哮喘患者血浆肾上腺髓质素和内皮素水平的变化及临床意义(论文资料)

1、.KKME-专业医学搜索引擎哮喘患者血浆肾上腺髓质素和内皮素水平的变化及临床意义作者：仝金斋,张孔,左万里, 梁丽萍 作者单位：(中山大学附属江门医院,广东江门 529000;中山大学第一附属医院,广州510080) 【摘要】 目的 观察哮喘患者血浆肾上腺髓质素(adrenomedullin ,ADM)、内皮素(endothelin, ET)水平的变化，探讨ADM、ET在哮喘发病中的作用及临床意义。方法 选择轻、中度哮喘患者47例作为研究对象,其中急性发作期患者24例，缓解期23例，并以健康成人15例作为对照组，采用放射免疫的方法测定血浆ADM和ET水平，同时检测患者肺通气功能。结果 哮喘急性

2、发作期患者血浆ADM、ET水平明显高于缓解期患者和健康人(P<0.05)，而哮喘缓解期患者血浆ADM、ET水平均较健康人稍增高，但无统计学意义(P>0.05)。哮喘急性发作期ADM与ET呈正相关(r=0.614,P=0.001<0.05),哮喘急性发作期ADM、ET均与FEV1%pre呈负相关(r1=0.629, P<0.01; r2=0.574,P<0.05)。结论 血浆ADM、ET水平与哮喘发病有一定关系，ADM、ET水平对哮喘患者病情严重程度的评价具有一定意义。 【关键词】 哮喘;肾上腺髓质素;内皮素;肺功能 Plasma levels and clinic

3、al significance of adrenomedullin and endothelin in asthma patients TONG Jinzhai, ZHANG Kong, ZUO Wanli, LIANG Liping (The Central Hospital of Jiangmen City, Jiangmen 529000, China; The First Affiliated Hospital, Sun Yatsen University, Guangzhou 510080,China) Abstract：Objective To observe the change

4、s of plasma levels of adrenomedullin (ADM) and endothelin (ET) and analyze the clinical significance of the changes in asthma patients. 47 cases of mild or moderate asthmatic were enrolled in this study, among which, 23 patients were stable and 24 with an acute attack. The plasma ADM and ET concentr

5、ations were measured by the radioimmunoassay with commercial kits. The pulmonary functions were measured with spirometers. Results The plasma ADM and ET concentrations in patients with an acute attack were markedly higher than that in the stable patients (P<0.05). Although both the ADM and ET mea

6、n concentrations in stable patients were slightly higher than that in normal subjects, they did not show any statistical significance (P>0.05). There was a positive correlation between plasmas ADM and ET levels in acute asthmatic patients (r=0.614, P=0.001), but no in stable patients and normal s

7、ubjects. Plasma ADM level in 16 acute asthmatic patients was negatively correlated with FEV1%pre (r=-0.629 P<0.01). Plasma ET levels in asthmatic patients were inversely correlated with FEV1%pre (r=-0.574，P<0.05 ). Conclusion ADM and ET plasma levels might not be valuable of diagnosis of asthm

8、a, but might be correlated with the deterioration of asthma, thus may be used in monitoring asthma. Key words：asthma; adrenomedullin; endothelin; pulmonary function 肾上腺髓质素(ADM)是近年发现的一种血管活性肽，它广泛分布在人体内血管、肺、支气管、肾脏、脑等器官和组织，对机体自身稳态的维持及在某些疾病的发病过程中具有重要作用。最近研究发现ADM具有舒张支气管、解除气道痉挛、抑制气道炎症、抑制气道平滑肌增殖及气道微血管渗出等作用，

9、因此ADM在哮喘发病机制中的作用受到人们的重视。内皮素(ET)是一种重要的炎症介质，它具有强烈的收缩支气管平滑肌、刺激多种炎症介质释放、引起气道炎症、导致气道高反应性等作用。目前人们虽然对ADM、ET在支气管哮喘发病机制中的作用进行了一些研究，但是对两者之间的关系及其在临床方面的研究较少。因此，作者通过观察支气管哮喘患者血浆中ADM、ET水平变化及与肺功能的关系，以探讨ADM、ET在哮喘发病中的作用及其临床意义。 1 对象与方法 1.1 研究对象 收集2005年8月至2006年6月我院呼吸科与急诊科门诊及住院的轻、中度哮喘患者47例作为研究对象，其中哮喘急性发作期患者24例，缓解期患者23例。

