肾脏病新进展

1、2012 年肾脏病新进展文章作者：刘志红，章海涛，李世军，龚德华，俞雨生，谢红浪， 秦卫松肾脏病学在2012年取得了丰硕的研究成果。不仅一系列重要的临床诊疗 指南得到公布或更新，对临床起到了良好的指导实践作用，并且一些重要的肾 脏疾病如膜增生性肾小球肾炎得到了重新的定义和分类，而一些新技术和新型治疗药物也开始在临床上得到推广和应 用。一、一系列重要的临床诊疗指南得到公布或更新在2012年度，一系列重要的肾脏病诊疗指南被公布或得到更新。其中包括改善全球肾脏疾病预后组织(Kidney Disease Improving Global Outcomes , KDIGO)公布的肾小球肾炎临床实践指南和

2、急性肾损害临床实践指南、美国风 湿病学会(American College of Rheumatology , ACR)公布的狼疮性肾炎筛 查和治 疗处理 指南、欧 洲风湿 病联盟(European League Against Rheumatism , EULAR )及欧洲肾脏病协会-欧洲透析与移植协会(European Renal Association -EuropeanDialysis and Transplant Association ,ERA-EDTA )共同公布的成人及儿童狼疮性肾炎的推荐治疗指南等，而 KDOQI(Kidney Disease Outcomes Quality

3、 Initiative )也更新了糖尿病和慢性肾脏疾 病临床实践指南。这些指南在全球范围内进行了深度推广和解读，这必将有效 提高中国及全球肾脏病的诊疗水平。（1） KDIGO肾小球肾炎临床实践指南KDIGO肾小球肾炎临床实践指南涵盖原发性和继发性肾小球肾炎。指南根据循证医学证据，明确了多种肾小球肾炎的治疗指征，规范了治疗方法和疗 程。其中指南在狼疮性肾炎(Lupus Nephritis, LN)的治疗中明确指出，LN 的治疗必须以组织学改变为基础，而治疗目的是为了获得临床完全缓解。氯唾 被推荐用于所有LN患者，最大剂量66.5mg/kg。以川或IV型为代表的弥漫 增殖性LN肾炎的治疗分为初始治

4、疗和维持治疗，指南推荐使用激素联合环磷 酰月堂(CTX)或霉酚酸酯(MMF)作为初始治疗方案；在达到诱导缓解后，推 荐使用小剂量激素联合硫噪喋吟(AZA, 1.52.5mg/kg/d )或MMF (12g/d, 分次服用)维持治疗。（2） KDIGO急性肾损害临床实践指南KDIGO公布的急性肾损害临床实践指南确定了急性肾损害( Acute Kidney Injury , AKI)的定义、分期、预防措施及治疗方法。指南不推荐使用利 尿剂、小剂量多巴胺及重组人类胰岛素生长因子1 (Insulin like growthfactor, IGF-1)预防或治疗AKI;不主张使用氨基糖甘类药物抗感染治疗

5、；呼 吁重视造影剂导致的 AKI (Contrast induced AKI , CI-AKI),如对糖尿病肾病 及慢性肾脏病(Chronic kidney Disease, CKD)患者使用造影剂检查时应慎 重，推荐使用等渗或低渗碘造影剂，避免高渗造影剂导致的CI-AKI。指南还推荐使用等张生理盐水扩容治疗，不主张口服液体治疗。对于 AKI 的透析干预治疗，指南虽然没有提出循证学依据，但认为当患者出现水电解质 或酸碱失衡时，应紧急进行肾脏替代治疗；对没有活动性出血的患者推荐使用 抗凝剂，间断透析的患者首选低分子肝素，连续性肾脏替代治疗( Continuous renal replace tr

6、eatment , CRRT ）患者则建议使用枸椽酸盐抗凝；推荐碳酸氢 盐作为透析缓冲液，CRRT治疗推荐的液体剂量为20-25ml/kg/h。（3） KDOQI更新糖尿病与CKD的临床实践指南KDOQI糖尿病与CKD的临床实践指南（更新版）主要对以下三条进行了 修订：1）糖化血红蛋白A1c （HbA1c）靶目标：新版指南推荐的 HbA1c治疗目 标为7.0% ,以进一步防止微血管并发症如糖尿病肾病（ diabetic kidney disease, DKD）的发生，但对存在低血糖高危风险的患者不推荐该目标；2）新指南推荐使用降低低密度胆固醇 （LDL-C）的药物，如他汀类药物或 他汀/eze

