IDSA2021曲霉病治疗指(中文)

1、IDSA2021曲霉病治疗指(中文) 曲霉 EMD 本刊版权全部，经出版商授权华夏医学控股有限公司及其子公司香港华夏药业有限公司、X市华夏新力医药信息咨询有限公司中文再版此篇文章，并同意辉瑞制药有限公司对医学专业人士进行免费发送。未经美国传染病学会书面同意，严禁以任何语言、任何形式或途径复制本刊内容，包括利用电子、机械、影印等方式对此出版物文字或插图作全部或部分之抄袭、复制或传播；或将此出版物储存于任何检索库存系统内。 本刊经细心编撰，但对资料所存在的错误、遗漏、不精确，以及由此所致之任何后果，出版商及服务商毋须担当任何责任。开具处方前，请查询有关的处方资料。 ClinicalInfectio

2、usDiseases20XX;46:32760 ©20XXbytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.Allrightsreserved.1058-4838/20XX/4603-0001$15.00DOI:10.1086/525258 过敏性曲霉病。鉴于侵袭性曲霉病对公众健康的严重危害，因而将重点叙述各类侵袭性曲霉病，包括侵袭性肺曲霉病、窦曲霉病、播散性曲霉病以及多种累及单个器官的侵袭性曲霉病的诊断、治疗和预防。 有关侵袭性曲霉病治疗的随机试验很少，最大的随机对照试验显示伏立康唑的疗效优于两性霉素B脱氧胆酸盐（D-AMB）。伏立康唑被推荐作为绝大多

3、数侵袭性曲霉病患者的初始治疗（A-I）。尽管伏立康唑治疗病例中主要是侵袭性肺曲霉病，不过通过伏立康唑对很多肺外感染和播散性感染的治疗有足够的病例也可推断其在这些病例中的有效性。一项比较两性霉素B脂质体（L-AMB）2种治疗剂量的随机试验显示两剂量组的疗效相近，这提示脂质体疗法可作为某些患者初始治疗的替代选择（A-I）。补救性治疗药物主要包括两性霉素脂质剂型（LFAB；A-II）、泊沙康唑（B-II）、伊曲康唑（B-II）、卡泊芬净（B-II）或米卡芬净（B-II）。鉴于现有资料的缺乏，侵袭性曲霉病的补救治疗是一项艰难的挑战。用于指导伏立康唑难治性曲霉病患者治疗的相关数据很少。治疗选择包括更改药

4、物的种类，即应用两性霉素B（AMB）制剂或棘白菌素类药物（如卡泊芬净）（B-II）；进一步应用唑类药物应考虑到患者因素和药代动力学因素。改为另一类药物（B-II）或联合用药（B-II）可能对难治性感染有效。在侵袭性曲霉病的初始治疗或补救治疗 曲霉 EMD 引言 尽管此前被认作是一种少见的感染病因，曲霉菌属现已成为免疫功能低下患者发病和死亡的重要原因。目前，侵袭性曲霉病是HSCT患者死于肺部感染的最常见原因，也是其它免疫功能低下患者发生气会性呼吸道感染和播散性感染的一项重要原因。此外，曲霉 中，联合用药的作用尚不确定，有待前瞻性临床对照试验的证明。 难治性曲霉病患者的评估较为困难。假如患者此前的

5、侵袭性曲霉病诊断并不明确，应确定诊断；假如此前已知为该病，则应确认诊断。必需考虑到药物剂量。治疗选择包括改为静脉（intravenous，IV）治疗、监测治疗药物水平、更改药物种类和/或联合治疗。 作为抗真菌预防药物，泊沙康唑被推荐用于伴移植物抗宿主病（graft-versus-hostdisease，GVHD）的HSCT受者亚组以及伴急性髓性白血病或骨髓增生异常综合征的中性粒细胞削减症患者，这些患者均为侵袭性曲霉病的高危人群（A-I）。对于唑类药物预防性抗霉菌过程中出现的突破性侵袭性曲霉病的治疗并无临床试验数据的支持。对这类患者的处理应当依据临床标准而实行个体化原则。 某些侵袭性曲霉病需要考

6、虑行外科手术切除感染灶。这不仅限于与心脏或大血管相邻的肺损伤，还包括胸壁侵扰、骨髓炎、心包感染和心内膜炎（B-III）。恢复患者受损的防备功能对于侵袭性曲霉病的预后改善很关键（A-III）。持续中性粒细胞削减症患者的粒细胞恢复或大剂量糖皮质激素治疗患者的激素减量，对于侵袭性曲霉病的预后改善特别重要。 对少见部位（如骨髓炎和心内膜炎）曲霉病的推荐治疗要作特殊考虑。有关这些部位感染的治疗数据非常有限，且绝大多数以D-AMB作为初始治疗（仅仅因为其上市时间较久）。依据随机研究的强度，专家推荐将伏立康唑作为这些罕见侵袭性曲霉病的初始治疗（B-III）。 慢性或腐生型曲霉病的治疗依据病情而异。外科切除是

7、单个肺曲霉球的最佳治疗方式（B-III），而慢性空洞型和慢性坏死性肺曲霉病需要长期的药物治疗（B-III）。 过敏性曲霉病的治疗联合了抗真菌药物和抗炎治疗。例如，过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）的治疗包括了伊曲康唑和皮质激素（A-I）。 病还包括慢性、腐生型和变态反应型等很多状况。尽管其它类型的曲霉病（如ABPA、过敏性鼻窦炎和腐生性感染）也是发病原因，但很少危及生命。全文均依据美国感染病学会和美国公共卫生事业局用于临床指南分级推荐的标准评分体系进行治疗推荐的分级，见表。 曲霉病的微生物学和流行病学 病原体烟曲霉菌在侵袭性曲霉病例中最常见，其次为黄曲霉菌、黑曲霉菌和土曲霉菌。某些机构中以黄曲霉

