HDL基础与临床

1、富含胆固醇的脂蛋白（富含胆固醇的脂蛋白（LDL/HDL)LDL/HDL)LDLHDLTRIGLYCERIDECHOLESTERYLESTERSPHOSPHOLIPIDSFREECHOLESTEROLPROTEINS56%2226%3545%615%2225%7%1020%25%5%45%2025nm813nm低密度脂蛋白低密度脂蛋白高密度脂蛋白高密度脂蛋白甘油三酯甘油三酯胆固醇脂胆固醇脂磷酯磷酯游离胆固醇游离胆固醇蛋白质蛋白质脂蛋白的大小脂蛋白的大小0.951.0061.021.101.101.20204060801000密度密度 (g/ml)(g/ml)直径直径 (nm)(nm)VLDL51

2、0IDLVLDL乳糜乳糜残粒残粒HDL3HDL2乳糜乳糜微粒微粒LDL HDL的基础和临床 已知： HDL-C水平与冠心病发生危险呈负相关；HDL-C低下是冠心病的主要危险因素。 推测：HDL具有抗动脉粥样硬化作用。 未知：HDL基础代谢；临床试验证据。050100150200Rate/10002525-3435-4445-5455-6465-7475+HDL mg/dLCoronary heart disease and HDL-C Framingham Heart StudyGordon, Castelli, et al. Am J Med 1977WomenMenFramingham:

3、HDL-C vs LDL-C as a predictor of CHD risk00.511.522.53Risk of CAD over 4 yrs of follow- up*100 160 220 LDL- C (mg/dl)* Men aged 50-7085 65 4525 HDL - CBaseline HDL-C and Event Reduction AFCAPS/TexCAPS0 02 24 46 68 8101012121414 = 34 = 40 = 40PlaceboPlaceboLovastatinLovastatinmg/dlEvent rate per 1000

4、 patients-years at riskNo significant difference in the effect of HDL-C between lovastatin and placebo-45% RR-44% RR-15% RRPlacebo overall event rateLovastatin overall event rateGotto AM et al. Circulation 2000;101:477121722273244Baseline HDL and Events*CARE and LIPID*CAD death, nonfatal MI, CABG, P

5、TCAN 2600 per quintileHDL-CHDL-Cholesterol QuintileEvent Rate (%)PlaceboPravastatinInteraction, p=0.98Sacks et al. Circulation 2000;102:1893-1900乳糜微粒残粒颗粒方式摄取选择性摄取小肠富含甘油三酯脂蛋白外周细胞Apo AI胆固醇酯SR-BISR-BI介导的HDL中胆固醇酯摄取示意图poAI肝细胞或类固醇激素合成细胞细胞膜HDL中游离胆固醇与细胞膜自由交换示意图FC卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(LCAT) LCAT可将脂肪酸转移到HDL颗粒内的游离胆固醇上，

6、生成胆固醇酯 疏水性的胆固醇酯转移到HDL颗粒的核心，有助于HDL颗粒的进一步增大，同时也将HDL表面的游离胆固静移入内部，结果在细胞与HDL颗粒间形成一个自由胆固醇的浓度梯度磷脂转移蛋白PLTP HDL内脂质的主要成分是磷脂，HDL磷脂是决定细胞将胆固醇排到血浆中能力的重要因素。 PLTP是胆固醇酶转运蛋白（CETP）基因家族成员之一，它将血浆成分或其它脂蛋白中的磷脂转运到HDL，可加强HDL介导的细胞胆固醇和磷脂的排出胆固醇酯转运蛋白（CETP）CETP将HDL中的胆固醇酯（CE）转运至含ApoB脂蛋白上。含ApoB脂蛋白被肝脏或外周细胞上的脂蛋白受体摄取，然后CE被肝脏或外周细胞吸收。脂

