方积乾卫生统计学-临床试验研究统计分析ppt课件

1、中山大学公共卫生学院中山大学公共卫生学院 医学统计与流行病学系医学统计与流行病学系郭艳郭艳2022-1-21目录一、概述二、数据核对三、统计分析集四、病例入组与实验完成情况五、基线特征描画六、有效性评价七、平安性评价八、结论2022-1-22 数据分析基于临床实验方案数据分析基于临床实验方案要点：要点：实验完成情况总结实验完成情况总结药物药物/器械实验结果的有效性、平安性评价器械实验结果的有效性、平安性评价一、概述2022-1-23统计分析报告的主要内容实验目的实验目的总体设计总体设计评价目的及评价方法评价目的及评价方法统计分析方法统计分析方法统计分析集统计分析集有效性评价有效性评价 平安性评

2、价平安性评价结论结论 2022-1-24 报告撰写流程2022-1-251. 核对内容：数据缺失、误填、数据逻辑矛盾等核对内容：数据缺失、误填、数据逻辑矛盾等2. SAS程序核对后，人工校正主要目的程序核对后，人工校正主要目的3.盲态审核后，锁定数据、揭盲盲态审核后，锁定数据、揭盲 数据锁定时数据锁定时 组别组别A/B组组 分析终了时分析终了时 组别组别 实验实验/对照对照二、数据核对二次揭盲二次揭盲2022-1-26统计分析集确定原那么统计分析集确定原那么: ITT(Intention to Treatment):意向性治疗原那么意向性治疗原那么 PP(Per-Protocol):符合方案原

3、那么符合方案原那么 *数据集定义在揭盲前数据集定义在揭盲前三、统计分析集2022-1-27 FAS/ PPS /SS全分析集全分析集Full Analysis Set，FAS：指尽能够：指尽能够接近符合意向性治疗原那么的受试者集接近符合意向性治疗原那么的受试者集符合方案集符合方案集Per Protocol Set，PPS：充分依：充分依从于实验方案的受试者集，全分析集的子集从于实验方案的受试者集，全分析集的子集平安性数据集平安性数据集Safety Set，SS：包括一切随机：包括一切随机化后至少接受一次治疗的受试者集化后至少接受一次治疗的受试者集2022-1-28一切疗效目的分别用全分析集一切

4、疗效目的分别用全分析集FAS和符合方案和符合方案集集PPS分析分析 -普通以普通以FAS的结论为主的结论为主平安性分析采用平安性数据集平安性分析采用平安性数据集SS 2022-1-29各中心入组及完成实验的病例数各中心入组及完成实验的病例数各数据集各数据集FAS、PPS、SS的构成描画的构成描画零落、剔除病例清单零落、剔除病例清单观测目的缺失清单观测目的缺失清单四、病例入组与实验完成情况2022-1-210例例 入组病例及平安性、有效性分析集入组病例及平安性、有效性分析集 实验组实验组%对照组对照组%合计合计(%)随机入组随机入组120(100.0)120(100.0)240(100.0)完成

5、实验完成实验114(95.00)110(91.67)224(93.33)实验期间零落实验期间零落6(5.00)10(8.33)16(6.67)零落缘由零落缘由 不良事件不良事件3(2.50)2(1.67)5(2.08) 失访失访2(1.67)7(5.83)9(3.75) 其它其它1(0.83)1(0.83)2(0.83)平安性分析集平安性分析集118(98.33)118(98.33)236(98.33)有效性分析集有效性分析集 FAS117(97.50)116(96.67)233(97.08) PPS108(90.00)107(89.17)215(89.58)2022-1-211实验期间零落病

6、例清单实验期间零落病例清单 中心号中心号药物号药物号治疗分组治疗分组入组时间入组时间中止实验时间中止实验时间零落缘由零落缘由1096A组组2019052620190721失访失访2023A组组2019043020190529不良事件不良事件2101A组组2019042420190522不良事件不良事件5156A组组2019042320190618失访失访5160A组组2019051420190802其它其它2112B组组2019052220190607失访失访3048B组组2019051720190518不良事件不良事件5235B组组2019050720190521失访失访2022-1-212