8、菌或黑曲霉菌最多见。土曲霉菌对AMB临床耐药，而包括黄曲霉菌、lentulus曲霉菌、构巢曲霉菌、焦曲霉菌、灰绿曲霉及其它曲霉菌菌属也显示耐药。 分类和定义困扰患者的曲霉病的经典分类为侵袭性、腐生型或过敏性。由曲霉菌属引起的侵袭性疾病包括以下呼吸道、鼻窦和皮肤作为入侵门户的感染。中枢神经系统（CNS）、心血管系统和其它组织的感染可能是由于血源性播散或邻近感染灶的直接扩散所致。腐生型疾病包括曲霉菌性耳真菌病和肺曲霉球。过敏性疾病包括过敏性曲霉菌鼻窦炎和过敏性支气管肺曲霉病。尽管亦有其他分类，不过整个指南参考了上述的临床分类。 为了制订有关侵袭性真菌感染临床研究的标准化分级，欧洲癌症-侵袭性真菌感

9、染治疗研究协作组和美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组的成员组成了评委会。依据文献综述和国际共识，制定了有关侵袭性真菌感染（包括侵袭性曲霉病）临床研究的一套分级（如免疫功能低下性肿瘤患者中所见）。对侵袭性曲霉病的确认被分为3级，即确诊、拟诊和疑诊。应在临床和/或流行病学研究背景下使用此分级，它为侵袭性曲霉病治疗指南的制订供应了一组标准化原则。 曲霉病的确诊需要感染的组织病理学证据和正常无菌部位标本培育的阳性结果。曲霉病的拟诊需要同时满意3项标准，即患者因素、临床表现（症状、体征和放射学特征）以及微生物学证据。贯穿整个指南的“侵袭性曲霉病”这一术语，是指确诊或拟诊的侵袭性曲霉病例。曲霉菌感

10、染的确诊或拟诊需要病原学依据，但有两种状况例外：第一，尽管患者的曲霉菌培育结果为阴性，但组织病理学检查中频频可见曲霉菌菌丝；第二，具有曲霉菌感染临床表现（属侵袭性曲霉病拟诊分级）的免疫功能低下性患者，其替代性非培育法检测（即半乳甘露聚糖或-葡聚糖检测结果阳性，以及CT放射学结果相符）阳性，则认作满意拟诊 曲霉 表1.美国感染病学会-美国公共卫生事业局临床指南推荐的分级系统 类别，分级推荐强度ABC证据质量IIIIII 定义 有好的证据推荐使用中等证据推荐使用证据不足够推荐使用 来自1项适当的随机对照试验 来自1项设计良好的非随机化临床试验；队列或病例对照分析研究（最好来自1个中心）；多时间序列

11、或非对照性试验引人瞩目的结果 来自以临床经验、描述性研究或专家委员会报告为依据的权威专家意见 EMD 病例的诊断标准。 关于曲霉病的分级，有以下几点需要留意。第一，“拟诊”意味着一种相对较高的确定性，即免疫功能低下性患者的感染症状和体征的确是由曲霉菌感染所致。Stevens和Lee采用霉菌病研究组分级研究了侵袭性曲霉病对伊曲康唑的治疗反应，结果发觉该药对确诊和拟诊病例的疗效相似，这提示将这2类分级合并进行预后分析是恰当的。第二，癌症-真菌治疗研究欧洲组织的文件明确指出，并非要将达成共识的分级直接用于指导实践。第三，该分级主要适用于伴有免疫功能低下的癌症患者和HSCT受者。随着免疫功能低下性患者

12、人群的不断扩大，目前此项分级正被细化反映了对侵袭性曲霉病类型了解的增进。 诊断曲霉菌属适于在标准培育基中生长，并且绝大多数试验室能够鉴别菌种。假如可能应进行培育确认，这对鉴别曲霉病与其它丝状真菌感染（例如镰刀菌病和足放线菌病）很重要。血培育的作用有限，因为其结果多为阴性（即使在播散性感染中）。支气管肺泡灌洗术、经皮细针穿刺肺活检或电视辅助胸腔镜活检均是用于确诊侵袭性肺曲霉病的标准操作。通过直接显微镜检查和/或曲霉菌属培育，在上述操作获取的体液和组织标本中可见特征性角状、有隔膜的分枝菌丝。如若可行，将操作所获标本在最相宜曲霉菌属生长的真菌培育基中进行培育。不过，细胞学检查、病理学检查、直接涂片和

13、培育的结果均可能由于患者已经接受全身性抗真菌治疗，以及某些患者的诊断性操作未能直接在病变区域进行（例如支气管镜检查或灌洗不能直接在病变部位进行或支气管镜/活检针不能到达感染组织）而出现假阴性。因此，培育或直接涂片结果阴性并不能排解侵袭性曲霉病的诊断。此外，对于存在血流淌力学不稳定、严重缺氧、血小板计数低或重度凝血障碍的患者，难以通过侵入性操作 来获取证明曲霉菌感染的临床标本。因此，其它一些感染标志物常用于侵袭性曲霉病高危患者的评估。 对于免疫功能低下患者，CT的技术进步导致对“晕轮”征和“空气半月”征识别力的不断提高，这大大促进了血液病患者侵袭性肺曲霉菌的病诊断。尽管这些放射学表现具有特征性，

14、但不能据此诊断侵袭性肺曲霉病。侵扰血管的丝状真菌（例如接合菌、镰刀菌、足放线病菌以及铜绿假单胞菌和诺卡氏菌）引起的感染也可出现“晕轮”征和曲霉病的其他放射学特征。尽管更多的侵袭性曲霉病特征性放射学表现已在中性粒细胞削减症患者中被充分描述，但对于该病在其它免疫功能低下患者中的相关特征了解较少。 半乳甘露聚糖EIA的应用对于侵袭性曲霉病的非培育性诊断也颇有助益。作为侵袭性曲霉病检测的替代性标志物，半乳甘露聚糖EIA已在动物模型和患者中被证明有效。尽管半乳甘露聚糖EIA在该病中的应用尚处研究阶段，已经在CNS曲霉病患者的CSF标本和侵袭性肺曲霉病患者的支气管肺泡灌洗液标本中检测到半乳甘露聚糖抗原。除

