呼吸道感染常用口服抗生素药理学特性比较

1、抗生素与人体菌群平衡的考虑抗生素与人体菌群平衡的考虑 抗生素抗生素 细菌细菌 人体人体 抗生素的应用必须考虑这三者的关系抗生素的应用必须考虑这三者的关系l对细菌产生的酶稳定l生物利用度高l组织穿透性好希刻劳分子结构与药代特点希刻劳分子结构与药代特点l分子极性决定了穿过肠粘膜能力分子极性决定了穿过肠粘膜能力l阴离子单极性疏水口服阴离子单极性疏水口服- -内酰胺类抗生素，主要通过肠内酰胺类抗生素，主要通过肠道细胞中的单纯扩散吸收，胞浆刷状缘膜道细胞中的单纯扩散吸收，胞浆刷状缘膜脂质屏障限制脂质屏障限制了其吸收率了其吸收率l兼性极性亲水兼性极性亲水- -内酰胺类抗生素则通过质子以来双肽主内酰胺类抗生

2、素则通过质子以来双肽主动运输通道吸收，这过程为耗能过程，并且有结构特异性动运输通道吸收，这过程为耗能过程，并且有结构特异性l由于希刻劳分子中质子化氨基基团及其结构特异性，使希由于希刻劳分子中质子化氨基基团及其结构特异性，使希刻劳具有良好生物利用度刻劳具有良好生物利用度希刻劳发展简史希刻劳发展简史l19741974年年1414届届ICAACICAAC报导报导l19791979年美国上市年美国上市l属第二代头孢菌素，临床应用至今已属第二代头孢菌素，临床应用至今已3030年年l应用于应用于l咽炎、扁桃体炎咽炎、扁桃体炎lAECBAECB（Acute Bacterial Exacerbations o

3、f Acute Bacterial Exacerbations of Chronic BronchitisChronic Bronchitis）l急性支气管炎继发性细菌感染急性支气管炎继发性细菌感染希刻劳希刻劳分子结构分子结构l头孢克洛分子结构头孢克洛分子结构3-氯氯-7-D-（2-苯基甘氨酸基）苯基甘氨酸基）-3-头孢烯头孢烯-4羧酸单水化合物羧酸单水化合物属于极性和两性头孢菌素，属于极性和两性头孢菌素，Cl取代增强了对嗜血流感活性取代增强了对嗜血流感活性NHOHNH3NSOCOO-ClpKa 7.17pKa 1.5游离游离- -氨基氨基是质子化集团，是质子化集团，羧基在酸性羧基在酸性pHp

4、H中去质子化中去质子化双极性分子结构，增加了穿透细双极性分子结构，增加了穿透细胞外膜的能力胞外膜的能力3 3位上的氯原子增加了对位上的氯原子增加了对 - -内酰内酰胺酶稳定性胺酶稳定性与细菌细胞壁与细菌细胞壁PBPsPBPs有高度亲和力，有高度亲和力，抑制细菌细胞壁粘肽链的交叉连抑制细菌细胞壁粘肽链的交叉连接，使细菌细胞壁不能合成接，使细菌细胞壁不能合成希刻劳分子结构与作用希刻劳分子结构与作用l化合物离子极性决定了其亲水性和疏水性化合物离子极性决定了其亲水性和疏水性l亲水性和疏水性特点影响药物与胞浆膜（亲水性和疏水性特点影响药物与胞浆膜（G+菌）菌）或胞周间隙（或胞周间隙（G-菌）特异蛋白质受

5、体（青霉素菌）特异蛋白质受体（青霉素结合蛋白结合蛋白PBP）结合能力，所以分子极性不同）结合能力，所以分子极性不同药物与这些受体结合能力不同药物与这些受体结合能力不同头孢克洛体外抗菌活性头孢克洛体外抗菌活性( (敏感率和耐药率敏感率和耐药率%)%)流感嗜血杆菌副流感嗜血杆菌卡他莫拉菌 金葡菌 大肠杆菌酶(-)酶(+)酶(-)酶(+)酶+ (MSSA) 敏感率 9290.298.290.6 99.5 96.285.3 耐药率 3.10 1.08.1Preston DA J Chemother. 1998;10:195,全球10个国家近700株临床分离株希刻劳分子结构与抗菌活性希