7、timibe联合治疗，以降低糖尿病和 CKD患者（包括肾移植患者）动脉 粥样硬化事件的发生，但对正在进行透析治疗的患者，不推荐使用他汀类药物 作为初始治疗；3）新指南修订了对血压正常伴白蛋白尿的糖尿病肾病患者的治疗方法： 指南不推荐对血压正常、微量白蛋白尿阴性的糖尿病患者使用ACEI或ARB药物作为阻止DKD的治疗；但推荐对血压正常、白蛋白尿水平30mg/d的DKD高危或进展患者使用ACEI/ARB进行治疗。（4） ACR的狼疮性肾炎（LN）诊治指南ACR在2012年于Arthritis Care and Research 杂志上发表的LN诊治指南 与KDIGO指南一样，也主张根据不同病理类型

8、确定 LN分型治疗方案。建议采 用MMF或CTX联合静脉激素对III型和IV型LN进行诱导期治疗，治疗6个月 无效时，应采用交叉治疗，如仍然无效，再采用抗 CD20单抗或加用钙调蛋白 抑制剂进行治疗。（5） EULAR /ERA-EDTA 成人和儿童LN治疗指南2012年欧洲风湿病联盟(EULAR)及欧洲肾脏病协会-欧洲透析与移植 协会(ERA-EDTA )共同提出了成人和儿童 LN的推荐治疗方案。对于III TV (A)或IV (A/C)及伴有(出型)病变的患者，推荐采用MMF或CTX作为初 始治疗首选。对于V型LN伴大量蛋白尿的患者，也可采用 MMF联合激素进 行治疗。初始治疗有效患者建议

9、使用MMF或AZA维持治疗3年。成人与儿童在治疗方式上没有区别。二、慢性肾脏病(CKD)诊疗进展(1)首个中国CKD横断面调查研究结果公布2012年3月，北京大学第一医院的张路霞等在柳叶刀上发表了首个中国慢性肾脏病(CKD)横断面调查研究结果。该调查从全国13个省市抽取了 50,550例成年受访者，其中47,204例受访者参与调查。研究根据估算肾小球 滤过率(eGFR)或存在白蛋白尿进行 CKD诊断。调查研究结果显示，我国 CKD 总患病率为10.8%,预计有1.195亿患者。受访者中，eGFR<60 ml/min/1.73m2和白蛋白尿的发生率分别为1.7%和9.4%。随着年龄增长，C

10、KD患病率逐渐升高。而相对于男性(8.7%),女性 CKD的患病率更高(12.9%)。在受访者中，CKD知晓率仅12.5% ,且农村和城市无明显差异， 提示我国城乡居民对 CKD认识的不足。研究还发现，年龄、性别、高血压病 史、糖尿病病史、心血管病史、高尿酸血症、居住地区和经济状况等均为肾功 能受损的独立预测因素。(2)中国多中心IgA肾病牛津分类验证研究完成2012年11 月美国肾脏疾病杂志(American Journal of Kidney Disease )干Ll 发了由南京军区南京总医院全军肾脏病研究所刘志红院士发起和组织完成的中国多中心IgA肾病牛津分类验证研究结果。该研究共有18

11、个中心参与，纳入了 1026例成人IgAN患者。研究对系膜增殖、毛细血管内皮增殖、节段硬化和小管萎缩/间质纤维化等四项病理指标对中国人群IgA肾病预后判断的意义进行了验证。结果显示， 与国际牛津分类研究纳入的IgA肾病患者相比，中国IgA肾病患者中，系膜细 胞增生和毛细血管内增生比例较少，而节段肾小球硬化和神粘连、神坏死比例 较多，新月体与肾小管萎缩及间质纤维化比例相近。研究结果证实，系膜增殖 程度与间质纤维化程度有对中国IgA肾病患者具有较好的预后判断价值，而毛 细血管内增生，新月体与神坏死则对预后判断价值不大。（3）膜增生性肾小球肾炎（MPGN）老名词新认识2012年3月，新英格兰医学杂志