10、哮喘的诊断、分级、分期符合2002年全球哮喘病防治创议(Global Initiative for Asthma)制定的标准。所有哮喘患者在抽血前1周内未使用糖皮质激素，72 h内未使用2受体激动剂、茶碱类药物，无高血压、冠心病、糖尿病、系统性红斑狼疮、精神疾病等全身性疾患。并以成年健康人15人作为对照组。分组及有关资料如下：(1) 哮喘急性发作期组(A组)24例，男13例，女11例，平均年龄(38±13)岁,平均动脉血压为(92.50±7.20)mmHg，所有哮喘急性发作期患者肺部体检均可闻及哮鸣音;(2) 哮喘缓解期组(B组)23例，男13例，女10例，平均年龄(36&

11、#177;12)岁，其平均动脉血压为(89.35±8.94)mmHg;(3)对照组(C组)15例，男9例，女6例，平均年龄(36±11)岁，其平均动脉血压为(89.88±8.62)mmHg。三组的年龄、平均动脉血压具可比性。 1.2 方法 1.2.1 血浆ADM和ET水平测定 哮喘患者在门诊就诊、急诊观察期间或入院时，从肘部静脉采血2mL, 缓慢注入含有10%乙二胺四乙酸钠30L和抑肽酶40L的干燥试管中，立即混匀，30min内于4离心(3000r/min)15min, 分离血浆于-40保存待测，采用放射免疫分析方法检测ADM(152)和ET的含量(试剂盒购于北京

12、东亚技术研究所), 操作过程严格按照试剂盒内的说明书进行。健康人ADM和ET水平含量的测定程序同上。 1.2.2 肺功能的测定 对于哮喘患者在抽血前常规检测肺通气功能，所有哮喘患者均用同台美国SENSORMEDICS 2100型肺功能仪测定。 1.3 统计学分析 以SPSS10.0统计软件进行统计学处理，采用单因素方差分析及q分析、Pearson相关分析，以P<0.05为有统计学意义。 2 结果 2.1 三组血浆ADM水平 A 组ADM质量浓度范围为32.778.2 ng/L，均值为(48.44±10.30) ng/L;B组ADM质量浓度范围为21.650.5 ng/L,均值为

13、(36.36±7.87)ng/L;C组ADM质量浓度范围为26.148.4ng/L,其均值为(34.64±7.10)ng/L。A组与B、C组比较，差异有统计学意义(P<0.01或0.05);B组与C组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。 表1 三组血浆ADM水平比较(略) *：A vs B， P<0.01;B vs C，P>0.05;A vs C，P<0.05。 2.2 三组血浆ET水平 A 组血浆ET质量浓度范围为27.675.5 ng/L，均值为(46.69±13.60)ng/L;B组血浆ET质量浓度范围为22.28

14、4.9 ng/L,均值为(36.73±13.33)ng/L;C组血浆ET质量浓度范围为14.557.3 ng/L,其均值为(32.83±14.47) ng/L。A组与B、C组比较，差异有统计学意义(P<0.01或0.05);B组与C组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。 表2 三组血浆ET水平比较(略) *：A vs B， P<0.05;B vs C，P>0.05;A vs C，P<0.05。 2.3 ADM与ET的相关关系 用Pearson相关分析哮喘急性发作期哮喘患者血浆ADM与ET的相关性，其相关系数r1=0.614(P=0

15、.001<0.005)，两者具有正相关性。而哮喘缓解期患者和健康人ADM与ET的相关系数分别为：r2=-0.014(P=0.926>0.05)、r3=-0.165 (P=0.451>0.05)，相关关系不成立。 2.4 哮喘急性发作期患者血浆ADM、ET与FEV1%pre的相关关系 本研究共检测24哮喘急性发作期患者肺功能，男13例，女11例，发现哮喘患者血浆ADM水平与肺功能指标FEV1%pre具有负相关性，相关系数为r1=-0.629(P=0.009<0.05);血浆ET水平与FEV1%pre的相关系数为：r2=-0.574(P=0.020<0.05)。 3