6、刻劳分子结构与抗菌活性头孢菌素类头孢菌素类MIC(mg/L)金黄色金黄色葡萄球菌葡萄球菌大肠埃希菌大肠埃希菌肺炎克肺炎克雷伯菌雷伯菌产气肠杆菌产气肠杆菌头孢来星头孢来星3.5头孢氨苄头孢氨苄6.4头孢克洛头孢克洛6.01.00.60.6*R:MIC32mg/l，CLSI VOL 28 NO.13种口服种口服7-D-苯甘氨酰氨基苯甘氨酰氨基-3-置换的头孢菌素的抗菌谱置换的头孢菌素的抗菌谱*希刻劳分子结构与抗菌活性希刻劳分子结构与抗菌活性头孢克洛头孢克洛头孢丙烯头孢丙烯金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌3-80.25-1表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌2.516肺炎链球菌肺

7、炎链球菌0.50.25-1化脓性链球菌化脓性链球菌0.1-1.5321、资料来自、资料来自Micromedex2、由于头孢克洛具有免疫增强作用，故体内效应较体外效应更强、由于头孢克洛具有免疫增强作用，故体内效应较体外效应更强头孢克洛与头孢丙烯对部分常见菌株头孢克洛与头孢丙烯对部分常见菌株MIC90（g/ml）比较）比较希刻劳分子结构与抗菌活性希刻劳分子结构与抗菌活性MIC90 mg/l和耐药率%括号中数字为菌株数*部分菌株产内酰胺酶；细菌细菌阿莫西林阿莫西林阿莫西林阿莫西林-克克拉维酸拉维酸头孢克洛头孢克洛头孢克肟头孢克肟MIC90R%MIC90R%MIC90R%MIC90R%化脓性链球菌化脓

8、性链球菌(79) 0.2500.2500.1200.250肺炎链球菌肺炎链球菌(37) 0.1200.120100.250金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌(45)* 12891.11629.23227.712891.1流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌(56)* 4*200.258.9*副流感嗜血杆菌副流感嗜血杆菌(31)* 8200.250100.510卡他莫拉菌卡他莫拉菌(36)* 12866.70.250165.515.6*对阿莫西林-克拉维酸1.8%R而对头孢克洛0%R的1结果不可能*NCCLS（1993）的药敏判断标准：头孢克肟MIC1mg/l敏感，因此该耐药率需更正为0.0

9、% 肺炎球菌对部分有口服活性肺炎球菌对部分有口服活性内酰胺类抗生素的体外药敏内酰胺类抗生素的体外药敏头孢克洛生物利用度高头孢克洛生物利用度高希刻劳分子结构与耐受性希刻劳分子结构与耐受性l口服抗菌药物最常见不良事件为消化道不良反口服抗菌药物最常见不良事件为消化道不良反应应l影响口服抗菌药物消化道不良反应因素影响口服抗菌药物消化道不良反应因素l生物利用度与肠道残留率生物利用度与肠道残留率l消化道直接作用消化道直接作用l肝肠循环百分率肝肠循环百分率l主要排泄途径主要排泄途径l有无经肠道排泄活性代谢物有无经肠道排泄活性代谢物抗生素肠道残留物量的主要因素抗生素肠道残留物量的主要因素与肠道菌群因果关系与肠

10、道菌群因果关系抗生素抗生素直接刺激直接刺激口服生物口服生物利用度利用度酶灭活酶灭活活性药活性药物残留物残留非特异性腹泻非特异性腹泻特异性腹泻特异性腹泻寄殖抵抗力降低寄殖抵抗力降低(二重感染、菌群失调二重感染、菌群失调)中性的中性的理化性理化性质质肠道排泄肠道排泄希刻劳分子结构与耐受性希刻劳分子结构与耐受性l由于希刻劳双极性，使其具有下列特点由于希刻劳双极性，使其具有下列特点l生物利用度生物利用度90%90%l主要经肾排泄，尿中回收率主要经肾排泄，尿中回收率70%70%l无活性代谢物无活性代谢物l无肝肠循环无肝肠循环l无直接消化道刺激反应（一水化合物）无直接消化道刺激反应（一水化合物）l具有具有