12、对MPGN近年来的研究进展进行了综 述。MPGN也称为系膜毛细血管性肾小球肾炎，典型特点包括系膜细胞增 生、毛细血管内增生以及基膜改变（双轨形成）。这些病理改变是由免疫球蛋 白、补体或者二者共同在肾小球系膜内或沿肾小球毛细血管壁沉积所致。近年来，补体替代途径异常在 MPGN发病中的机制研究不断取得进展。 MPGN发病机制分为两种类型：免疫复合物介导或补体介导。补体替代途径 的失调可因补体调节蛋白的突变或自身抗体产生而发生，其可导致活性补体产 物的生成，包括 C3b与膜攻击复合物（MAC）,这些补体产物与碎片在系膜 区与内皮下区域的沉积可引发肾小球炎症，并导致MPGN。补体替代途径异常在某些患者

13、中引起致密物沉积病（DDD）,而在其他患者中引起 C3肾炎。C3肾炎是因为补体旁路途径异常引起的。 2012年8月的Kidney Int杂志上 发表了对12例C3肾炎患者的临床表现、病理、异常的补体旁路途径、肾小球 蛋白组学的研究结果。发现 C3肾炎可发生于所有年龄段，男女发病比例无差别，临床表现以血尿和蛋白尿为主，肾活检结果主要表现为MPGN，但也有系膜增生和弥漫毛细血管内增生性肾小球肾炎。补体旁路途径异常的表现是多 种多样的，包括获得性和遗传性的。最常见的获得性旁路途径异常是C3肾炎因子阳性，最常见的遗传性异常为H因子H402和V62等位基因的存在。其它的异常还包括补体H因子抗体和CFH、

14、CFI和CFHR基因突变。将C3肾炎患者的肾小球进行激光微分离和 质谱分析，可以发现旁路途径和膜攻击复合物相关的补体成分沉积。因此认 为，C3肾炎是由多种补体旁路途径异常导致的肾小球损伤。Eculizumab是针对补体C5的鼠抗人单克隆抗体，可能通过调节补体旁路 途径发挥C3肾炎治疗作用。Herlitz等在2012年7月的J Am Soc Nephrol杂志 上报告了 3例致密物沉积病者(DDD)和2例C3肾小球肾炎患者在Eculizumab 治疗前后的病理改变。经过1年治疗，3例患者肾小球增生性病变减轻，中性粒细胞浸润减少， 这与Eculizumab阻止趋化因子C5a产生的结果相一致；1例轻

15、度系膜增生患 者病理改变在治疗前后没有明显变化；另1例患者在治疗后仍有活动性病变，且慢性化病变增多。所有患者的免疫荧光结果中，C3或C5b-9的沉积都没有明显减少，且电镜都显示有持续性致密物沉积。因此， Eculizumab治疗C3肾 炎的长期疗效果仍待进一步研究。(4) ANCA相关血管炎新进展1) ANCA相关血管炎具有不同遗传亚型ANCA相关血管炎主要包括两类：韦格纳肉芽肿和微型多血管炎。 ANCA 相关血管炎至今病因不明，有关其是否为一种单一性疾病以及ANCA在其发病机制中所起的作用至今仍存在不同争议。 Lyons等对1233例英国ANCA相 关血管炎患者及5884名对照者进行了全基因

16、组相关性分析研究，并在 1454例 北欧血管炎病人及1666名对照者中进行了验证。结果显示，ANCA相关血管炎与主要组织相容性复合物和非主要组织相容 性复合物有关，且韦格纳肉芽肿和微型多血管炎在遗传上截然不同。这种显著 的遗传学差异与ANCA抗原的特异性相关，与临床综合征无关。PR3-ANCA 抗体与 HLA-DP及编码 e抗胰蛋白酶、蛋白水解酶3有关（P<0.05 ）,MPO-ANCA 则与 HLA-DQ 相关。这项研究证实了遗传因素参与了 ANCA相关血管炎的发生，表明韦格纳 肉芽肿和微型多血管炎之间存在截然不同的遗传背景。研究还表明对蛋白水解 酶3自身抗原的反应是PR3-ANCA相