7、未进入未进入FAS、PPS人群者清单人群者清单 中心号中心号药物号药物号治疗分组治疗分组未入未入PPS人群缘由人群缘由未入未入FAS人群缘由人群缘由19A组组基线主要疗效目的缺失基线主要疗效目的缺失基线主要疗效目的缺失基线主要疗效目的缺失196A组组未完成实验未完成实验 218A组组访视时间间隔过长访视时间间隔过长 2101A组组未完成实验未完成实验 2183A组组合并用药违背方案合并用药违背方案 3114A组组未完成实验未完成实验 576A组组Cr133,符合排除规范符合排除规范 219B组组未完成实验未完成实验 2112B组组未完成实验未完成实验无用药记录及用药后评无用药记录及用药后评57

8、0B组组用药时间缺乏用药时间缺乏11周周 5225B组组访视时间间隔过长访视时间间隔过长 2022-1-2132022-1-214l基线定义为随机入组时间基线定义为随机入组时间l病例特征普通包括：人口学信息、饮食运动情况、疾病情病例特征普通包括：人口学信息、饮食运动情况、疾病情况等况等l分中心分中心 /处置组别进展描画处置组别进展描画l基线描画分析采用基线描画分析采用FAS数据集数据集五、基线特征描画2022-1-215基线描画的统计目的定量资料：定量资料： 正态正态-均数、规范差、最小、最大值均数、规范差、最小、最大值 非正态非正态-中位数、四分位数间距、最小、最大值中位数、四分位数间距、最

9、小、最大值定性资料：定性资料： 各分类频数各分类频数(阴性数、阳性数阴性数、阳性数)、构成比、构成比等级资料：等级资料： 各等级频数、构成比各等级频数、构成比2022-1-216 FASPPS对照组对照组实验组实验组对照组对照组实验组实验组性别性别 男男n(%)20(64.52)39(59.09)19(63.33)39(59.09)女女n(%)11(35.48)27(40.91)11(36.67)27(40.91)合计合计31663066年龄年龄 N(Missing)31(0)66(0)30(0)66(0)mean(SD)51.63(12.63)51.59(11.32)52.14(12.51)

10、51.59(11.32)median51.2051.6451.2151.64Min,Max18.16,69.7919.56,71.5718.16,69.7919.56,71.57 低分化低分化n(%)8(25.80)18(27.27)8(26.67)18(27.27)15(48.3930(45.45)15(50.00)30(45.45)825.811827.27723.3318(27.27)31663066肿 瘤肿 瘤分 化分 化程度程度中分化中分化n(%)高分化高分化n(%)合计合计2022-1-2176.1 概述概述6.2 有效性分析内容有效性分析内容6.3 中心效应中心效应6.4 亚组分

11、析亚组分析六、有效性分析2022-1-2186.1 概述分别分析主要、次要疗效目的分别分析主要、次要疗效目的分别对分别对FAS数据集和数据集和PPS数据集作分析数据集作分析包括统计描画和统计推断包括统计描画和统计推断2022-1-2196.2 有效性分析内容统计描画：按组别、中心、时间点、前后差值等描画统计描画：按组别、中心、时间点、前后差值等描画统计推断：按组别、中心、时间点等比较统计推断：按组别、中心、时间点等比较结果报告：结果报告： 假设检验类型等效假设检验类型等效/优效优效/非劣效，单侧非劣效，单侧/双侧双侧 统计分析方法统计分析方法 参数估计、置信区间、参数估计、置信区间、P值值20

12、22-1-220假设检验类型优效(Superiority): “实验组(E)优于对照组(C ) 等效(Equivalence): “实验组(E)与对照组(C )相当非劣效(Non-inferiority ): “实验组(E) 比对照组(C ) 差但不多2022-1-221不同假设检验类型的结论非劣效性检验：非劣效性检验： 97.5%CI实验药实验药-阳性对照药阳性对照药 - P 0.025单侧检验，单侧检验， 实验药不差于阳性对照药实验药不差于阳性对照药 97.5%CI 实验药实验药-阳性对照药阳性对照药 0.025， 无法判别实验药能否不差于阳性对照药无法判别实验药能否不差于阳性对照药 注：

13、注： 代表有临床意义的差别代表有临床意义的差别2022-1-222等效性检验：等效性检验： - 95%CI A药疗效药疗效-B药疗效药疗效 P1 0.025 且且 P2 0.025 单侧检验单侧检验， A药等效于药等效于B药药 95%CI A药疗效药疗效-B药疗效药疗效 P1 0.025或或 P2 0.025 无法判别无法判别A药能否等效于药能否等效于B药药2022-1-223优效性检验：优效性检验： 97.5%CI实验药实验药-阳性对照药阳性对照药 P 0.025单侧检验，单侧检验， 实验药优于阳性对照药实验药优于阳性对照药 97.5%CI实验药实验药-阳性对照药阳性对照药 0.025， 无

