复旦医学院流行病学病因及其推断

1、提提 纲纲 病因的概念 病因的类型 病因研究的基本方法 病因推导 病因研究实例（反应停与先天性畸形） 第一节病因的概念 病因是一个复杂的概念 但病因在不同的背景下有不同的定义，在医学的各学科中，没有一个同等的固定的定义。 在流行病学的长期实践中，随着医学科学技术的发展以及人们对疾病的认识的深入，逐步形成了较为系统的因果观念。 鬼神、上帝、天意人金木水火土气人活的传染物人病原物环境宿主生物社 会物质机体迷信阶段朴素唯物主义生物学病因的萌芽轮状模式三角模式病因概念的发展Lilienfeld的病因定义A causal relationship would be recognized to exist

2、 whenever evidence indicates that the factors from part of the complex of circumstances that increases the probability of the occurrence of disease and that a diminution of one or more of these factors decreases the frequency of that disease.（一）病因概念的发展过程 人类认识自然界经历了四种基本的思维方式：直观的和思辨的思维方式实证的和逻辑的思维方式概率的

3、和统计的思维方式开放的和非线性的思维方式 这四种思维方式分别建立在不同的科学技术水平上。 流行病学的病因概念和思维的发展同样经历了这几个阶段。1、古代病因概念古代病因概念是直观的经验的思维方式的产物。现象观察： 现象就是病因疾病这是朴素唯物主义的疾病病因观，直观的和经验的思维方式的产物难于解释的疾病：病因就是“神、鬼、天意、上帝”2、特异病因学说微生物学的创立对流行病学思维方式发展起了重大的影响，同时对疾病病因的概念有了新的认识,逐步形成了特异病因学说。它标志着:流行病学思维方式从直观的经验的思维方式向实验的逻辑的思维方式的飞跃 特异病因学说的创立，逐步形成了流行病学的病因判断和推理的逻辑思维

4、模式。最具代表性的是：Henle及Koch要点1）该传染因子在每个病例均存在2）此微生物必须能够分离并生长出纯培养物3) 将此微生物接种于易感动物，应当引起此种特异疾病4) 由被接种的动物能够分离出此微生物并加以鉴定3、现代病因概念多因论学说基本思想: 许多疾病并非单一的、特异的病因引起的，而是多种因素作用的结果。现代病因观认为：疾病是环境和宿主相互作用的结果。宿主动因环境 流行病学三角生物环境社会环境理化环境宿主遗传内核 轮状模型病因模型生 态 学 模 型病因模型是用简洁的概念关系图来表达因果关系。传染病、寄生虫病病因不明和无特异性病原物疾病 病 因 网 按生态学模型或疾病因素模型提供的框架

5、寻找多方面的病因，这些病因相互存在联系，串起来构成一条病因链，多个病因链交错联接起来就形成一张病因网。现代流行病学的病因定义现代流行病学的病因定义 Lilienfeld： 那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。 Lilienfeld AM.（1920-1984）约翰.霍普金斯大学 流行病学教授现代病因的概念标志着: 思维方式从实证的和逻辑的思维方式向概率统计思维方式转变概率统计思维方式使人们对导致疾病发生的多种因素之间的错综复杂的关系有了深入的认识；意味着人们对疾病发生从必然性的认识进入到或然性的认识。形成了现代概率病因因果联接方式因

6、果联接方式F R 1R1RF1F2F3FR2R3F1F2F3R3R2R1寻找病因的指南清单A宿主病因1.先天的基因、染色体、性别差异2.后天的年龄、发育、营养状态、体格、行为类型、心理特征、获得性免疫、既往史B环境病因1.生物的病原体、感染动物、媒介昆虫、食入的动植物等2.化学的营养素、天然有毒动植物、化学药品、微量元素、重金属等3.物理的气象、地理（位置、地形、地质）、水质、大气污染、电离辐射、噪声、振动等4.社会的社会/人口、经济（收入、财产）、家庭（构成、婚姻、家庭沟通）、饮食习惯、嗜好兴趣、教育文化、医疗保健、职业、政治、宗教等第二节病因的类型1 .直接病因与间接病因直接病因是指某因素