17、关血管炎发病的中心环节。研究为PR3-ANCA和MPO-ANCA相关血管炎是两种截然不同的自身免疫综合征的观 点提供了证据。该研究发表于2012年7月新英格兰医学杂志。2）抗溶酶体相关蛋白-2抗体在ANCA相关血管炎中广泛存在抗溶酶体相关蛋白-2 （hLAMP-2 ）抗体在ANCA相关血管炎中是否存在一 直存在争议。Kain等12发表于2012年3月的J Am Soc Nephrol上的文章使用 了酶联免疫吸附、Western blotting、间接免疫荧光3种不同的方法来检测血清 中抗hLAMP-2抗体。结果显示，在40份分别包括ANCA阳性及ANCA阴性的 血清标本中，80.5%的试验组得

18、到相同结果。在3组未治疗的ANCA相关血管 炎患者中，抗hLAMP-2抗体阳性率分别为89%、91%、80%。MPO-ANCA阳性和PR3-ANCA阳性的血管炎中抗 hLAMP-2抗体的阳 性率相近。他们在2例ANCA阴性患者血清中也检测出了抗 hLAMP-2抗体。在 接受免疫抑制剂治疗后，血清抗hLAMP-2抗体迅速转阴，当患者临床复发后，血清中可以重新检测到抗hLAMP-2抗体。因此，利用精确的试验方法，大多数ANCA相关血管炎患者血清中可检测出抗 hLAMP-2抗体，但其是否为致病性抗体或仅仅是伴随现象仍有待大规模前瞻性研究证实。3) PR3-ANCA相关血管炎中可溶性 Flt1可抑制内

19、皮修复ANCA相关血管炎均伴有不同程度内皮损伤。血清血管内皮生长因子抑制 剂一可溶性Flt1是抑制血管生成的重要因子。Roux等研究发现，与缓解期病 人及其他疾病相比，活动期 ANCA相关血管炎患者sFltl水平显著升高，且与 补体活化产生的过敏毒素 C5a相关。同时，活动性 ANCA相关血管炎患者血清可以阻断鸡绒毛膜内囊膜血流 供应，表明其阻断了血管生成，而与过量的人血管内皮生长因子( VEGF)共 同孵育可拮抗这一效应。抗PR3单克隆抗体和活动期血管炎病人血清中含有的PR3-ANCA均可诱导单核细胞持续释放大量可溶性Flt1 ,单克隆或多克隆抗MPO抗体均不具备这种效应。血清中含有的多克隆

20、 PR3-ANCA不能诱导培 养的人类脐静脉内皮细胞释放sFltl。这表明，急性ANCA相关血管炎患者血清中的抗 PR3抗体可以增加sFLtl 释放，并通过抑制内皮修复来拮抗血管生成。本项研究发表于 2012年1月的J Am Soc Nephrol 杂志。三、血液透析治疗的进展(1)透析方式的改进近几年来，血液透析(Hemodialysis , HD)治疗的频率及时间问题越来越 受到关注。针对目前已在临床使用了数十年的透析方案的再审视就显得尤为重 要。2012年发表的透析预后与实践模式研究 (Dialysis Outcomes and PracticePatterns Study , DOPP

21、S研究）结果分析了来源于美国、欧洲及日本的 22,163 例每周透析3次HD患者的死亡率。结果显示，在患者在间隔 2天的透析日的死 亡率最高，特别是心血管事件相关死亡率。美国一项类似研究纳入了 32,065例每周透析3次患者，平均随访2.2年，结 果发现，与其他时间相比，透析间隔2天后的当日总死亡率较高（22.1vs. 18.0 患者.年，P<0.001）,心血管事件相关死亡率（10.2 vs. 7.5, P<0.001）、感染相 关死亡（2.5 vs. 21P=0.007）及总心血管事件（44.2 vs. 197 P<0.001）均出现升 高。上述研究均证明透析的长间隔可以

22、增加透析患者的死亡风险。因此是否需 改变现行的透析频次安排值得进一步的思考。而DOPPS研究还比较了同样透析3次/周情况下单次透析时间对患者预后的影响，共纳入37,414例HD患者，透析时长120-420分钟不等。结果显示，更长透析时长的患者死亡率更低，同时这类患者的收缩压水平 较低，白蛋白水平和血红蛋白水平（同样EPO剂量情况下）更高，而血磷水平及白细胞计数水平则相对较低。但一项多中心队列研究则显示了相反的结 果，增加透析频次（>3次倜，平均5.8次/周，总时长15.7小时，318例患者）， 与传统透析（3次/周，总时长11.9小时，575例患者）相比，两者死亡率（前者 15.6例/1