7、蛋白脂酶（LPL） LPL主要在脂肪细胞、骨髓肌细胞和心肌细胞合成后转运到毛细管内皮细胞表面发挥作用。 它可水解富含甘油三酯的乳糜徽粒（CM）和VIDL中甘油三酯。 CM和VLDL中的甘油三酯水解后，它们表面的磷脂与载脂蛋白分离，然后向HDL转移肝脂酶（HL） HL与LPL高度同源，属同一基因家族，与LPL一样，HL具TG脂酶活性 也还有磷脂酶活性 HL通过水解脂蛋白残余物中TG和磷脂来参与含APOB的脂蛋白的代谢 HL同时也参与HDL的代谢，在体内HL通过将大颗粒HDL转变成小颗粒HDL，在HDL代谢中发挥重要功能内皮脂酶（EL） 最近报道了LPL基因家族的一个新成员：EL，与LPL和HL不

8、同，EL在内皮细胞合成。 LPL、HL、EL三者的肝素结合位点和脂蛋白结合位点都高度保守，EL也是被锚定在内皮细胞表面直接与脂蛋白相互作用。 与LPL、HL相比，EL的TG脂酶活性相对较弱，但却具强大的磷脂酶活性。HDL中胆固醇酯的代谢 1)间接途径：通过CETP将HDL中胆固醇酯转运到富含甘油三酯的脂蛋白（CM、VLDL）中；最后通过肝脏上的受体介导进入肝脏。 2)非选择性的摄取途径：摄取完整HDL颗粒，或摄取HDL相关的蛋白及其降解产物，可能与apoE受体有关。 3)选择性的摄取途径：只摄取HDL中胆固醇酯，而不摄取HDL的其他成份；这一途径是通过SR-BI介导的，选择性的胆固醇摄取, 将

9、HDL胆固醇转运到肝脏及合成类固醇激素的组织，如肾上腺皮质。B族型清道夫受体（SR-BI） SR-BI具有能结合修饰的LDL和顺丁烯二酰基牛血清白蛋白的特性，它归属于清道夫受体家族。 SR-BI除在肝脏外，在肾上腺，卵巢，睾丸中亦有较高的浓度。这些组织均持续地需要胆固醇来合成类固醇激素。 它具有广泛的配体，可与天然或修饰的脂蛋白、阴离子磷脂、凋亡细胞等结合。 SR-BI还能作为HDL的受体，介导胆固醇酯的选择性摄取，与HDL具有高度的结合力 。ATP结合盒转运子1（ABC1） ABC1基因位于常染色体9q31上D9S271与D9S1866间的区域。 ABC所编码的的蛋白参与生物膜间物质的转运。

10、 每一ABC转运子对于转运的物质具有相对特异性。 ABC1受多种机制的调节，cAMP、细胞内胆固醇的增多、蛋白激酶以及PPAR均可使ABC1的表达增加，干扰素（IFN-）则减少ABC1的表达。 ABC1编码的蛋白称作胆固醇外流调节蛋白（CERP），它参与胆固醇的外流，促使胆固醇转移给apoA-和HDL。 HDL metabolism andreverse cholesterol transportC l a-1/ SR -BIC l a-1/ SR -BIreceptorreceptor外周细胞外周细胞l cl cPre Pre - H D L- H D LA BC - 1A BC - 1re

11、ceptorreceptorC hyl om i cronC hyl om i cronrem nantrem nantC hyl om i cronC hyl om i cronIntest ineIntest ineH epati cH epati csynthesissynthesisLi verLi verH epati cH epati ccataboli smcataboli smLPLLPLFree chol esterolFree chol esterolA po A - IA po A - IIntesti nalIntesti nalsynthesissynthesisA