11、15%15%自然降解率自然降解率l正是上述特点，使本品与其它口服抗菌药物相比消化道不正是上述特点，使本品与其它口服抗菌药物相比消化道不良反应明显降低，提高了耐受性良反应明显降低，提高了耐受性希刻劳分子结构与生物利用度及药代希刻劳分子结构与生物利用度及药代l希刻劳生物利用度希刻劳生物利用度90-95%90-95%l头孢布烯头孢布烯85%85%；头孢泊肟酯；头孢泊肟酯51%51%；头孢他美酯；头孢他美酯50%50%；头孢；头孢克肟克肟48%48%；头孢呋新酯；头孢呋新酯36%36%l禁食状态服用禁食状态服用1hr1hr达峰，达峰，85%85%原型经肾排出，原型经肾排出，15%15%经自发经自发性降

12、解，无肝代谢，高吸收率使具有高组织穿透率与低性降解，无肝代谢，高吸收率使具有高组织穿透率与低消化道发生率消化道发生率l剂量剂量100-1000mg100-1000mg，剂量与血浓有良好线性关系，剂量与血浓有良好线性关系l无活性代谢产物加之半衰期短，体内无积蓄现象无活性代谢产物加之半衰期短，体内无积蓄现象希刻劳的生物利用度希刻劳的生物利用度1、Data on file2、Clin Ther. 1991;13:189-1933、Sides GD,Franson TR, Desante KA,et al. A comprechensive review of the clinical pharmac

13、ology and pharmacokinetics of cefaclor. Clin Ther.1988;11(suppl A):5-194、Hyslop DL. Cefaclor satety profile: a ten-year review. Clin Ther.1988;11(suppl A):83-945、Hampel B, Lode H,Bruckner G,et al.Comparative pharmacokinetics of sulbactam/ampicillin in human volunteer. Drug.1988;35 suppl7:29-336、Gooc

14、h WM 3rd.Blair E.Puopolo A.Effectiveness of five days of therapy with cefuoxime axetil suspension for treatment of acute otitis media.Pediatr infect Dis J. 1996;15(2):157-1647、Rodvold KA.Clinical pharmacokinetics of clarithromycin.Clin Pharmacokinet.1999;37(5);385-3988、Piscitelli SC, Danziger LH,Rod

15、vold KA.Clarithromycin and azithromycin:new macrolide antibiotics.Clin Pharm.1992:11(2):137-1529、陈慧中.头孢地尼药理和临床应用的研究发展.中国实用儿科杂志.2004;19(4):249-251一般认为，口服药物胃肠道吸收率越高，一般认为，口服药物胃肠道吸收率越高，对肠道正常菌群影响对肠道正常菌群影响小小，胃肠道不适和腹泻的发生率越低，胃肠道不适和腹泻的发生率越低 胃肠道副反应发生率胃肠道副反应发生率胃肠道吸收率胃肠道吸收率常用口服常用口服内酰胺抗生素的腹泻发生率内酰胺抗生素的腹泻发生率儿科病人儿科

16、病人1741个疗程个疗程阿莫西林阿莫西林-克拉维酸克拉维酸41.8%(n=395)阿莫西林阿莫西林15.4%(n=240)头孢克洛头孢克洛8.3%(n=652)头孢呋辛酯头孢呋辛酯11.3%(n=203)复方磺胺复方磺胺9.2%(n=251)头孢克洛组织穿透性良好头孢克洛组织穿透性良好希刻劳分子结构与呼吸道粘膜良好穿透性希刻劳分子结构与呼吸道粘膜良好穿透性l呼吸道感染，细菌首先侵入粘膜，并在感呼吸道感染，细菌首先侵入粘膜，并在感染过程中潜伏在粘膜中染过程中潜伏在粘膜中l治疗呼吸道感染抗菌药物应具有呼吸道粘治疗呼吸道感染抗菌药物应具有呼吸道粘膜良好穿透性膜良好穿透性希刻劳分子结构与其抗菌活性希刻