15、了促进疾病的早期检出外，半乳甘露聚糖抗原血症的系列测定也有助于治疗监测。不过，应用半乳甘露聚糖进行连续性治疗监测尚处研究中。因此，治疗的时间不仅取决于抗原血症的复常，还包括临床与放射学表现的缓解。 数项设计良好的研究已经证明，EIA体系用于血液恶性肿瘤患者的侵袭性曲霉病检测具有较好的敏感性。不过，对于非中性粒细胞削减症患者，该方法的敏感性较低，这或许与残余真菌负荷量或抗曲霉菌抗体水平较低有关。联合血清半乳甘露聚糖抗原测定与早期CT检查肺浸润，将提高侵袭性肺曲霉病的检出，并可尽早开头抗真菌治疗。某些因素（包括抗真菌治疗或预防性用药）会明显降低血循环 曲霉 EMD 性抗真菌治疗的急性髓性白血病和骨

16、髓增生异常综合征患者中，(13)-D-葡聚糖测定早期检出了20例确诊或拟诊的侵袭性真菌感染（包括念珠菌病、镰刀菌病、毛孢子菌病和曲霉病）患者，具有一定的敏感性和特异性。在其他侵袭性曲霉病高危人群中，有关此项检测的数据有限，需要进一步的研究。扩增曲霉菌特异性真菌基因（通常为核糖体DNA基因）的PCR诊断方法，已经显示了在侵袭性曲霉病诊断中的良好应用前景。不过，上述检测体系均未被标准化且尚未上市，仍处于研究阶段。非培育诊断方法如PCR和GM以及GM和(13)-D-葡聚糖的联用是一个重要的研究方向，它可以提高这些检测的总体预估价值。 对于曲霉菌属的试验室评估而言，抗真菌药物敏感试验标准方法学的发展是

17、另一项进步。任何针对丝状真菌的抗真菌药物的药敏折点尚不确定。不过，临床和试验室标准协会的新进展为抗真菌药敏试验供应了具有可重复性的检测方法。采用这些体外方法进行深入研究，可改进侵袭性曲霉病治疗中的抗真菌药物选择原则。尽管曲霉菌属中少见唑类耐药，但有报道称长期暴露于三唑类抗真菌药物的患者，菌株最低抑菌浓度（MICs）的升高可导致难治性感染。 鉴于其他的丝状真菌也可引起相似的感染类型，应尽可能作出明确的微生物学诊断。非曲霉菌 中的半乳甘露聚糖水平。在某些状况下会呈现假阳性结果，包括已接受某种抗生素（哌拉西林-他唑巴坦和阿莫西林-克拉维酸）治疗的患者、双歧杆菌定殖的新生儿、支气管肺泡灌洗液中应用了p

18、lasmalyte的患者以及其它侵袭性霉菌病（包括青霉菌、组织胞浆菌病和芽生菌病）患者。尽管存在着上述局限性，EIA检测对于建立早期诊断仍是一项有效的辅助检查，尤其当用于感染高危患者的系列筛查时。 其它可能用于检测曲霉菌的血循环标志物包括鲎试验检测的(13)-D-葡聚糖。用于检测(13)-D-葡聚糖的鲎试验与检测内毒素的鲎试验不同。血清(13)-D-葡聚糖阳性表明存在真菌感染，但并非特指曲霉菌属。有多种状况可以出现假阳性结果，例如采血管、纱布和深型过滤膜滤器（用于血液处理）被葡聚糖污染，以及应用了多种抗生素（如某些头孢菌素类、碳青霉烯类和氨苄西林-舒巴坦）的体外试验。检测(13)-D-葡聚糖的

19、Fungitell试剂盒（AssociatesofCapeCod），已获美国食品和药物管理局（FDA）批准用于侵袭性霉菌病（包括曲霉病）的诊断。一项研究报道，在283例接受预防 性丝状真菌病的治疗需要使用不同抗真菌药物，其预后可能与曲霉病迥异。 治疗侵袭性曲霉病的抗真菌药物 过去十年中，有关抗真菌药物的研究取得了相当的进展，有数种针对侵袭性曲霉病的新药和治疗策略已进入临床。被FDA批准用于治疗侵袭性曲霉病的抗真菌药物均同时具有体外、体内和临床的抗曲霉菌活性，这些药物包括D-AMB及其脂质剂型、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和卡泊芬净。 在美国，伏立康唑和D-AMB是唯一获批的侵袭性曲霉病初始用药

20、。LFABs、伊曲康唑和卡泊芬净被批准用于侵袭性曲霉病的补救治疗。泊沙康唑被批准在伴有中性粒细胞削减的白血病、脊髓增生异常患者以及出现GVHD的异基因HSCT受者中作为侵袭性曲霉病的预防用药。在欧盟各国，泊沙康唑也被批准用于对AMB制剂或伊曲康唑难治的侵袭性曲霉病的治疗。同为棘白菌素类药物的米卡芬净和阿尼芬净，尽管具有体外、体内和临床的抗曲霉菌活性，在美国却未获批此适应证。侵袭性曲霉病的抗真菌治疗见表2。对抗真菌药物的全面概述超出了指南范畴，另作详述。有关这些药物的给药经验绝大部分来自成人患者，因此，为使患儿获得与成人相当的血浆暴露量，需要特殊留意其用药剂量的调整。儿童和成人在给药方面的药理学

21、差异将另作详述。 AMB AMB是一种天然的多烯大环内酯类抗生素，它由7个共轭双键、个内酯、个自由羧基基团和个含主要氨基团的糖苷侧链组成。口服不汲取。静脉给药时，AMB以脱氧胆酸盐为胶束混悬液被溶解（D-AMB）。AMB主要通过与麦角固醇（医学上绝大多数重要真菌的细胞膜主要固醇类）结合、继而引起离子通道形成、真菌细胞死亡而起作用。AMB也可与胆固醇（哺乳动物的细胞膜主要固醇类）结合，尽管较麦角固醇亲和力低，仍导致细胞损伤和终末器官衰竭。AMB的第二种作用机制可能涉及通过与细胞膜脂质过氧化作用有关的氧化级联反应引起的细胞氧化损伤。无论体外或体内，AMB均对绝大多数曲霉菌属具有抗菌活性。绝大多数土

