理选用空气过滤器；空气过滤器的处理风量应小于或等于额定风量；中效（高中效）空气过滤器宜集中设置在空调系统的正压段；亚高效和高效过滤器作为末端过滤器时宜设置在净化空调系统的末端，超高效滤器必须设置在净化空调系统的末端；设置在同一洁净区内的高效空气过滤器的阻力、效率宜相近；高效空气过滤器安装前应进行检漏，安装应严密，安装方式应简便、可靠，易于检漏和更换大型的洁净厂房的净化空调系统的新风宜集中进行空气净化处理。净化空调系统设计应合理利用回风。净化空调系统的风机宜采取变频措施。净化空调系统的电加热器、电加湿器应采取安全保护措施。寒冷

40、地区的新风系统应设置防冻保护措施。洁净室内产生粉尘和有害气体的工艺设备，应设局部排风设置。5.2洁净室空调选型5.2.1级别划分2010版 GMP对非最终灭菌产品的洁净区级别的划分如下所示。洁净度级别：非最终灭菌产品的无菌操作D级：直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌5.2.2换气次数新版 GMP对洁净室的换气次数要求更高。根据制药厂房的实际设计以及实践经验可知，较高的换气次数不但可以保证洁净室的洁净级别符合要求，还能达到呼吸的空气需求。根据理论与实际相结合，为了达到洁净厂房的实际设计需求，本次厂房的换气次数设计为 30 次/h，相对湿度4560%，温度25,压差1020P

41、a。表2空调选型规格送风量( m3/h)外形尺寸(mm)B×H×L (mm×mm)数量（台）Z#215;2500×50036. 环境保护6.1主要污染源生产过程中产生的主要废气有氢气、氮气、用来加热的蒸汽以及污水处理过程中也会散发有毒有害气体。废气的产生主要来源于氢化反应，氢化反应时可能存在氢气的泄露，会引起爆炸，反应结束后会残留尾气，应及时用火烧掉，并安装氢气浓度检测器，当氢化反应间氢气浓度超标时，立即停止反应，并排掉氢化反应间的氢气。原料药生产过程中产生的废渣较多，主要由废催化剂污，生产过程中残留的废渣、废水处理产生的污泥、

42、设备检修和事故泄漏产生的固体废物。但由于大部分废渣可能存在高毒物质和易腐蚀性的酸碱物质，属于危险废物，通过环境介质会对自然环境和人体有较大危害，必须处理。原料药的生产过程中会使用到大量的有机溶剂，应对液体有机溶剂进行回收处理，循环利用。生产过程中主要噪声污染源有设备噪声及运输噪声。设备噪声为搅拌反应釜、加压过滤机、压缩机、粉碎机等大型设备产生的动力噪声。6.2环境保护措施6.2.1废气对废气采取的环保措施：(1)根据车间蒸汽供给情况，利用一次蒸汽做热源，二次蒸汽推动电机转动发电，发电后的蒸汽再次进入加热炉继续加热。这样即能实现能量的循环利用，又能减少废气的排放。(2)为避免气体泄露，所有搅拌反

43、应釜、氢化反应釜、储罐均采用磁力密封，排放的氢气、氮气均密闭排入火炬系统通过火炬转化成热量。(3)应减少加热装置的使用，节约用电，从源头削减废气排放量。 (4)装置开停工及安全阀排放的气体均密闭排入火炬系统，以防止大量气体排入大气。通过火炬系统燃烧回收，作为加热炉的燃料，有利于能量的回收和减少了污染物的排放。将氢气燃烧转化为无污染的水。6.2.2污水处理工程本车间中主要生产排水有循环水系统排污、工艺系统生产过程排水、生产设备的排污、机修化验的用水等。车间内的生活排水主要有冲厕水、洗手水、设备清洗水及地面水等，除生产和生活排水外，还有降雨排水。本车间分别设置生产排水、生活排水、雨排水3套排水管网

44、，平时清污分流，利于终端处理设施分别处理生产生活排水,雨水则直接排放。将生产生活废水分别处理后再回用，有利于降低生活排水中的有机物对用水用户的影响；暴雨时生产废水量仅占雨水量的 3%5%，生产废水主要来源于循环水系统排污水，含有较少毒有害物质，暴雨时混合水的溢流对环境的影响较轻微。排水系统直接与总厂的排水网络相连，并通到现有的污水处理车间进行欲处理。经处理后的废水，放到污水处理中心统一处理。生活污水排水系统：生活污水是指车间内生活用水所产生的常规污水和废水，主要来源于卫生间等，经管道汇集后排至室外检查井。生活污水取最大用水量的 8595%估算，从而进行管道的铺设。本车间中均通过专用管道送至污水处理中心集中经沉淀池处理，然后排入城市污水管网。生产废水排水系统：本车间中生产废水中含有有毒有害物质，经过欲处理，排入污水处理中心处理。应急事故池：事故水池按一次消防排水量进行设计，设计调节容积2500m3/h。采用钢筋混凝土结构，地下水池。6.2.3废渣反应毕,将钯炭滤去，滤渣用 0.1mol/L（N-吗啡啉）丙磺酸缓冲液（总用量的10%）洗涤，洗涤液和滤液一并