23、00病人/年vs.后者10.9例/100病人/年）的风险比为1.6,提示增加频 率、减少每次透析时长可能并不能是患者获益。目前限制透析方案改变的最大因素多为一些非医疗因素，如导致经济成本 急剧增加等，而发展家庭透析有助于解决这一问题。家庭透析需要大量的透析 用水，基于这一现状，2012年的一项研究结果给我们提供了新的思路。此研 究采用了一种利用再循环透析液的方式进行血液透析的技术，即将体积为总体 水一半的透析液装置于袋内，不断进行再循环透析。利用这种方法透析8小时后，即可达到常规血透中尿素、肌酊、尿酸、磷及良-M清除量的63%、 78%、74%、78% 和111%。因此，采用此方法行长时每日透

24、析(8h/次，6次/周)，其对小分子毒素的清 除将超过传统HD,且对中分子毒素清除更为突出，而对透析液量的需求还不 到传统HD的1/3。(2)关注透析并发症的防治对HD患者并发症防治的关注也是2012研究热点之一。而最新的研究提出 了 HD患者维生素K(Vit K)缺乏的问题及对转移性钙化的影响。血管钙化是影 响HD患者心血管及预后的重要因素。基质丫竣基谷氨酸蛋白(Matrix Glaprotein, MGP)是动脉钙化的主要抑制剂，而其活性则依赖维生素K-依赖的谷氨酸竣化过程。一项研究显示，HD患者饮食来源的维生素K1 (VitK1)和K2量低于正常 对照人群(140mg/d vs. 200

25、mg/d),同时普遍存在非竣化蛋白显著升高，即亚 临床VitK缺乏，非竣化MGP亦升高。另一项研究也显示，HD患者血清中非活性 MGP及osteocalcin分别较正 常人高4.5、8.4倍，这些患者经7-甲基蔡酶(VitK2)治疗后，上述分子水平显著 降低。研究显示补充维生素 K治疗可能对改善HD患者的血管钙化有益。一种新型、以铁为基础的磷结合剂的临床作用最近也得到报道。这种新型 磷结合剂多核羟基氧化铁(III)在欧洲及美国进行了随机对照研究，共154例 HD患者入选，观察6周，结果显示中等剂量多核羟基氧化铁的效果及副反应 与现有的磷结合剂司维拉姆相当，有望成为临床降磷药物的新选择。继发性甲

26、旁亢是HD患者的重要并发症之一。意大利一项为期 2年的前瞻 观察性研究结果显示，全段 PTH(iPTH)水平150pg/ml的患者18月死亡率高于 iPTH>150pg/ml 的患者（25.1% vs. 18.0% , P<0.01）。而在低 PTH 血症患者 中，接受维生素D受体激动剂（VDRA）治疗的患者反较未接受任何 VDRA治疗 的患者死亡率低，特别是接受选择性 VDR帕立骨化醇治疗的患者更低。VDRA治疗对低PTH血症的患者是有益的。但这一结论仍值得怀疑。因为 在接受VDRA治疗的患者中，有一部分是由于药物本身导致的低PTH血症，其预后相比于其他未接受VDRA治疗，而由于

27、其他原因导致的低 PTH血症患 者的预后定然要好。但这并不能说明 VDRA治疗是有益的。西那卡塞（cainacalcet , 一种钙受体激动剂）是近十年来新问世的治疗继 发性甲旁亢的新型药物，临床使用日益增加，研究证实其可用于治疗PTH水平严重升高、且对现有药物治疗无效的患者。但这种药物的使用是否能改善患 者长期预后并不清楚。2012年新英格兰医学杂志发表了多中心随机对照研究。将 3,883例合 并中-重度继发性甲旁亢的HD患者（中位iPTH为693pg/ml）,随机分组为西那 卡塞治疗组及安慰剂组，随访64个月。最终结果证实两组死亡率无差别（治疗组48.2% vs.安慰剂组49.2%）,且治 疗组低钙血症及胃肠道症状发生率明显增高。因此认为 Cinacalcet并不能降低 HD合并继发性甲旁亢患者的死亡率及主要心血管事件发生率。静脉使用铁剂可快速、有效治疗 HD患者的铁缺乏。