14、法判别实验药能否优于阳性对照药无法判别实验药能否优于阳性对照药2022-1-224留意疗效的判别规范必需与实验方案一致疗效的判别规范必需与实验方案一致疗效的比较应该思索协变量影响疗效的比较应该思索协变量影响 (年龄年龄,性别性别,病情病情,病程病程,中心效应中心效应)2022-1-225常用统计分析方法 2022-1-2261实验组与对照组疗前各目的的同质性比较实验组与对照组疗前各目的的同质性比较 定量资料用定量资料用 t 检验检验 定性资料用定性资料用 2 检验检验, 或确切概率或确切概率 等级资料用等级资料用Wilcoxon检验检验 平行对照资料分析思绪2022-1-2272各目的疗前与疗

15、后的比较各目的疗前与疗后的比较 定量资料用配对定量资料用配对 t t 检验检验 定性资料用定性资料用2 2 检验或确切概率检验或确切概率 等级资料用符号秩和检验等级资料用符号秩和检验2022-1-2283各组各目的疗前与疗后差值的比较各组各目的疗前与疗后差值的比较 定量资料用定量资料用t t检验检验 等级资料用等级资料用WilcoxonWilcoxon检验检验2022-1-229有效性评价举例(定量目的) 基线和不同访视点及其变化进展统计描画，计算例数、均数、规范差、中位数、最小值、最大值 协方差分析模型对评价目的变化进展组间比较，思索基线、分组、中心的作用, 计算各组均数 、95% CI各中

16、心结果的一致性检验：模型中添加分组与中心交互项对每组各目的治疗前后变化采用配对t检验比较2022-1-230评价某治疗糖尿病新药的有效性，采用随机、双盲双模拟评价某治疗糖尿病新药的有效性，采用随机、双盲双模拟、非劣效、多中心临床研讨、非劣效、多中心临床研讨整个实验过程历时整个实验过程历时1818周，其中药物治疗周，其中药物治疗1616周周以以1616周测定的周测定的HbA1c HbA1c 相对基线相对基线(0 (0周周) )变化值作为主要疗效目变化值作为主要疗效目的。的。根据临床阅历规定，假设实验组根据临床阅历规定，假设实验组HbA1cHbA1c不比阳性对照药差不比阳性对照药差0.30.3，即

17、可断定实验药有效，即可断定实验药有效例2022-1-2311主要疗效目的治疗前后变化2022-1-2322各中心主要疗效目的治疗前后变化3主要疗效目的中心效应分析2022-1-2344主要疗效目的有效性分析2022-1-235有效性断定: 实验组 对照组差值的 95% CI不支持非劣支持非劣()0对照组好实验组好0.20.1-0.1-0.5-0.4-0.3-0.20.30.40.5()-0.14-0.370.09()支持优效注：此处疗效目的终点-基线)为负数，越小代表疗效越好2022-1-2366.3 中心效应定义：实验效应在不同中心存在差别定义：实验效应在不同中心存在差别检验能否存在中心效应

18、检验能否存在中心效应校正中心效应：校正中心效应： 定量定量-协方差分析协方差分析 定性定性-CMH检验检验 生存分析资料生存分析资料-Cox比例风险模型比例风险模型2022-1-237例2022-1-238有效率的评价中心间有效率一致性中心间有效率一致性- Breslow-Day检验检验 DF=4, P=0.7037，各中心有效率差别无统计学意义，各中心有效率差别无统计学意义。校正中心效应校正中心效应-CMH检验检验 DF=1, P0.001，扣除中心效应后，实验组和对照组，扣除中心效应后，实验组和对照组的有效率差别有统计学意义，实验组的有效率高于抚的有效率差别有统计学意义，实验组的有效率高于抚慰剂对照组。慰剂对照组。2022-1-2396.4 亚组分析探求性：事先无方案探求性：事先无方案验证性：方案中预先方案验证性：方案中预先方案 方可做为申报注册根据方可做为申报注册根据常见亚组：病情轻重、疾病亚型等常见亚组：病情轻重、疾病亚型等本卷须知：事先明确方案本卷须知：事先明确方案 保证检验效果保证检验效果 检验水准检验水准适当调整多次比较适当调整多次比较)2022-1-240不良事件清单：与治疗关系，严重程度，时间，转归等不良事件清单：与治疗关