17、劳分子结构与其抗菌活性（阴阳俱全）的关系（阴阳俱全）的关系亲水性(a)(b)革兰阳性菌革兰阴性菌疏水性脂多糖包膜外膜内膜肽聚糖PBP磷壁酸肽聚糖胞浆膜PBPa=疏水性（阴性电荷为主，但为阴离子和多阴离子极性）b=亲水性（阳性电荷为主，兼性和多阳离子、阴离子极性）主要活性次要活性这个模式图显示了内酰胺类分子作用于胞浆膜上或内膜上特异性青霉素结合蛋白（PBP）的难易程度。这种结合受细菌种类、抗生素亲水性和疏水性的影响，药物的亲水性和疏水性主要取决于阴离子和阳离子极性基团的数量和分布希刻劳分子结构与穿透速度希刻劳分子结构与穿透速度l希刻劳进入希刻劳进入G G- -菌胞周间隙速度取决于双极菌胞周间隙速

18、度取决于双极性中阳离子基团，与其它以阴离子极性为性中阳离子基团，与其它以阴离子极性为主的主的- -内酰胺类抗生素相比，穿透内酰胺类抗生素相比，穿透G G- -菌菌细胞壁速度要快细胞壁速度要快渗透系数（渗透系数（P P）和在大肠杆菌）和在大肠杆菌LC411LC411中的中的相对穿透指数（相对穿透指数（R R） 口服头孢菌素口服头孢菌素P(nm/s)*R(%)头孢克洛头孢克洛295.8 (8.6)100头孢呋辛头孢呋辛161.2 (8.4)54.5头孢布腾头孢布腾190.6 (17.1)64.4头孢他美头孢他美206.0 (32.8)69.6*平均值平均值(标准误标准误)渗透系数（渗透系数（P P

19、）和在卡他莫拉菌）和在卡他莫拉菌LC7007LC7007中的相对穿透指数（中的相对穿透指数（R R） 口服头孢菌素口服头孢菌素P(nm/s)*R(%)头孢克洛头孢克洛149.9 (11.1)100头孢呋辛头孢呋辛51.6 (12.1)34.4头孢布腾头孢布腾38.3 (7.8)25.5头孢他美头孢他美19.8 (2.3)13.2*平均值平均值(标准误标准误)27 Data on file. Lilly Research Lab Eden T, Anari M, Ernstson S, et al. Penetration of cefaclor to adenoid tissue and mi

20、ddle ear fluid in secretory otitis media. Scand J Infect Dis 1983; Suppl 39:48-52 张秀珍，胡云建，赵敏等. 2001-2003年社区呼吸道感染病原菌耐药动态. 中华医院感染学杂志. 2004;14(7):744-748希刻劳希刻劳 在在血液及组织中浓度血液及组织中浓度希刻劳对流感嗜血杆菌的MIC值3头孢克洛在下呼吸道和间质中穿透性头孢克洛在下呼吸道和间质中穿透性部位部位剂量剂量 (mg)(mg)给药后取样给药后取样时间时间 (h)(h)浓度浓度(mg/kg/l)(mg/kg/l)痰痰500 q6h500 q6h2

21、4240.440.44粘液脓性痰粘液脓性痰500 q8h500 q8h24240.570.57支气管粘膜支气管粘膜500 q8h500 q8h32-4832-484.434.43肺泡上皮衬液肺泡上皮衬液750 q12h750 q12h4 42.712.71水泡吸出液水泡吸出液500 single500 single3 37.97.9希刻劳分子结构与呼吸道粘膜良好穿透性希刻劳分子结构与呼吸道粘膜良好穿透性l由于希刻劳双极性中阳离子基团与其它以阴离子极性为由于希刻劳双极性中阳离子基团与其它以阴离子极性为主主- -内酰胺类抗生素相比穿透速率快，感染部位药物内酰胺类抗生素相比穿透速率快，感染部位药物浓

22、度高，有更强抗菌效应浓度高，有更强抗菌效应口服头孢菌素口服头孢菌素P(nm/s)*R(%)头孢克洛头孢克洛149.9 (11.1)100头孢呋辛头孢呋辛51.6 (12.1)34.4头孢布腾头孢布腾38.3 (7.8)25.5头孢他美头孢他美19.8 (2.3)13.2从上表知对卡他莫拉菌，头孢克洛穿透率（渗透系数）是头孢呋辛从上表知对卡他莫拉菌，头孢克洛穿透率（渗透系数）是头孢呋辛3倍和头孢布倍和头孢布腾的腾的4倍倍希刻劳分子结构与粘膜穿透性希刻劳分子结构与粘膜穿透性l能穿透进入呼吸道粘膜能穿透进入呼吸道粘膜l渗透系数为头孢呋新渗透系数为头孢呋新3 3倍，为头孢布烯倍，为头孢布烯4 4倍倍安