7、直接引起疾病的发生，没有任何中间环节。如化学烧伤、触电等。间接病因是指某因素在导致疾病发生过程中，中间经过若干环节。大多数疾病为间接病因。2.充分病因与必需病因(1)充分病因（sufficient cause）：一组必然导致疾病发生的最低限度状态或事件。最低限度是指一组因素中的任何一部分都是不可缺少的。（）必需病因必需病因(necessary cause)是指有相应疾病发生，以前必定（概率为100）有该病因存在。(3)组分病因（component causes）构成某病充分病因的任一成分都称为该病的组分病因。组分病因可以是必需病因，也可以是非必需病因，可以在一个或多个充分病因中发挥作用。 充分

8、病因与必需病因的四种组合：1）必需的而且是充分的例：触电伤害2）必需，但不充分例：霍乱弧菌霍乱3) 充分但不是必需例:放射和苯的暴露都可单独引起白血病4) 既不充分，也不是必需例：吸烟肺癌充分病因和必要病因的充分病因和必要病因的局限性局限性 充分病因的局限性 充分病因几乎是不存在的，因为充分病因的数目和充分病因中的成分是惊人的。认为这样对充分病因的研究就失去了实际意义。必要病因的局限性 传染病的特定病原体为必要病因。 对于一般的慢性病，从字面或定义上，我们不可能得到“必要病因”的启示。 对某些按“病因”分类的慢性病，可知道它们的必要病因。 如“血管性痴呆”，脑血管病变就是它的必要病因。 注意的

9、是：认识充分病因与必需病因并不是刻意去研究，而是加深我们对疾病发生的现象的理解，更好地从流行病学的角度去做好疾病的预防工作 对于按某病因进行分类的疾病（包括非传染病），该病因就是它的必要病因，而正因为有该病因才被分类为该疾病。第一节 病因的概念第三节病因研究的基本方法 假设演绎法的推理过程因为假设H ,所以推出证据E (演绎推理)因为获得证据E ,所以反推假设H (归纳推理）第二节 因果推断的逻辑方法 假设演绎法假设演绎法 假设演绎法的应用 假设H :乙型肝炎病毒（HBV）持续感染导致原发性肝癌（PHC） 根据该假设H，加上相关背景知识为前提，演绎地推出若干具体经验证据 E1 （肝癌病例的HB

10、V感染率高于对照） E2 （HBV感染队列肝癌发生率高于对照） E3 （控制HBV感染后，肝癌的发生率下降） 如果证据E1，E2，E3 成立，则假设H亦获得相应强度的归纳支持。 第二节 因果推断的逻辑方法 .建立假设建立假设 (MillMill准则准则) ) 分类求同法差异法共变法同异并用法剩余法第二节 因果推断的逻辑方法 举例：举例：、学校食物中毒、学校食物中毒、肝癌、肝癌在肝癌病例中发现均有或相当部分有乙肝病毒感染标记，表明乙肝病毒是肝癌的必要条件或具有相当必要性的条件举例：举例：如在非肝癌病例（对照）中发现均无或相当部分无乙肝病毒感染标记，表明乙肝病毒是肝癌的充分条件或具有相当充分性条件

11、共变法共变法 关联分类图偶然关联有统计学意义关联非因果关联（选择、测量偏倚）因果关联（有时间先后）间接因果关联（间接病因）直接因果关联（直接病因）关联因果关联因果关联有时间先后的相关关系病因（暴露条件E）与疾病（D）呈相关防治措施与特定效应呈相关结果解释研究发现可能不太可能排除是否是否成立不成立随机误差虚假关联间接关联因果关联因果推断混杂偏倚选择/信息偏倚机 遇关联关联的解释 关联强度的测定OR（病例对照研究）RR（队列研究）剂量-反应关系 生态学相关在不同的人群、地区和时间可以重复观察到怀疑病因X疾病Y，则X必须发生于Y之前实验和队列研究病例对照和生态学研究横断面研究慢性病需注意X与Y的时间