22、曲霉菌菌株在体外、体内和患者中均存在AMB耐药。 静脉给药后，在大部分AMB分布进入网状内皮组 曲霉 EMD 三唑类抗真菌药物 LFAB 已有3种LFABs获得美国和欧盟的批准：ABCD（Amphocil或Amphotec）、ABLC（Abelcet）和小单层脂质体L-AMB（AmBisome）。由于这些剂型的肾毒性较低（与D-AMB相比），因而允许有更高的AMB给药剂量。要达到相当的抗真菌疗效需要较高的剂量，因为当两性霉素与麦角固醇紧密结合时，该药必需被从合成磷脂中释放以确保有足够的AMB到达感染部位。 各种脂质剂型均具有迥异于AMB的血浆药代动力学特性。3种LFABs均优先分布至网状内皮系

23、统组织，肾脏浓度降低。肾脏中由脂质载体释放的AMB较少，因为合成磷脂对AMB的亲和力高于肾脏上皮细胞膜中的胆固醇。 与D-AMB相比，由L-AMB引起的发热、畏寒和寒战等不良输液反应较为少见。不过，在L-AMB注射过程中有个别患者会出现胸骨下不适、呼吸窘迫和猛烈侧腹痛。一项比较研究显示，与D-AMB治疗相比，伴发热和畏寒的缺氧发作在ABCD中更为多见。三种剂型均可引起血清胆红素和碱性磷酸酶水平的稍微升高。对某种LFAB存在的特异性反应，并不预示着在另一种LFAB中亦是如此。 ABLC、ABCD和L-AMB被批准用于侵袭性曲霉病的补救治疗，其推荐剂量分别为5mg/kg/d、34mg/kg/d和3

24、5mg/kg/d。3mg/kg/d的L-AMB最初被作为经验性抗 织（肝、脾、骨髓和肺）和肾脏前，该药与蛋白高度结合。静脉注射D-AMB（mg/kg）后的血浆峰浓度可达24µg/mL。其血浆清除慢，半衰期为2448h，终末半衰期5d。尽管绝大多数状况下CSF中检测不到D-AMB浓度，但该药用于治疗某些CNS真菌感染是有效的，因为它能穿过受损的血脑屏障渗入被感染的脑组织。 D-AMB可引起急性输液反应和剂量限制性肾毒性。输液反应包括发热、寒战、畏寒、肌痛、关节痛、恶心、呕吐、头痛和支气管痉挛。D-AMB所致肾毒性以氮质血症、钾和镁的经尿丢失、肾小管性酸中毒以及尿浓缩功能受损为特征。在D

25、-AMB用于治疗侵袭性曲霉病所用的剂量时，氮质血症尤其多见。D-AMB相关性氮质血症可因同时使用了肾毒性药物（特殊是环孢素和他克莫司）而加剧。与D-AMB相关的肾毒性可能导致肾衰竭以及需要透析治疗，尤其在HSCT受者、糖尿病患者、具有潜在性肾脏损伤的患者以及同时应用了肾毒性药物的患者中。据报道，在接受D-AMB治疗的住院患者中，肾功能不全罹患率高、死亡率增加。 真菌治疗，用于持续发热的中性粒细胞削减症患者。各种LFABs的侵袭性曲霉病最佳用药剂量尚未确定。尽管很多专家对确认的感染采用了较高的LFABs治疗剂量范围，但尚无对照试验数据支持这一较高用药剂量。虽然5mg/kg/d的L-AMB给药剂量

26、是安全的，但一项研究并未观看到药物剂量与治疗反应的关联趋势。Cornely等近期证明，较高的L-AMB治疗剂量未必能获得更高的治疗有效率。此项关于L-AMB的前瞻性随机试验，纳入了20例确诊或拟诊的侵袭性曲霉病患者，对比了3mg/kg/d与0mg/kg/d两种剂量的初始治疗；结果显示两剂量组患者的存活率和总有效率相似，而高剂量组中观看到更严重的药物毒性。对ABLC和ABCD的药物剂量与治疗反应的关系尚未充分研究。高剂量LFABs是否对CNS曲霉病、其它部位感染或某种病情的治疗有益也不明确。儿童和成人患者的LFABs用药剂量可以达到相近的AMB血浆暴露量。 三唑类抗真菌药物是人工合成化合物，它具

27、有个及以上的三唑环，并带有异丁基（如伏立康唑、雷夫康唑和艾沙康唑）或混合了功能性芳香链的亲脂化合物的不对称碳原子（如伊曲康唑和泊沙康唑）。这两种三唑类抗曲霉菌药物的药理学和耐药机制各异。尽管氟康唑也属于三唑类抗真菌药物，但它对侵袭性曲霉菌无抗菌活性。伏立康唑已被FDA批准作为侵袭性曲霉病的初始治疗。伊曲康唑被获准用于对标准抗真菌治疗无效或不耐受的侵袭性曲霉病患者。泊沙康唑被FDA批准作为预防性抗侵袭性曲霉病药物，用于因急性髓性白血病或骨髓异常增生综合征接受诱导缓解化疗的中性粒细胞削减症患者和出现GVHD的HSCT 受者。三唑类抗真菌药物能通过抑制真菌细胞色素酶P450依靠性羊毛甾醇14-脱甲基

28、酶而作用于麦角固醇的生物合成，从而引起真菌细胞膜的功能转变，导致细胞死亡或细胞的生长和复制受抑。三唑类药物也能抑制真菌呼吸链中的细胞色素P450依靠性酶。三唑类抗曲霉菌药物对全部的常见曲霉菌属均有体外和体内的抗菌活性。尽管发觉某些烟曲霉菌菌株对伊曲康唑耐药，但迄今，对三唑类抗曲霉菌药物耐药的菌株少见；不过，近期研究显示该类药物的耐药率有可能增加。 伏立康唑伏立康唑有片剂和硫代丁基醚-环糊精注射液（用于静脉给药）两种剂型。硫代丁基醚-环糊精和伏立康唑在血浆中分别后各自清除。环糊精分子经肾脏清除，因而赋形剂可在肾功能不全患者体内蓄积。目前尚不清晰硫代丁基醚-环糊精血浆蓄积 曲霉 的后果，建议在肾功