23、全性安全性l本品不良事件发生率较低本品不良事件发生率较低l上市后调查常见不良事件上市后调查常见不良事件l变态反应变态反应l过敏反应过敏反应l血管神经性水肿血管神经性水肿l面部水肿面部水肿l低血压低血压1400例临床应用中例临床应用中1%的的AE发生率发生率不良事件不良事件发生率发生率(%)头痛头痛4.9鼻炎鼻炎3.9腹泻腹泻3.8恶心恶心3.4阴道炎阴道炎2.4阴道念珠菌病阴道念珠菌病2.2腹痛腹痛1.6咳嗽增多咳嗽增多1.5咽炎咽炎1.4瘙痒瘙痒1.4PDR 53rd Ed. 1999: P946希刻劳临床研究结果与其药希刻劳临床研究结果与其药理特点的关系理特点的关系头孢克洛治疗呼吸道感染疗

24、效比较头孢克洛治疗呼吸道感染疗效比较87888990919293949596头孢克洛头孢克洛羟氨苄西林羟氨苄西林/棒酸棒酸95%90%头孢克洛组：头孢克洛组：250mg，3次次/日日疗程：疗程：10天天(N=55)羟氨苄西林羟氨苄西林/棒棒酸组酸组500mg，3次次/日日疗程：疗程：10天天(N=52)细菌性支气管炎细菌性支气管炎Maniatis T, et al. Curr Ther Res. 1990;48:308有效率有效率%讨讨 论论l棒酸胃肠道吸收与羟氨苄青霉素不同步，棒酸胃肠道吸收与羟氨苄青霉素不同步，达峰时间延迟于羟氨苄青霉素，影响二者达峰时间延迟于羟氨苄青霉素，影响二者协同作用

25、协同作用l对支气管粘膜穿透力弱对支气管粘膜穿透力弱l二者疗效相似二者疗效相似头孢克洛与其它头孢菌素疗效比较头孢克洛与其它头孢菌素疗效比较l7项研究结果显示项研究结果显示l治疗支气管炎和肺炎效果与头孢丙烯、头孢布烯相似l治疗慢性阻塞性肺部疾患加重期和社区获得性肺炎效果与头孢泊肟酯相似l治疗肺炎效果与头孢呋辛酯相似l治疗社区获得性肺炎效果与头孢地尼相似l7项研究结果在临床疗效和细菌学效果均无统计学差异项研究结果在临床疗效和细菌学效果均无统计学差异Meyers BR. Clin Ther, 2000;22:154头孢克洛与大环内酯类相比较头孢克洛与大环内酯类相比较抗生素和抗生素和适应症适应症剂量剂量

26、疗程疗程(天天)可评价可评价病例数病例数临床疗效临床疗效 (%)细菌学有细菌学有效率效率 (%)细菌性急性支气管炎细菌性急性支气管炎/肺炎肺炎头孢克洛头孢克洛500mg TID108195.187.9阿奇霉素阿奇霉素500/250mg QD1/419196.388.2肺炎肺炎头孢克洛头孢克洛500mg TID1039100.092.6阿奇霉素阿奇霉素500/250mg QD1/43297.380.4Dark D. Am J Med 1991;91(Suppl 3A):31S-35SKinasewitz G, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991

27、;10:872讨讨 论论l治疗支气管炎和肺炎效果与克拉霉素、阿治疗支气管炎和肺炎效果与克拉霉素、阿奇霉素相似奇霉素相似l临床和细菌学有效率均大于临床和细菌学有效率均大于90%头孢克洛与氟喹诺酮相比较头孢克洛与氟喹诺酮相比较l治疗脓性细菌性支气管炎和慢性支气管炎急性加治疗脓性细菌性支气管炎和慢性支气管炎急性加重期与环丙沙星和洛美沙星有相似效果重期与环丙沙星和洛美沙星有相似效果l治疗社区获得性肺炎与司巴沙星有相似效果治疗社区获得性肺炎与司巴沙星有相似效果l环丙沙星、氧氟沙星对肺炎链球菌较低抗菌活性，环丙沙星、氧氟沙星对肺炎链球菌较低抗菌活性，故此二者不选作常见社区获得性呼吸道感染一线故此二者不选作常