心肌标志物临床应用1

1、 心肌标志物的临床应用心梗定义发展心梗定义发展WHO症状症状ECG ECG 改变改变心肌酶心肌酶心梗通用定义心梗通用定义肌钙蛋白改变肌钙蛋白改变( (hs-hs-cTncTn) )其它临床证据其它临床证据不强调心脏生物标志物cTn更推荐强调心脏生物标志物用于心肌梗死诊断在临床实践中仍使用WHO定义准则心脏生物标志物升高和/或现将，可倾向99%百分位作为界值99%百分位CV20%CV20%的检测。的检测。Thygesen K et al. Thygesen K et al. CircCirc 2012; 126: 2020-35 2012; 126: 2020-35急性心肌梗死标记的发展历史急性

2、心肌梗死标记的发展历史1979WHO 制定制定AMI MONICA规则规则2000 AMI重新定义重新定义2007 MI的通用定义的通用定义1950196019701980199020002010CKAMI中生物中生物酶酶 CK / LD同工酶电泳同工酶电泳.CK-MB酶活酶活Myoglobin RIACK-MB质量法质量法cTnT cTnIhs-TnT上市前上市前hs-TnT上市上市1958 WHO 制定制定AMI标准第一版标准第一版1970 WHO 制定制定AMI标准第二版标准第二版ASTAMI中的生物酶中的生物酶2011 ESC 指南指南 - NSTEMI心肌酶谱肌钙蛋白高敏肌钙蛋白心肌

3、损伤后，肌钙蛋白心肌损伤后，肌钙蛋白T T浓度升高时间早，持续时间长浓度升高时间早，持续时间长是理想的心肌损伤标志物 French J and White H Heart 2004; 90(1): 99106. Korff S et al, Heart, 2006; 92: 987-993. Wu A et al, Clin Chem 1998; 44:11981208.Katrukha A et al, Clin Chem 1997; 43:1379-1385.肌钙蛋白T与I的区别 Troponin I易发生蛋白质水解和酶代谢，降解在体内体外都可发生 Troponin I有多种存在形式: 自

4、由的和复合形式 蛋白结合形式 复合的非肝磷脂形式 磷酰基形式 导致肌钙蛋白I检测标准不统 Troponin T单体是TnT唯一的存在形式24-40 + 41-49Liaison Binding Regions27-39 + 80-110AxSYM Binding Regions20-39 + 87-91Architect and new generation AxSYM 41-49 Bayer Ultra TnI 27-40 + 87-91 + 41-49不同的肌钙蛋白I I检测方法针对肌钙蛋白I I肽链的不同位点肌钙蛋白I检测的标准化问题个体间cTnI检测到标准化较困难且检测水平可能出现20

5、倍以上的差异。干扰物可能错误的升高或降低分析物浓度，这与反应中干扰的部位有关，还可能导致使其他分析物的结果出现误差。对于免疫检测的干扰可能导致实验室对患者结果的错误解读，及使医生对患者应用错误的治疗。由于cTnI检测方法多样, 医生和实验室人员产生常会出现严重的混淆。接受应用一种个人的TnI检测需要有基于同行评审的文献支持。不同检验中心的结果难以统一。Datta P et al. Clin chem 1999; 56:2266-69.Tate J, Ward G. Clin Biochem Rev. 2004; 25:105-20; Apple F and Wu A , Clin Chem 2

6、001; 47: 377-379,.肌钙蛋白检测水平的不断改进 最低检测浓度: 0.003 ng/mlElecsys Troponin T hs 2010第五代不受肝素干扰ElecsysTroponin T 2005第四代第二代心脏特异性单克隆抗体 （定标液：人基因重组肌钙蛋白）Elecsys Troponin T 1996第三代第二代心脏特异性单克隆抗体 （定标液：牛肌钙蛋白）Enzymun TroponinElecsys Troponin T 1993第二代第一代心脏特异性单克隆抗体ELISA Troponin T1989第一代为何要使用高敏肌钙蛋白高敏肌钙蛋白带来检验的进步 更高的敏感性