29、能不全患者中要谨慎使用静脉剂型（C-III）。在侵袭性曲霉病和肾衰竭患者中，伏立康唑硫代丁基醚-环糊精注射液的相对益处和不确定性风险应当依据患者的个体状况而确定。伏立康唑口服剂型则无此种担忧。在饮食或禁食状态下，伏立康唑片剂的生物利用度均好。伏立康唑在哺乳动物组织中广泛分布，其CSF水平约为血浆水平的50%。该药的终末半衰期约为6h，因而需要每日给药2次。伏立康唑由肝脏代谢，尿液中原形药物仅有5%。该药呈现非线性药代动力学特点，即最高血药浓度和曲线下面积的增加与药物剂量的增加不成比例。伏立康唑既是CYP2C9、CYP2C9和CYP3A4三种酶的底物，又是其抑制剂。由于药物之间可能存在不良的相互

30、作用，因此应对患者的当前用药予以检查。CYP2C9的等位基因多态性产生了两种伏立康唑代谢表型（快速或缓慢），这可能导致血药浓度的显著差异。与其他人群相比，引起缓慢代谢的单核苷酸多态性在非印度亚洲人群中更为多见。 应用伏立康唑治疗侵袭性曲霉病，首先予以负荷剂量（6mg/kg，IV，q2h×2），继以4mg/kg（q2h）。该剂量较常规的口服剂量（200mg，q2h）高。4mg/kg的片剂用量与标准静脉治疗大致相当（B-III），虽然采用此剂量的口服治疗仍处于研究中。因为在早期的随机临床试验中，患者初始即接受伏立康唑静脉治疗，因此推荐采取静脉治疗以获得与研究相似的结果。由于儿童患者的代谢

31、清除速度较快，因而需要更高的伏立康唑治疗剂量。欧洲药品局推荐的儿童患者维持剂量为7mg/kg、每日2次，以达到与成人患者相当的血药浓度。对儿童患者群的负荷用量尚未充分研究。在一些患者（尤其口服治疗的患者）中，血药浓度的测定有助于评估药物的潜在毒性以及确定药物暴露是否足够，尤其对于进展性感染（B-III）。 伏立康唑的不良反应包括一过性视觉障碍（主要表现为闪光）、剂量限制性肝毒性（表现为血清胆红素、碱性磷酸酶和肝脏转氨酶水平的升高）、皮疹（通常位于阳光暴露部位）、幻视及其他。 伊曲康唑伊曲康唑是一种高分子量、高亲脂性化合物，其剂型包括胶囊、含羟丙基-环糊精（HPCD）的口服液以及同样以HPCD作

32、为增溶剂的静脉注射液。胃液的低PH值和食物油脂可促进伊曲康唑胶囊的汲取，而在禁食状态下，尤其对于伴中性粒细胞削减的癌症患者和胃酸过少的患者，汲取则不稳定或汲取量很少；在伴致命性感染的病情严重患者中不推荐使用该剂型。当胶囊与食物或酸性可乐饮料同时 服用时，其汲取增加。伊曲康唑中的HPCD溶液使得药物的口服生物利用度更为全都，这在禁食状态下会进一步增加。赋形剂环糊精的全身汲取很少，可忽视不计。 伊曲康唑主要在肝脏代谢，其代谢产物通过胆汁和尿液排泌。其主要代谢产物羟基伊曲康唑具有与伊曲康唑相似的抗真菌活性。绝大多数的伊曲康唑不良反应是一过性的，包括恶性和呕吐、高甘油三酯血症、低钾血症和肝脏转氨酶水平

33、升高。胃肠道反应多见于HPCD伊曲康唑口服液。由于伊曲康唑可能引起不常见的负性肌力作用，所以对心室功能不全患者须谨慎给药。伊曲康唑不仅是CYP3A4的底物，也能与CYP3A4中的血红素半基相互作用，继而非竞争性抑制很多CYP3A4底物的氧化代谢过程。该药与很多化疗药物（如环磷酰胺）之间严重的相互作用使其应用进一步受限。 成人患者的伊曲康唑口服治疗推荐剂量为400mg/d（胶囊）和2.5mg/kg、每日2次（HPCD溶液）。>5岁的儿童患者的伊曲康唑HPCD口服液推荐剂量为2.5mg/kg、每日2次。经批准，成人静脉应用HPCD伊曲康唑的剂量为200mg、每日2次，治疗2天，继以200mg

34、、每日次，治疗不超过2天。由于伊曲康唑的生物利用度不稳定，因此建议在口服该药治疗侵袭性曲霉病期间采用生物测定或HPLC法来检测其血药浓度（A-III）。 泊沙康唑泊沙康唑的结构与伊曲康唑相似，但目前仅就其口服剂型治疗侵袭性曲霉病进行了研究。泊沙康唑不仅呈现线性动力学特征，而且系可饱和汲取，因此不可能采用口服的负荷剂量。泊沙康唑治疗周后可能仍达不到稳态水平，这将影响其作为初始治疗。泊沙康唑经葡萄糖醛酸化进行肝脏代谢，也能通过抑制CYP4503A4同工酶而发生药物间的相互作用。在急性白血病或骨髓增生异常综合征患者中，与接受氟康唑或伊曲康唑预防者相比，泊沙康唑治疗组的药物毒性反应显著增多。 动物试验

35、显示，泊沙康唑口服剂型对于肺曲霉病和播散性曲霉病试验动物的治疗与预防均有效。近期完成的临床试验与上述试验室结果全都，证明了泊沙康唑口服剂型在伴中性粒细胞削减的急性髓性白血病患者与发生GVHD的HSCT受者的侵袭性曲霉病预防中，以及难治性侵袭性曲霉病的补救治疗中均有效。 用于预防真菌感染，口服混悬液的剂量为200mg、每日3次，补救治疗的剂量为每日800mg，分2次或4次给药。儿童患者的用药剂量尚未确定。有关治疗药物监测的资料有限，有一项研究显示较高的泊沙康唑血药 EMD 曲霉 表2.曲霉病的治疗推荐总结 抗菌治疗a 感染类型 首选药物 替代药物b L-AMB（35mg/kg/d，IV），ABL