12、po A - IIA po A - IIH D LH D LV LD LV LD LLD LLD LTGTGC ETPC ETPHDL异常性疾病及相关情况 鱼眼病 原发性高脂蛋白血症 Tangier病 低Tangier病 鱼眼病 鱼眼病（fish-eye disease）是由于LCAT的基因突变影响了与HDL反应的能力。 这种缺陷的卵磷酯胆固醇酰基转移酶几乎不能与LDL提供的游离胆固醇进行反应。这可能是由于在鱼眼病的血浆中，与LCAT反应的底物是apoA-LDL复合物，而此复合物在正常血浆中的含量极低。 这种先天性的LCAT缺陷伴有胆固醇在周围组织尤其是血管壁、肾、脾的广泛沉积。然而该病患者的

13、冠心病的危险性并不比普通人群增高，这可能与鱼眼病患者的LDL低下有关。 原发性高脂蛋白血症 CETP基因缺陷所致。 纯合子HDL明显增高，35倍于普通水平；杂合子的HDL亦有中度且显著的升高，升高约10%30%。 CETP缺陷者患冠心病的比值比约为1.7。患冠心病的危险性也受到HDL的影响。 若HDL-C水平高于60mg/dL，即使存在CETP的缺陷，冠心病发病率也较低。可能与HDL还具有抗氧化、抗炎等作用有关。Tangier病 是一种常染色体的隐性遗传病，是由于ABC1基因突变所致。 纯合子患者常伴有血浆中HDL-C缺乏，肝脾肿大，周围神经病变，早发冠心病。 杂合子患者血浆中HDL-C约为普

14、通人群的1/2。HDL介导的胆固醇流出、细胞内脂质转运异常，HDL及其前体的分解代谢增快，胆固醇自巨噬细胞流出异常导致泡沫细胞的形成，脂质在网状内皮系统沉积，因而该病患者的冠心病危险性增加。 VA-HIT退伍军人管理局HDL-C干预合作研究（Veterans Affains Cooperative Studies Program High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial, VA-HIT）Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil for the secondary

15、prevention of coronary heart disease in men with low levels of high density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med , 1999;341:410-418.VA-HIT研究对象2531例冠心病患者(均有心肌梗死史或心绞痛并经冠脉造影证实至少一支冠脉狭窄50%)，HDL-C1.0mmol/L(40mg/dL),LDL-C3.6mmol/L(140mg/dL3.6mmol/L(140mg/dL）TG3.4mmol/L(300mg/dL)TG3.4mmol/L(300mg/dL)。6 %30

16、%吉非贝齐降脂效果-吉非贝齐安慰剂冠脉事件累积发生率17.3%21.7%VA-HIT结果 吉非贝齐治疗组非致死性心肌梗死或冠心病死亡发生率为17.3%，较安慰剂对照组（21.7%）减少22%（P=0.006）。 其中冠心病死亡的危险性降低22%（P=0.07）， 非致死性心肌梗死的危险性降低23%(P=0.02)。 吉非贝齐治疗组与安慰剂组间的非冠心病性死亡（包括癌症、中风等）无差别。VA-HIT结论对于以HDL-C水平降低为原发性血脂异常的冠心病患者，吉非贝齐治疗通过升高HDL-C和降低TG而使冠心病事件发生的危险性明显降低。 BIP（苯扎贝特心肌梗死预防研究）Bezafibrate Inf

17、arction Prevention study“Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease”Circulation, 2000;102:21-27.研究对象 3090例冠心病（有心肌梗死或稳定型心绞痛） TC4.7-6.5mmol/L(180-250mg/dL) HDL-C1.2mmol/L(45mg/dL) TG3.4mmol/L(300mg/dL) LDL-C4.7(180mg/dL)治疗与随访治疗组服

18、用苯扎贝特400mg/d，对照组服用安慰剂。追踪观察6.2年。观察终点：致死性或非致死性心肌梗死或猝死。-10-20-301020-4.5 -6.50.2-1.317.93.5-20.64.6-11.8-1.8苯扎贝特降脂疗效（%）TCLDL-CHDL-CTG纤维蛋白元苯扎贝特安慰剂7.3%升高HDL-C的生活方式减轻体重有氧运动戒烟适量饮酒降脂药物对HDL代谢的作用试验试验变化变化冠心病事件冠心病事件HHS11P0.01AFCAPS6NSWOSCOPS5NSCARE5NS4S8NSVAHIT6P0.05BIP18NS他汀类药物 大约升高HDL-C510%。 无量效关系。 与LDL-C降低间无

