他汀类药物调脂之外的心肌爱惜作用

1、他汀类药物调脂之外的心肌爱惜作用【关键词】他汀类药物；调脂；心肌爱惜1他汀类药物爱惜心肌的功能他汀类药物是目前首选的最大体的调脂药物,能有效降低低 密度脂蛋白胆固醇(LDLC)和提升高密度脂蛋白胆固醇(HDL C),延缓、减小及稳固动脉粥样硬化斑块,已普遍应用于冠心病一级及二 级预防.近来大量研究觉察,他汀类药物具有调脂之外的爱惜心肌的 功能,要紧表此刻以下几个方面.减轻心肌初始缺血损伤和再灌注损伤,改善心功能辛伐他汀可剂量依托性地延迟因缺氧诱导的新生心肌细胞的坏死. Gheorghiade等1对有心肌梗死和冠状动脉搭桥术病史,且有心衰 病症,体征的70岁男性患者,给予辛伐他汀20 mg/d,

2、后慢慢增至80 mg/d, 12 w后,患者病症明显改善,重复心脏磁共振显示,左室收缩 水平有整体改善,左室射血分数由26%曾至36%左室舒张末容积从230 ml降至153 ml.介入医治是目前冠心病医治的最有效方式,有临 床研究证实,预先服用阿托伐他汀 40 mg/dX7 d,可显著减少介入医 治中的心肌损伤,围手术期肌酸磷酸激酶同功酶(CK MB升高的危险 性明显降低2.提升缺血性和非缺血性心力衰竭的生存率3, 4关于急性心肌梗身后心衰的患者,初期初始单用他汀类药物,分析观看其一 年死亡率和发病率,显示该类药物可提升无事件生存率,且与3 受 体拮抗剂联合应用有相加作用5.一样在北欧生存研究

3、中,医治组 因心衰而死亡的发生率为 外抚慰剂组为6.对抗心肌肥厚,爱惜非缺血性心肌病的心脏功能,延缓心衰 的发生与进展 有研究显示,辛伐他汀能使肥厚性心肌病转基因兔的心 肌肥厚和纤维化消退,并伴有心脏收缩和舒张功能明显改善7Laufs 等8将15名患有非缺血性扩张性心肌病,心功能Hm级的心衰 患者随机进入双盲研究,医治组予西立伐他汀Ccerivastatin mg/d, 平均医治20 w后,他汀医治组患者的生活质量与锻炼水平显著提升, 但对照组那么无；继续医治,左室射血分数有增加的趋势.2他汀类药物爱惜心肌,改善心脏功能的可能机制他汀类药物要紧通过两大途径爱惜心肌,改善心脏功能,一 方面是通过

4、作用于血管,可预防心肌初始损伤,修复损伤,增加心脏 灌注,减缓损伤的进展；另一方面可直接减少心肌损害,增进心肌修复, 幸免免疫损伤9.其可能机制如下.提升内皮型一氧化氮合成酶 eNOS/一氧化氮NO系统活性,改善NO勺生物利费用,恢复内皮功能 血管内皮NO勺生物利费用 在心肌梗死和心功能衰竭后严峻减少,他汀类药物可通过抑制甲羟戊 酸mevolate , MVA的生物合成,改善eNOSmRNAt固性,增进内皮细 胞NO的合成释放而减少非活性的 NO从而增加缺血预适应,减少再 灌注损伤,限制梗死面积.研究证实9辛伐他汀的这种增进内皮细 胞释放NO的作用,并非依托于血脂的降低.Landmesser等

5、10将 普遍前壁心肌梗死 1 d的小鼠随机分成对照药物组和阿伐他汀50mg/d医治组,4 w后,觉察阿伐他汀可明显提升内皮依托性 NO介导 的血管舒张因子和原始内皮细胞的稳固性,梗死边缘区有明显的新生 血管重建,而对照组那么无；左室功能障碍和间质纤维化在医治组也明 显减轻,说明他汀类药物可间接提升eNOS勺生物利费用,从而改善心 肌梗身后左室功能障碍.Kwabena等11研究觉察,心肌梗身后的 大鼠,予阿伐他汀紧急医治后,可激活 P13K/Akt/eNOS通路,幸免再 灌注损伤；医治13 d,梗死区面积显著减少,但医治 12 w后,此作 用随着一种被称为强力蛋白基因PTEN的磷酸激酶水平的增高