36、C（5mg/kg/dIV），卡泊芬净（首日70mg，IV；此后50mg/d，IV），米卡芬净（100150mg/d，IV，剂量未确定c），泊沙康唑（最初为200mg，QID；病情稳定后改为400mg，口服，BIDd），伊曲康唑（剂量依据剂型而定）e 备注 侵袭性肺曲霉病伏立康唑（首日6mg/kg，IV，q12h；继以4mg/kg，IV，q12h或200mg，口服q12h） 基于相关临床资料的缺乏，联合用药不被常规推荐作为初始治疗；在个别患者中可考虑另外加用药物或改用另一类药物进行补救治疗；对于儿童患者，伏立康唑和卡泊芬净的治疗剂量分别为57mg/kg，IV，q12h和50mg/m2/d；关于阿

37、尼芬净的临床治疗报道有限；泊沙康唑用于儿童的治疗剂量尚未确定；外科治疗的适应证见表3. EMD 侵袭性窦曲霉病 同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病 同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病 气管支气管曲霉病慢性坏死性肺曲霉病（亚急性侵袭性肺曲霉病） 脉剂型。 CNS曲霉病 同侵袭性肺曲霉病 同侵袭性肺曲霉病 作用 心脏曲霉菌感染 f 同侵袭性肺曲霉病 （心内膜炎、心包炎和心肌炎） 行心包切除术 曲霉菌骨髓炎 f 同侵袭性肺曲霉病 和脓毒性关节炎 重要 眼部曲霉菌感染 部分玻璃体切除术后眼内予以AMBf 同侵袭性肺曲霉病； （眼内炎和角膜炎） 有关棘白菌素类的治疗数据有限

38、于局部药物治疗 皮肤曲霉病 f f 同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病由于慢性坏死性肺曲霉病的疗程通常需要延长数月，因此口服给药的三唑类药物（如伏立康唑或伊曲康唑）优于静 在各类侵袭性曲霉病中，该感染的死亡率最高；抗曲霉菌药物与抗惊厥药物之间存在相互 曲霉菌属所致心内膜损伤需要行外科切除；曲霉菌性心包炎通常需要 外科切除坏死的骨与软骨，对于治愈疾病相当 全身性治疗可能对曲霉菌性眼内炎有益；对各种眼部感染均建议眼科干预和治疗；角膜炎适 同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病 有可能时行外科手术切除 曲霉菌性腹膜炎 曲霉 表2.曲霉病的治疗推荐总结（续表） 抗菌治疗a 感染类型 首选药物 替代药物b 备注

39、 经验性和抢先抗真菌治疗经验性抗真菌治疗：L-AMB（3mg/kg/d，IV），卡泊芬净（首日70mg，IV；此后50mg/d，IV），伊曲康唑（200mg/d，IV或200mg，BID），伏立康唑（首日6mg/kg，q12h，IV；继以3mg/kg，q12h，IV或200mg，q12h，口服） 抢先治疗是经验性抗真菌治疗的一种规律延伸，这一概念界定了有侵袭性真菌感染证据的高危患者（如出现肺浸润或半乳甘露聚糖检测结果阳性） 预防侵袭性曲霉病泊沙康唑（200mg，q8h）伊曲康唑针剂（200mg，q12h×2d，IV；此后200mg，q24h，IV）或口服（50mg/d） 泊沙康唑预防

40、对高危患者（GVHD患者以及伴中性粒细胞削减的AML和MDS患者）有效 药物治疗对曲霉球的作用尚不确定；腔内穿刺注药最宜用伊曲康唑，而AMB的效果最差绝大多数患者具有先天性免疫缺陷；可能需要长期治疗；外科切除可引起严重的并发症；某些报道中对IFN-有一定效果 ED 剂型（200mg，q12h）；米卡芬净 曲霉球g 不治疗或外科切除 伊曲康唑或伏立康唑；同侵袭性肺曲霉病 慢性空洞性肺曲霉病 伊曲康唑或伏立康唑 同侵袭性肺曲霉病 过敏性支气管肺曲霉病 伊曲康唑 口服伏立康唑（200mg，q12h）或泊沙康唑（400mg，BID） 醇用量的作用 过敏性曲霉菌鼻窦炎 无或伊曲康唑 有关其它药物的资料很

41、少 a 皮质类固醇是治疗的基础；已证明伊曲康唑具有削减皮质类固 注：ABLC，AMB脂质复合物；AMB，两性霉素B；AML，急性髓细胞性白血病；BID，每日2次；GVHD，移植物抗宿主病；IV，静脉注射；L-AMB，AMB脂质体；MDS，骨髓增生异常综合征；PO，口服；QID，每日4次。 绝大多数曲霉病的最佳疗程尚未确定。大部分专家试图将肺部感染的治疗持续至全部临床、放射学表现均缓解或稳定时。其它因素包括感染部位（如骨髓炎）、患者的免疫抑制水平和疾病程度。免疫抑制的逆转（假如可行）对于侵袭性曲霉病的有利预后相当重要。b 对首选抗真菌治疗无效或不耐受患者的替代（补救）治疗。c 米卡芬净已被评估作

42、为侵袭性曲霉病的补救治疗，但相关研究仍在进行，其使用剂量尚未确定。d 泊沙康唑被欧盟批准用于侵袭性曲霉病的补救治疗，但能否作为侵袭性曲霉病的初始治疗尚未被评估。e 伊曲康唑治疗侵袭性肺曲霉病的剂量依据其剂型而定。片剂的用药剂量为600mg/d×3d，继以400mg/d。尽管有一些病例报告中已使用了口服液，但该剂型未被批准用于侵袭性曲霉病的治疗。一个数量有限的病例系列中研究了静脉剂型的使用：200mg，q12h×2d，IV；此后200mg/d（这是否为最佳剂量尚不确定）。f 在个例报告中，绝大多数患者以AMB脱氧胆酸盐为初始治疗。虽然随机试验中伏立康唑治疗患者以侵袭性肺曲霉病