16、讨论 3.1 ADM水平与哮喘的关系 哮喘是一种由嗜酸粒细胞、肥大细胞和淋巴细胞等多种炎症细胞、炎症介质及细胞因子参与的气道慢性炎症疾病12，哮喘患者的气道炎症是气道内炎性细胞释放的多种细胞因子、炎性介质与气道内细胞受体共同作用的结果。近年免疫学、分子生物学等方面的研究发现，ADM广泛存在于支气管和肺脏织内，具有扩张支气管、解除气道痉挛、抑制气道炎症等作用。本研究通过观察哮喘患者血浆ADM水平的变化，发现哮喘急性发作期患者血浆ADM水平较缓解期及健康人明显升高，而支气管哮喘缓解期患者血浆ADM水平与健康人比较，差异无统计学意义，与其他学者的报道结果类似3。而重度支气管哮喘患者由于干扰因素较多，

17、本文没有检测重度哮喘患者的血浆ADM，对于重度哮喘患者尚需要进一步研究。 根据目前研究，推测哮喘急性发作期患者血浆ADM升高的机制可能如下：(1)哮喘发作时，血氧降低导致内皮细胞(EC)损伤而促进ADM的分泌;(2)哮喘发病时患者气道炎症反应增强，大量的炎症介质、炎症因子使气道内皮细胞、毛细血管内皮细胞、平滑肌细胞等损伤，引起ADM基因过度表达，ADM产生增加。有研究证明，在哮喘发作时由于刺激性物质引起炎症因子如白介素1、 肿瘤坏死因子()、内皮素1、降钙素相关活性肽、血小板源生长因子等可显著增加内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨嗜细胞、单核细胞ADM的基因表达和产生增加45;(3)哮喘患者常由于在

18、呼吸道受到病毒、细菌感染及刺激性物质而引起哮喘发作，它们不但使呼吸道产生大量炎症因子、炎症介质、促进黏液分泌及气道收缩，而且它们本身亦可促进气道和血管细胞合成和释放ADM升高;(4)哮喘发作时，儿茶酚胺分泌、合成增多，ADM伴随释放增多;(5)哮喘发作时肾素血管紧张素系统激活，机体代偿性分泌ADM 增加，以抑制肺循环压力增高，降低肺动脉压，减轻气管、肺微血管的渗出;(6)哮喘发病时，由于肺通气和或换气功能障碍，引起机体缺氧和酸中毒，缺氧和酸中毒可刺激肺组织合成和释放ADM增加。 由于ADM具有扩张支气管、解除气道痉挛、抑制气道炎症等作用，哮喘急性发作期患者血浆ADM水平明显升高，可能在ADM哮

19、喘发病过程中对维持机体自身稳态具有一定的作用。目前在临床上对于哮喘患者治疗常用的受体激动剂、磷酸二脂酶抑制剂等药物是通过直接刺激气道平滑肌细胞内cAMP水平升高，扩张支气管，改善通气功能。最近一些动物实验表明ADM可刺激气道平滑肌细胞内cAMP水平升高，使组织胺诱导收缩的支气管长时间扩张，且不伴有心动过速等副作用;小剂量的ADM(0.1nmol/L)能显著增加氨茶碱等药物对支气管的扩张作用;同时ADM也具有抑制气道炎症作用。因此应用ADM治疗哮喘可能具有一定作用，但尚需进一步研究。 3.2 ET水平与哮喘的关系 ET在支气管黏膜上皮细胞和肺血管内皮细胞及平滑肌细胞等均有分布，是目前发现的最强的

20、支气管收缩物质，并且它还可以引起平滑肌细胞增生、腺体黏液分泌、支气管黏膜水肿等。本研究检测24例哮喘急性发作期患者、23例哮喘缓解期患者和15例健康人的血浆ET质量浓度，发现哮喘急性发作期患者血浆ET质量浓度明显高于哮喘缓解期患者和健康人;而在哮喘缓解期患者血浆ET水平与健康人比较，差异无统计学意义，与国外文献报道结果相似6。哮喘患者急性发作期血浆 ET水平明显升高的机理可能如下：(1)引起哮喘发作的诱发因素、炎症因子和炎症介质如抗原、白细胞介素1、内毒素、肿瘤坏死因子等可促进ET的合成和释放;(2)ET可刺激支气管上皮细胞、肺泡上皮细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞等产生和释放炎症因子、炎症介质