7、 更佳的准确度高敏肌钙蛋白带来临床的获益 提前诊断心梗时间 发现更多心梗患者每个心脏标志物都应建立参考决定范围，且是基于正常健康无心脏疾病史的人群（参考人群）对于心脏肌钙蛋白和CK-MB值的升高应定义为测量值超过参考对照组的第99百分位数每个检测第99百分位数变异系数CV应 10%NACB/IFCCNACB/IFCC指南对于ACSACS心脏标志物检测的建议-检测99百分位参考值变异系数(CV)10%Apple F et al. NACB Practice Guidelines in ACS; Circulation 2007, 352-355NACB： National Academy of

8、Clinical Biochemistry 美国临床生化科学院 IFCC：international federation of clincal chemistry and laboratory medicine 国际临床化学学会 初步结果 (445 人) 第99百分位数 = 0.014 ng/ml cTnT-hs正常人群中第99百分位数:0.014 ng/mlConfidential: For Internal Use OnlyCV: 9%cTnT-hs检测的下线为 0.003ng/ml。高灵敏度心脏肌钙蛋白T检测的分析验证研究 高灵敏度心脏肌钙蛋白T检测的分析验证目的 评价Elecsys

9、TnT-hs 检测的分析表现并在诊断非ST段抬高型心肌梗死(non-STEMI)方面与目前的传统cTn检测进行比较纳入标准 正常参考: 招募616位健康个体,确定99th 分为参考值 临床评价: 评价 TnT-hs 和传统cTn对于NSTEMI的患者的诊断价值Giannitsis E. et al., Clin. Chem.2010, 56(4):642-50. cTnT-hscTnT-hs可比第四代cTnTcTnT更多发现NSTEMINSTEMI患者 应用cTnT-hscTnT-hs连续采样后，最终诊断NSTEMINSTEMI的患者数从4646升高5555，而UAUA患者数则相应地下降应用第

10、四代cTnT的10%CV和cTnT-hs的第99百分位数对患者分类 100120020406080cTn adm cTnT-hs admcTn final TnT-hs final STEMINSTEMIUAP non cardiac 17171717212121212057324531462255cTnT-hs最终确认的NSTEMI患者数比传统检测多20%(55 vs 46) 入院时cTnT-hs确认了比传统cTn更多数量的NSTEMI患者(p=0.0004) (45 vs 20)Giannitsis E. et al., Clin. Chem.2010, 56(4):642-50. cTn

11、T 超过正常上线患者的比例 %cTnT-hs诊断NSTEMI时间较传统cTN缩短2.92小时 入院后时间应用 cTnT-hs诊断的时间明显短于传统cTn(71.5minvs 246.9 min, p0.01)020406080100admission1h2h3h4h5h6h24hcTnT-hs early ( 4h)Giannitsis E. et al., Clin. Chem.2010, 56(4):642-50. 高敏肌钙蛋白T的临床价值诊断心肌梗死预测冠心病患者的预后心衰患者的危险 联合其他标志物提升预测价值心肌损伤后的 cTn 释放方式AMI；发病数小时内，cTn 显著 第 99 百

12、分位数， 24小时左右逐渐 ，数天后回归正常； (B) 微小心肌损伤，不同于 AMI, cTn 仅轻度 第 99 百分位数，持续较短时间； (C) 心肌炎（CKD）等， cTn 位于或轻度高于第 99 百分位数，维持数天到数周（或持续更长时间）；Circulation 2007;116;e501-e504高敏肌钙蛋白T升高的非缺血性心脏病原因 急性神经系统疾病,包括卒中或蛛网膜下腔出血浸润性疾病,如淀粉样变性、血色病、肉状瘤病、硬皮病药物毒性或毒素危重患者,尤其是呼吸衰竭或脓毒症患者烧伤患者,尤其是烧伤30%体表面积者过度劳累者 横纹肌溶解伴心肌损伤肺栓塞、严重肺动脉高压肾功能衰竭 心脏挫伤,