19、相关性。 似乎存在: 降LDL-C差则升HDL-C明显。 阿托伐他汀低剂量升HDL-C, 大剂量时降低HDL-C。 同位素标记研究: 普伐他汀增加APO-AI的合成与分解。贝特类药物 作为PPAR的配体和激活体，使Apo-AI、Apo-AII、LPL、SR-BI基因表达增加. 使HDL合成增加, 成成熟加快, 分解代谢亦增加. SR-BI上调促进胆固醇从巨噬细胞中移出. 促进行外周细胞中胆固醇向肝脏转移.烟酸类 使HDL-C升高20%以上。 作用机制不清。 临床试验(The Coronary Drug Project)显示烟酸治疗头6年对冠脉和总死亡论率无影响, 6年后有益。雌激素 雌激素抑制

20、HL、SR-BI, 增加Apo AI合成, 减少HDL分解代谢。 HERS(Heart Estrogen/Progestin Replacement Studies)中HDL-C升高8%, 但冠脉事件无降低。 另有2个研究表明, 增加冠脉事件和静脉血栓发生。HDL与CHD的关系 大量的临床流行病学研究均发现HDL-C与CHD呈负相关。 HDL-C降低往往与高甘油三酯，低脂蛋白酯酶，胰岛素抵抗，小而密LDL并存。而这些因素本身就与动脉粥样硬化的形成密切相关。 在SR-BI表达障碍的动物中，HDL水平升高，而却加速了动脉硬化的形成。 人类CETP缺陷往往伴随着HDL的升高，而冠脉疾病的危险性也增加

21、。体内与体外研究的问题 胆固醇逆转运机制的研究大多来源于细胞培养，以提纯的脂蛋白、酶、转运蛋白作为研究工具。毕竟体内、体外的条件不同，在体内微环境所受调节的影响甚大。 这些研究的证据是否可靠，动物试验与人体研究，先天基因缺陷与人工导致的基因异常的研究结果一致性如何，除已发现的基因缺陷外，是否还存在尚未发现的异常基因，均需进一步研究。SR-BI的地位 SR-BI促进高密度脂蛋白胆固醇的清除，降低高密度脂蛋白水平, 减少了HDL的胆固醇逆转运作用以及抗氧化、抗炎等作用。 同时SR-BI在肝脏的表达增加也促进了胆固醇逆转运。 SR-BI是有利的还是有害的，是它本身的作用还是参与脂质代谢的结果，尚不明

22、确。 小鼠等主要的胆固醇载体是HDL, 而在人类则为LDL, 那么能否通过药物改变SR-BI的表达，参与HDL的代谢，达到降低胆固醇水平和减少冠心病危险性，是今后研究的方向。小结HDL代谢受两种不同性质的受体影响。应用药物升高HDL-C以达到降低冠心病死亡率和致残率的结果不一致，尚需进行更大规模的临床研究。Framingham: HDL-C vs LDL-C as a predictor of CHD risk00.511.522.53Risk of CAD over 4 yrs of follow- up*100 160 220 LDL- C (mg/dl)* Men aged 50-7085 65 4525 HDL - C磷脂转移蛋白PLTP HDL内脂质的主要成分是磷脂，HDL磷脂是决定细胞将胆固醇排到血浆中能力的重要因素。 PLTP是胆固醇酶转运蛋白（CETP）基因家族成员之一，它将血浆成分或其它脂蛋白中的磷脂转运到HDL，可加强HDL介导的细胞胆固醇和磷脂的排出脂蛋白脂酶（LPL） LPL主要在