21、，加重气道的炎症反应，气道上皮细胞等损伤而促进ET的合成，从而形成恶性循环;(3)正常呼吸道黏膜上皮含中性内肽酶可水解ET使之失活，但在抗原致敏时中性内肽酶活性减弱或失活，水解ET的能力降低，致使ET增加。有研究提示，在体外低氧培养条件下的气道上皮细胞、血管内皮细胞及平滑肌细胞和合成ET增加，对实验动物进行低氧处理亦可引起血浆ET水平升高7。大量研究显示,ET在哮喘时呼吸道水肿、呼吸道结构重构、呼吸道高反应性中起作用89。因此， ET在支气管哮喘发病过程中具有一定的作用。 3.3 哮喘急性发作期患者血浆ET、ADM的关系 在哮喘患者急性发作期，用Pearson相关分析发现ET、ADM之间具有正

22、相关性，而在缓解期及健康人未发现两者具有相关性，推测ET和ADM两者在哮喘的发病过程中具有相互作用、相互影响的关系。ET作为一种炎症介质可促进气道的炎症反应、气道收缩、腺体分泌等导致哮喘发作，从产生低氧血症、内皮细胞损伤、交感神经兴奋、酸中毒等使气道内皮细胞、气道平滑肌细胞、血管内皮细胞等ADM基因过度表达，ADM产生增加。ADM在哮喘的发病过程中具有舒张支气管、解除气道痉挛、抑制气道炎症反应、抑制气道平滑肌的增殖、抑制内皮细胞凋亡等作用，可抑制ET等炎症介质、炎症因子产生，或对抗ET 等炎症介质、炎症因子对气道上皮细胞的损伤、平滑肌的痉挛、微血管的渗出等作用，从而减轻哮喘患者机体的失调，维持

23、机体的自身稳态。 3.4 哮喘患者血浆ADM、ET与肺功能的关系 支气管哮喘在急性发作时由于气道平滑肌痉挛、黏膜肿胀、气道内分泌物潴留造管腔狭窄，气流受限。在缓解期上述变化可恢复或部分恢复正常。在某些慢性哮喘患者由于反复发作，气道平滑肌肥厚增生，气道黏膜纤维化、结构重建，可呈现不可逆性气道狭窄。上述变化使哮喘患者肺功能发生不同程度的改变，本文对哮喘患者进行了常规肺通气功能检查，发现哮喘急性发作期患者血浆ADM水平与FEV1%pre呈负相关，相关系数为-0.629(P=0.009 <0.05)。哮喘急性发作期患者血浆ET水平与FEV1%pre具有负相关性，其相关系数为-0.574 (P=0

24、.020<0.05)。哮喘急性发作期患者血浆ADM、ET水平与FEV1%pre等具有一定的负相关性，提示两者对于哮喘急性发作期患者病情的评定可能具有一定的作用，对于哮喘患者进行血浆ADM、ET水平监测可能对了解病情具有一定的价值，可能有助于估价哮喘病情严重程度，对临床上指导治疗具有一定作用。 【参考文献】 1National Heart, Lung and Blood Institute. Global strategy for asthma management and prevention (Revised 2002)R. Publication No.023689, 2002. 2中华医学会呼吸学会. 支气管哮喘防治指南J. 中华结核和呼吸杂志,2003,26(3): 132138. 3潘金兵，侯宇虹.支气管哮喘患者血浆肾上腺髓质素、内皮素水平的变化J.中华结核和呼吸杂志，2000，23(10)：633. 4ISUMI Y,SHOJI H, SUGO S,et al. Regulation of adrenomedullin production in rat endothelial cellsJ. Endocrinology,1998, 139:838846. 5NAKAYAMA M, TAKAHASHI K, MURAKAMI O,