




版权说明:本文档由用户提供并上传,收益归属内容提供方,若内容存在侵权,请进行举报或认领
文档简介
1、导语自1996 年Shuker等开创了 基于片段的药物发现 (fragment-based drug discovery ,FBDD) ”方法以来,人们在发现优质先导化合物的数量方面明显超过了高通量筛选(highthroughput screening , HTS)方法,提高了大家对于 基于结构的药物设计 (struc-ture-based drug design , SBDD)”的理性认识,加速了新药创制过程。COBRE Med Chem Lab, KU Spec alized Che mistry Center卜3, Join *Bio-NMRLab (bOG, 8DQ MHz)CO8RE
2、-PSF ProteinProducticn GrojpX-ray DiffractionPrcte n Structure LabSurface PlasmonResonance Biatore) Low molucular weight* Relatively small librariesCOBRE心F Fragment LibrariesKU h/lolecular Modeling & Graphics Lab1. Laluat# ibra'v divers tv2. Screen bv dockingFBDD方法通常先测定水溶性好的小分子化合物(相对分子质量 V 3
3、00 ,即片段分子)的亲和力,尽管结合力弱(通常为几百微摩尔或毫摩尔水平 ),但其结合大都受氢键或盐键等始因素的驱动,因此化合物的原子利用率高,冗余原子少。同时辅以结构生物学(X-射线衍射或2D-NMR)显示片段在靶蛋白的空间取向和结合特征,在微观结构的指导下,通过片段的增长或连接,提高结合强度,获得高活性和高质量的先导化合物分子。FBDD是将化合物活性筛选、结构生物学技术、分子模拟、化学合成和构效关系整合在一起的综合性技术,用小分子与靶蛋白的结合特征指导优质先导物的生成,为成药性的优化预留了较大的化学空间,因而提高了研发效率。090一) OT0-50Number of heavy atoms
4、片段对接和片段虚拟筛选实验FBDD仅能筛选数百到数千个片段。然而,至少有 25万个市售的片段,其中大部分仍未经过测试。计算作为补充方法,通过分子对接的虚拟片段筛选可以测试大部分市售片段。Carlsson小组对A2A腺昔受体(A2AAR )进行平行的基于 NMR的生物物理筛选和基于对接的片段库筛选。结果强调了生物物理和基于计算的片段筛选之间的互补性,因为从NMR和基于对接的虚拟筛选命中的片段之间没有重叠。事实上,片段对接已经与实验片段筛选结合用于药物发现。虚拟片段筛选的主要挑战是片段对接和评分的准确性。首先,难以确定片段的准确结合姿势和结合模式。由于片段尺寸小、内部自由度较低;因此在对接计算期间
5、,碎片可能会被蛋白质表面上的许多口袋所容纳,从而导致对接位置的错误。即使将其放入正确的口袋中也难以预测片段的结合姿势,因为替代的结合可能产生相似的对接分数或计算结合能。其次,针对较大的药物样分子开发和优化了大多数评分功能,其不足以区分许多非活性片段中的弱活性片段。片段库选择片段库选择基于 Rule of Three (简称RO3)规则:MW & 300H-bond donors < 3H-bond acceptors & 3 cLogP <3Fragment Ltiraiy ValuesAverage Property YmlueMolecjlaf Weight15
6、0tc 30DMolecular WeW225.D&H-dorors£3-kJonas122H-acci=!|_:tuiS互32 33CLOCP工3CLogP1.27Potato bie Boras£3Potatable Banta2.01cLogSwcLogSw-1 GfiIPSA<120IPSA4S,56(来自 ChemBridge )RO3规则过滤之后,可以根据自己的研究目的进行相关过滤。案例基于片段的药物设计是高通量筛选的有效替代方案。筛选片段优于筛选化合物的主要原因是片段的体外和计算筛选都是有效的;104个不同片段(MW <250 Da )的集
7、合通常比106-107个分子(MW <500Da )的化合物库具有更大的化学多样性。此外,片段倾向于具有良好的溶解度,这对于体外生物物理测定是有利的。基于计算的片段筛选中的一个重要优点是刚性碎片对接总是比具有几个可旋转键的分子对接更有效且通常更准确。精品资料i)BRD4decompositionto fragmentsfragment dockingretrieval ofparent coinpou nds®flexible dockingfinal ranking首先,2012年版本的ZINC化合物库900万个化合物依据标准:分子量在200和400Da之间、两个或更多个氢键
8、受体、小于8个可旋转键、两到六个环,减少到约四分之一的相关维结构。剩余 460万个化合物通过以软件分解为375,897个片段,然后将这些片段通过60Da和300Da之间的分子量过滤,至少一个氢键受体和最多三个可旋转键。2)剩余的238,408个片段通过基于遗传算法的对接程序进行BRD4的对接,生成511,417个姿势。根据是否与保守的天冬酰胺存在氢键,移除未参与的片段。3)含有17,179个结合片段的化合物库,其包含 665,184个分子用于柔性配体对接。最终基于预测的结合自由能配体效率进行遴选,获得4,826个候选化合物。4)每个蛋白-配体复合物进行100 ns分子动力学模拟,分析预测结合模
9、式的结构稳定性,特别注意主要相互作用。 模拟显示,其预期的一些结合模式不稳定的(即氢键与Asn140侧链的断裂)的化合物被过滤。5) 最后,遴选了 24种化合物用于实验验证,其中4种显示出50mM的抑制活性。且对接预测的结合模式基本与晶体结构中观察到的结合模式相同。参考资料1. Sliwoski G, Lowe Jr E W. fragment-based drug designJ. 2013.2. Spiliotopoulos D, Caflisch A. Fragment-based in silico screening of bromodomain ligandsJ. Drug Dis
温馨提示
- 1. 本站所有资源如无特殊说明,都需要本地电脑安装OFFICE2007和PDF阅读器。图纸软件为CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.压缩文件请下载最新的WinRAR软件解压。
- 2. 本站的文档不包含任何第三方提供的附件图纸等,如果需要附件,请联系上传者。文件的所有权益归上传用户所有。
- 3. 本站RAR压缩包中若带图纸,网页内容里面会有图纸预览,若没有图纸预览就没有图纸。
- 4. 未经权益所有人同意不得将文件中的内容挪作商业或盈利用途。
- 5. 人人文库网仅提供信息存储空间,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对用户上传分享的文档内容本身不做任何修改或编辑,并不能对任何下载内容负责。
- 6. 下载文件中如有侵权或不适当内容,请与我们联系,我们立即纠正。
- 7. 本站不保证下载资源的准确性、安全性和完整性, 同时也不承担用户因使用这些下载资源对自己和他人造成任何形式的伤害或损失。
最新文档
- 选修三化学键说课
- 褥疮治疗与护理
- 酒精车间安全管理
- 软件系统培训文档
- 挂靠买社保协议书范本
- 外聘专家聘用合同范本
- 执业医师多点执业合同范本
- 直播平台演艺合作协议
- 脑白质病变护理措施
- 2025年度钢材现货市场交易监管合同
- 2025年度会计人员继续教育会计法律法规答题活动测试100题答案
- 设备设施安全检查表(全套)
- 北师大史学理论与方法笔记
- 锁阳人工接种技术应用(科技计划项目建议书)
- 遥感概论课件:3颜色与摄影
- 高等学校本科教学管理-PPT课件
- 外来人员入厂证(参考模板)
- 《藏传净土法》考试复习范围100题答案
- 最终版冷却塔安装施工方案
- DBJ04∕T 289-2020 建筑工程施工安全资料管理标准
- 生石灰氧化钙MSDS
评论
0/150
提交评论