6、而消失 但长期阿伐他汀医治的动物再灌注前当即追补一次大剂量的阿伐他 汀,可从头取得此爱惜作用.具作用机制,尚未完全说明.有研究显 示,辛伐他汀可剂量依托性地延迟因缺氧诱导的新生心肌细胞的坏死.抗心肌纤维化 心肌间质的胶原要紧由成纤维细胞合成份泌的I型和m型胶原组成,其80%U上为I型胶原,田型只占11%它具 有高度交连,稳固,不溶等特点,给予心肌以耐受张力的性能,是心肌硬度的决定因子.生理状态下,胶原更新的速度很慢,但当迅速重 建时胶原降解明显加速,而心肌肥厚是心肌细胞与心肌间质细胞对激 素和生长因子的一种过度的应答反映,重塑心肌的胶原和间质的量可 数倍于正常.心肌胶原可因缺血,而减低其耐受张

7、力的性能.国内马 静等12研究证实,与心梗对照组的大鼠比拟,心梗他汀医治组大 鼠,术后第4周和第8周心功能明显改善,胶原容积分数和I型/m型 胶原比值降低,氟伐他汀可通过减少梗身后心衰大鼠非梗死区心肌基 质金属蛋白酶和转化生长因子(3的含量,而减轻心肌梗身后非梗死区心肌网的破坏及反映性胶原的过度沉积,从而预防和逆转心室重构, 改善心脏功能.Landmesser 10也证实阿伐他汀明显减少心肌梗身 后大鼠的心肌间质的纤维化.抗氧化作用他汀类药物能阻断三磷酸腺甘鸟喋吟家族成 员,如RhoA和Rac1的活性,而 Rac1是下调的三磷酸毗咤核甘酸 (nicotinamide denine dinule

8、otid phosphate , NADP厚化酶的必需 组成部份,该酶是心肌细胞活性氧的要紧来源 13.他汀类药物改善 急性心肌梗身后心室重塑,相对延缓心力衰竭的进展,也可能与其抗 氧化损伤有关.心肌梗身后辛伐他汀干与组的大鼠其血清和心肌总超 氧化物歧化酶和铜锌超氧化物歧化酶活性升高,血过氧化氢含量下降.有实验证实,氟伐他汀可降低梗身后大鼠血浆和心肌的脂质过氧 化物水平,抑制NO-2/NO-3的过度表达,增加谷胱甘肽氧化酶的表达14.区慧坚等15证实预先给予辛伐他汀灌流,后予盐酸非洛普(DDPH)自由基的大鼠离体心脏,其心脏收缩功能指标：左室舒张内压 (LVDP)和左室内压力转变最大速度(+d

9、p/dtmax)较单纯盐酸非洛普(DDPH)自由基损伤对口组明显改善(P<,心肌组织脂质过氧化物丙 二醛的生成也较单纯自由基损伤对照组减少 (P<.心力衰竭是心脏 处于一种氧化应激状态,他汀类药物通过抑制氧化应激,对抗心肌肥 厚,阻止由心肌肥厚向心力衰竭的转变. 有实验显示16,对主动脉 狭小术后心肌代偿性肥厚的小鼠,在术后13 w,给予辛伐他汀,共8 w, 可显著提升左室功能,降低过氧化水平,抑制过氧化氢引发的滋养心 肌细胞的凋亡,抑制由心肌肥厚向心力衰竭的转变.抑制炎性细胞因子充血性心力衰竭与一系列炎性细胞因子 的活化有关,这些炎症因子与心衰的严峻程度相一致.普伐他汀和辛 伐他

10、汀都可使慢性心衰患者血浆肿瘤坏死因子口 (TNF 0c )和白细胞介素 6(IL6)水平明显下降.C 反映蛋白(CRP桂心力衰竭的一项重要炎症标志物,在临床实验中,人们觉察经普伐他汀医治后, CR咏平可下降37%这一作用与其调脂作用无相关性17.在针对 缺血性心力衰竭患者的医治中,也证实了,cerivasatin 可明显降低TNF %和高敏的C 反映蛋白水平(hsCRP)8但也有不同觉察,Joynt等18对96名门诊就医的心衰患者观看觉察,CR咏平与他 汀类药物应用无关.增进新生血管形成 他汀类药物已被证实可在局部缺血处诱 导新生血管生成,其作用方式类似与血管内皮生长因子,另外它还能 从骨髓中