43、居多，伏立康唑治疗肺外和播散性感染的成功病例报道提示伏立康唑治疗这类感染也有效，因而将该药推荐作为大部分患者的初始治疗。g 曲霉球的新近分类为慢性空洞型曲霉球和单个曲霉球。后者无需抗真菌治疗，但在某些状况下需要行外科治疗；前者则需要长期抗真菌治疗。 曲霉 EMD 棘白菌素类：卡泊芬净，米卡芬净和阿尼芬净棘白菌素类药物是一种新型半合成两亲性脂肽，它由一个与可变N-酰基侧链连接的环状六肽核心组成。棘白菌素类药物通过非竞争性抑制1,3-葡聚糖（很多致病性真菌的细胞壁多糖）合成而起作用。绳样葡聚糖纤维与甲壳质共同形成了细胞壁的强度和形状，它们对于保持真菌细胞渗透性的完整相当重要，在细胞分裂和生长中起关

44、键作用。鉴于棘白菌素类药物具有不同的作用机制，有可能将该类药物与当前的标准抗真菌药物联合使用。 当前的全部棘白菌素类药物均为静脉给药。该类药物呈现与剂量成正比例的血浆药代动力学特征，其半衰期为05h、每日给药一次。全部的棘白菌素类 浓度带来更好的疗效。 治疗药物监测越来越多的证据显示，用于侵袭性曲霉病治疗或预防的三唑类药物存在药代动力学的患者间差异。汲取问题（伊曲康唑和泊沙康唑）、药物之间的相互作用（全部三唑类）以及遗传药理学差异（伏立康唑）在不同程度上共同导致了这一差异。尽管依据现有资料不能获得有关治疗药物监测的全都性建议，但越来越多的报告显示，在患者药代动力学差异显著的复杂患者群（例如具有

45、侵袭性曲霉病罹患风险者或该病患者）中，血药浓度监测对于优化抗真菌药物安全性（伏立康唑和氟胞嘧啶）与疗效（伊曲康唑和泊沙康唑，可能也包括伏立康唑）的优化起了重要作用。有无必要进行或连续治疗药物监测（一旦治疗浓度被确定）应实行个体化原则，即依据患者的临床状态（例如详细器官的功能、合并症以及同时接受的药物治疗）与总体治疗方案作打算。尽管尚需对抗真菌药物的治疗药物监测措施进行验证，但委员会建议：血药浓度的测定与其他的临床评测方法联用，可能是评估药物暴露不足导致治疗失败或药物毒性的另一种途径（B-III）。 与药物的输注速度快于推荐速度有关。当前的棘白菌素类药物出现由CYP450酶系统介导的药物间相互作

46、用的可能性很小。卡泊芬净能使他克莫司曲线下面积削减约20%，但对环孢素的水平无影响；然而，环孢素可使卡泊芬净曲线下面积增加约35%。由于单次剂量相互作用研究显示肝脏转氨酶水平发生一过性升高，因此联用两药时必需谨慎（B-III）。最终，药物清除诱导剂和/或混合性诱导剂/抑制剂（即依法韦伦、奈非那韦、奈韦拉平、苯妥英、利福平、地塞米松和卡马西平）可降低卡泊芬净浓度。 卡泊芬净适用于对其他的批准治疗药物无效或不耐受的侵袭性曲霉病确诊或拟诊患者。目前的卡泊芬净成人推荐治疗剂量为：首日予以单次负荷剂量70mg，继以50mg/d、缓慢（约h）静脉给药。Maertens等报道，较高剂量的卡泊芬净（70mg/

47、d）可用于侵袭性曲霉病的补救性联合治疗。肝功能显著低下的成人患者，其治疗剂量为35mg/d。对于儿童患者，50mg/m2/d的卡泊芬净剂量可获得与成年人50mg/d相当的药物暴露量。米卡芬净和阿尼芬净也有抗曲霉菌活性，但未被批准用于该病，它们用于曲霉病的最佳治疗剂量尚未确定。一项开放性试验应用了米卡芬净，其每日平均剂量为mg。不过，依据mg/kg的剂量计算，婴幼儿需要更高的剂量才能获得与成人相当的血浆暴露量。尽管阿尼芬净对试验性肺曲霉病有效，但有关该药治疗侵袭性曲霉病的经验报道相对很少。 治疗指南综述 药物大部分（>95%）与血浆蛋白结合，然后被分布至主要脏器（包括脑部）；不过，未感染C

48、SF中的药物浓度较低。卡泊芬净和米卡芬净经肝脏代谢，通过尿液和粪便缓慢排泄。阿尼芬净在血浆中通过非酶途径缓慢降解，然后通过肝脏排泄。 目前在已研究的药物剂量中，全部棘白菌素类均显示总体耐受性好，各临床试验中仅有小部分患者因药物相关性不良事件而中止治疗。报道中最常见的不良反应包括肝脏转氨酶水平升高、胃肠道不适和头痛。与其他碱性多肽一样，棘白菌素类药物可能引起组胺释放；不过，类组胺症状仅见于个别病例，或许 下列实践指南为不同类型曲霉病的治疗供应了建议，对每一种曲霉病类型均适时具体列出治疗目标、治疗选择、治疗结果、治疗依据、治疗价值、治疗的益处与危害以及关键性建议。专家小组对公布于英语文献的全部随机

49、、对照、观看性试验进行了全面回顾。最终建议由专家小组争论，由评委会打算。由于侵袭性肺曲霉病是最为常见的致命性侵袭性曲霉病，因而对该病治疗的关注应超过临床感染的其他方面。指南中很多有关侵袭性肺曲霉病治疗的内容也适用于其他类型的侵袭性曲霉病。 侵袭性曲霉病 侵袭性肺曲霉病 若未经适当治疗，侵袭性肺曲霉病几乎均将进展为致命性肺炎。在中性粒细胞削减症患者中，该型 曲霉 肺炎以破坏性出血性梗死或进展性坏死性肺炎为特征。若未经适当治疗，侵袭性肺曲霉病将进一步播散至CNS或扩散至邻近的胸内脏器（包括大血管和心脏）。鉴于此感染有可能进展，因此在进行诊断性评估的同时早期赐予抗真菌治疗是关键。 关键性建议 对于高