13、或由手术、消融、起搏器等引起的心脏创伤 急性或慢性充血性心力衰竭 主动脉夹层 主动脉瓣膜疾病 肥厚型心肌病 快速或缓慢性心律失常,或心脏传导阻滞 心尖球形综合征 炎症性疾病,如心肌炎、心肌扩张性疾病、心内膜炎、心包炎 高敏检测方法，导致由非缺血引发的 cTn 更为普遍;最新急性心肌梗死的诊断标准From 2012-ESC、ACC、AHA、WHF检测到心脏生物标志物水平(肌钙蛋白)上升和/或下降超过URL第99百分位，且符合下列条件中的至少1项：有缺血症状。新出现或很可能新出现ST段显著抬高/T波改变或新出现LBBB。心电图出现病理性Q波。有存活心肌新损失或新出现局部心壁运动异常的影像学证据。血

14、管造影或尸检发现冠状动脉内血栓。 高敏肌钙蛋白T0.1ng/ml结果解读： 结合症状、心电图及影像学证据，诊断为急性心肌梗死并进行分型后续步骤： 按急性心肌梗死诊疗指南决定治疗方案0.1ng/ml高敏肌钙蛋白T 0.014ng/ml 结果解读： 肌钙蛋白异常升高，存在心肌坏死。 是否为心肌梗死，间隔3，6，9，12小时，连续检测cTnT-hs ，并结合病史体征、ECG和影像学证据。 0.053 ng/ml 3小时 变化20% ， 诊断心肌梗死；否则6小时后再检测。 0.053 ng/ml 0.014ng/ml ，变化50%，诊断心肌梗死，否则6小时后再检测。HD White. American

15、 Heart Journal. 2010, 159(6): 933-36高敏肌钙蛋白T 0.014ng/ml结果解读： 肌钙蛋白结果正常，未提示有心肌坏死。仍需连续检测cTnT-hs ，并结合病史体征、ECGECG和影像学证据综合判断。后续步骤：连续两次，间隔为6 61212小时的cTnT-hs检测阴性方能排除急性心肌梗死高敏肌钙蛋白T的临床价值诊断心肌梗死预测冠心病患者的预后心衰患者的危险 联合其他标志物提升预测价值PEACE trial: (Prevent Evevts with ACEI trial) by US NIH;cTnT -hs检测， 3679 例心室收缩功能正常的稳定性冠心病

16、患者；观察随访期间（ 5.2 years）;终点：MI，新发 充血性心衰、死亡；hs-cTnT水平0.0133g/L者占11.1;cTnT -hs在稳定性 CAD 危险评估与预后N Engl J Med 2009; 361:2538-2547 cTnT -hs持续变量与 CV 预后N Engl J Med 2009;361:2538-2547 cTnT -hs在稳定性 CAD 危险评估与预后高敏肌钙蛋白T的临床价值诊断心肌梗死预测冠心病患者的预后心衰患者的危险性评估 联合其他标志物提升预测价值JACC. 2010, 56(14):10718cTnT -hs在心衰患者的危险评估价值循环标志物在心

17、衰的诊断和危险分层中具有重要作用；心衰患者中偶尔可检测到cTn，提示cTn的水平对患者的预后有重要价值。新的更敏感的cTn方法（cTNT-hs） 可发现更多心衰患者的心肌损伤，有助于开展cTn 与心衰患者预后和危险分层的研究。cTNT-hs 的检测使我们进一步了解心衰恶化的机制、改善危险分层以及检测新的治疗方法可能存在的潜在的损伤。多重机制参与心肌细胞坏死、凋亡、可逆性损伤；此时，心肌细胞膜通透性增加，导致细胞内的肌钙蛋白释放入血JACC. 2010, 56(14):10718 心衰时释放 cTn 的可能机制In-Hospital Mortality According to Troponin

18、 I QuartileA D H E R E (Acute Decompensated Heart Failure N a t i o n a l Registry) 研究;JACC. 2010, 56(14):10718cTn 决定 AHF 预后高敏肌钙蛋白T的临床价值诊断心肌梗死预测冠心病患者的预后心衰患者的危险 联合其他标志物提升预测价值= 0.0122,418,315,712,86,979,37,94,13,84,13,52,71,22,71,605101520251869NT-proBNP,四分位ng/L 0.470.12 - 0.470.01 - 0.12Troponin T, 四分位 ug/l一年死亡率 (%)cTn T + NT-p