11、发动内生血管干细胞.Abraham等给予先本性心肌病大鼠辛 伐他汀20 mg/dx 6 w,与未医治组和年龄对照组相较,辛伐他汀医治 组大鼠的心肌毛细血管密度最高7.降低交感神经活性,抑制血管紧张素H介导的心肌肥厚和纤 维化 交感神经的活化和肾素血管紧张素在心力衰竭中有重要作用,他汀类药物可改善冠心病患者的自主神经功能, 增强副交感神经活性. 血管紧张素II可致心肌肥厚和纤维化,增强冠脉收缩,他汀类药物可 抑制血管紧张素H介导的心肌肥厚和纤维化,在给予急性心肌梗死的 大鼠辛伐他汀干与后,其心肌和血液中血管紧张素II的含量可明显下 降.血管紧张素H AT1受体在心衰进展中起关键作用,已有实验证实

12、, 阿托伐他汀可下调血管滑腻肌细胞的血管紧张素nAT1受体.对心肌细胞蛋白分子的阻碍 他汀类药物可降低胆固醇生物 合成通路中的中间产物 类异戊二烯类,如farnesyl , pyrophosphate.它们是许多蛋白译后修饰的重要脂质连接分子,这些分子在细胞生长中和信号通路中起大体的作用.他汀类药物可阻断 包括下调Rho家族小GTP吉合蛋白活性在内的与心肌肥厚有关的细胞 内信号通路19.他汀类药物还可抑制心肌细胞 Na+/Ca2+5换通道, 减少Ca2嘀子内流,减轻因缺氧致使的细胞内钙升高的作用.3应引发注意的问题心力衰竭被以为是一种氧化应激状态,药物的抗氧化作用能使患者临床收益,辅酶Q10是

13、线粒体氧化磷酸化的辅酶,是一种潜在 的抗氧化剂.他汀类药物抑制3 羟 3甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA) 复原酶,而辅酶Q10是通过HMG CoA复原酶的作用,经甲羟戊酸丙 戊二烯的途径合成,故他汀类药物医治可能阻碍辅酶Q10的合成,使细胞内辅酶Q10的合成减少,从而带来不良后果.但这方面的研究资 料目前尚不充分,需进一步的深切研究.目前,他汀类药物的“多功 能假说愈来愈引人注视,许多实验已强有力地证实了它在心肌爱惜 方面的价值与调脂无关.但这些多局限在动物实验或回忆性,小样本, 非随机性和事后分析等方面,须进一步扩大规模的临床实验评判.【参考文献】1 Gheorghiade M,Klein

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15、 intervention results from the ARMYDA(atorvation for reduction of myocardial damage during angioplasty)study8.J .Circulation,2004;110(6):6743 Horwich TB,Maclellan WR , Fonarow GC,et therapy is associated with improved survival in ischemic and non ischemic heart failureJ.J Am Coll Cardiol , 2004;43(4

16、):6428.4 Mozaffarian D,Nye R,Levy therapy is associated with lower mortality amongpatients with severe heart failure J.Am J Cardiol , 2004;93(9):11249.5 Hognestad A,Dickstein K,Myhre E,et of combined statin and beta blocker treatment on one year morbidity and mortaliy after acute myocardial infarcti

17、on associated with heart failureJ.Am J Cardiol,2004;93(5):6036.6 Torre Amione G, Kapadia S, Lee J, et al. Tumor necrosis factor % and tumor necrosis factor receptors in the failing human heartJ. Circulation, 1996;93(3):70411.61.7 Abraham SS,Osrio Jc,Homma S,et preserves cardiac function in genetical

18、ly determined cardiomyopthy J .JCardiovasc Pharmacol,2004;43(3):4548 Laufs U,Wassmann S,Schackmann S,et effects of statins in patients with nonischemic heart failure J .ZKardiol,2004;93(2):1038.9 Davignon cardioprotective effects of statins J.Curr Atheroscler Rep,2004;6(1):2735.10 Landmesser U,Engbe

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