50、度怀疑侵袭性曲霉病的患者，在进行诊断性评估的同时，应尽早开头抗真菌治疗（A-I）。一项比较伏立康唑与D-AMB的随机、对照试验，对侵袭性肺曲霉病的药物治疗决策颇有助益。 由于采用伏立康唑初始治疗可获得较高的存活率和较好的治疗应答，因此不推荐将D-AMB作为初始治疗（A-I）。静脉或口服伏立康唑被推荐作为绝大多数侵袭性肺曲霉病患者的初始治疗（A-I）。口服治疗剂量可增大至与标准IV给药剂量4mg/kg/次大致相当（B-III）。对于病情严重的患者，推荐使用静脉制剂（A-III）。一项随机试验比较了L-AMB的2种初始剂量（3mg/kg/d和0mg/kg/d），结果显示两剂量 始抗真菌治疗可预防感

51、染复发（A-III）。侵袭性肺曲霉病的治疗监测包括对全部症状、体征的系列临床评估以及放射影像学检查（通常为定期CT检查）。CT检查的频率不能一概而论，应依据肺浸润进展速度和患者病情实行个体化原则。肺部浸润在治疗的最初70天可能扩大，尤其在粒细胞恢复的患者中。血清半乳甘露聚糖的系列测定用于治疗监测颇具前景，但仍处研究阶段。曲霉菌抗原水平随时间的进行性增加提示预后不良。不过，半乳甘露聚糖抗原血症缓解至正常水平，尚不足以作为停止抗真菌治疗的唯一标准（B-III）。在侵袭性肺曲霉病患者中，尚需进一步数据来阐明半乳甘露聚糖水平的系列检测对于预后和治疗的价值。 证据 抗真菌治疗资料有关侵袭性曲霉病治疗的随

52、机临 EMD 组的疗效相近，但高剂量组的药物毒性较高。这些结果提示，可将L-AMB作为部分患者初始治疗的替代（A-I）。补救治疗的药物包括LFABs（A-II）、泊沙康唑（B-II）、伊曲康唑（B-II）、卡泊芬净（B-II）或米卡芬净（B-II）。在此状况下，应确认诊断。治疗选择包括转变用药种类，即换用AMB或棘白菌素类药物（B-II）。加用唑类药物必需考虑此前的治疗、患者因素和药代动力学因素。 鉴于缺乏严格对照的前瞻性临床研究，未将联合治疗常规推荐为初始治疗（B-II）。不过委员会指出，补救治疗时可在当前治疗的基础上另外添加抗真菌药物，或者联用不同种类（与初始用药种类不同）抗真菌药物（B-

53、II）。此外，对于唑类药物预防或抑制治疗过程中出现的突破性侵袭性曲霉病的治疗尚无明确的临床试验资料，但提示应换用另一类药物（B-III）。成功治疗侵袭性曲霉病的关键在于免疫抑制状态的逆转（如皮质醇用量削减）或中性粒细胞削减症的恢复。当病变与大血管或心包相邻、单个病灶病变引起咯血以及病变侵及胸腔或肋骨时，外科切除曲霉菌感染组织可能是有效的（B-III）。 侵袭性肺曲霉病的抗真菌疗程尚不确定。一般建议侵袭性肺曲霉病的治疗至少持续62周；对于免疫抑制患者，整个免疫抑制期间均应持续治疗，并直至病变缓解。对于病情稳定的患者，伏立康唑口服剂型较好的生物利用度有助于侵袭性曲霉病的长期治疗。对于此后需免疫抑制

54、治疗的侵袭性曲霉病治疗成功患者，重新开 床试验很少。侵袭性肺曲霉病是一种致命性感染，具有高发病率和死亡率。侵袭性肺曲霉病可以是CNS和其他重要脏器的播散来源。采用前瞻性随机试验研究此感染难度极高。有关侵袭性肺曲霉病治疗的最大型前瞻性随机试验显示，伏立康唑优于D-AMB继以其他获准的抗真菌治疗。全部患者均确诊或拟诊侵袭性曲霉病，大部分患有肺炎。伏立康唑的给药方法为：负荷剂量6mg/kg，q2h×2次；继以4mg/kg，IV，q2h×7d；此后200mg，每日2次。D-AMB的给药方法为.0.5mg/kg/d，IV。若初始治疗失败或患者对初始药物不耐受，可予以其他获准的抗真菌治

55、疗。该研究显示，患者存活率显著改善、治疗2周和治疗结束时的总有效率也有改善。伏立康唑组的治疗成功患者达53%，D-AMB组为32%，两组间肯定差异为2%。伏立康唑治疗组和D-AMB组的2周患者存活率分别为7%和58%。伏立康唑组的严重药物相关性不良事件较少。不过，一过性视觉障碍在该治疗组更多见，这在本文有关抗真菌化合物的章节中已作争论。对于那些对常规抗真菌治疗无效或不耐受的儿童和成人侵袭性曲霉病患者，伏立康唑治疗亦被证明有效：儿童和成人患者的总有效率分别为43%和48%。 有关侵袭性曲霉病初始治疗的两项早期的、较小规模随机研究，以及近期另一项有关L-AMB治疗剂量的比较研究已被报道。欧洲癌症治

56、疗研究组织进行了一项有关2种剂量L-AMB（.0mg/kg/dvs.4.0mg/kg/d）治疗侵袭性曲霉病的早期前瞻性随机试验。尽管研究未发觉两剂量组的有效率或存活率存在差异，但该患者群中包括了疑诊侵袭性曲霉病的患者。将这些疑诊患者从分析中剔除后，数据显示接受 曲霉 较高剂量L-AMB治疗的侵袭性曲霉病确诊和疑诊患者的疗效呈现改善趋势，这与动物模型中显示的剂量-反应关系数据全都。在另一项比较研究中，侵袭性曲霉病患者随机接受ABCD（6mg/kg/d）或D-AMB（mg/kg/d）作为初始治疗。研究结果显示，两组患者的治疗结局相似，但总体疗效差（ABCD组和D-AMB组完全、部分有效的患者比例分别为7%和23%），ABCD组的肾毒性事件较少（25%vs.49%）。Cornely等新近对两种L-AMB初始治疗剂量（0mg/kg/