12、间隔流行病学研究实例流行病学研究实例 “反 应 停” 灾 难 20世纪50年代，科学家推出一种新药，据说它能在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。这药名叫“反应停”（沙利度胺、酞胺哌啶酮、Thalidomide），1957年首次被用处方。到了1960年，医生们对很多新生儿四肢缩短和其他畸形开始产生警觉。究其原因是孕妇服用了“反应停”。该药在1961年被禁用，但当时全世界约有8000名婴儿已经受害。经过很长一段时间法律上的交锋，开发“反应停”的医药公司同意赔偿受害者的损失。 “反应停儿童”的事件是一次惨痛的教训。它提醒人们，任何新药在用于临床之前必须经过彻底检验。疾 病 病 因 和

13、 危 险 因 素 的 研 究分子式反应停主要畸形主要畸形个人观察个人观察信访信访例数例数% %例数例数% %手臂手臂434352.452.410310350.750.7手臂与腿手臂与腿232328.128.1606029.629.6手臂、腿、耳手臂、腿、耳2 22.42.47 73.43.4手臂与耳手臂与耳3 33.73.710104.94.9耳耳7 78.58.514146.96.9腿腿1 11.21.24 42.02.0其他畸形其他畸形3 33.73.75 52.52.5合合 计计4242203203反应停引起的主要畸形的构成比合并畸形合并畸形例数例数合并畸形合并畸形例数例数幽门幽门2 2

14、无脑无脑2 2十二指肠狭窄十二指肠狭窄3 3心脏心脏1717十二指肠闭锁十二指肠闭锁3 3小脑小脑3 3食道闭锁食道闭锁2 2眼眼1 1肛门闭锁肛门闭锁1717鼻鼻1 1203个短肢畸形病例中合并其他畸形反应停销售量与短肢畸形数的关系国家国家反应停销售量（公斤）反应停销售量（公斤）短肢畸形病例数短肢畸形病例数奥地利奥地利2072078 8比利时比利时2582582626英国英国57695769349349荷兰荷兰1401402525挪威挪威60601111葡萄牙葡萄牙37372 2瑞士瑞士1131136 6西德西德300993009950005000美国美国252510+710+7* * 反应

15、停从国外购来地区地区1949-19591949-1959195919591960196019611961三年总计三年总计波恩波恩2 2191950507171不来梅不来梅4 420202424法兰克福法兰克福1 14 411111616格廷根格廷根3 31 110101414汉堡汉堡1 13030154154185185梅德尔堡梅德尔堡2 24 426263232明亨明亨3 34 4141444446060蒙斯特蒙斯特3 327279696126126伯明翰伯明翰4 413131717利物浦利物浦8 825253333斯特林斯特林1010不同大学医学院附属小儿科收治的短肢畸形病例数反应停销售量

16、（占销售总量的比例）510152019581959196019611962年 50100150短肢畸形例数西德反应停销售总量（虚线）与短肢畸形例数（实线）的时间分布服用反应停史服用反应停史病例组的母亲病例组的母亲 对照组对照组有有34342 2无无16168888合计合计50509090服用反应停史比例服用反应停史比例68.0%68.0%2.2%2.2%反应停与短肢畸形的回顾性研究2=69.40, P0.001, OR=93.50分组分组儿童数儿童数肢体缺陷肢体缺陷发病率发病率% %有肢体有肢体缺陷者缺陷者无肢体无肢体缺陷者缺陷者共计共计怀孕后怀孕后8 8周内有服周内有服用反应停史者用反应停史

17、者10101414242442.0042.00早期无服用早期无服用反应停史者反应停史者5151214342143421485214850.240.24反应停与短肢畸形的队列研究RR=175.53, AR=41.76% 1961年12月后西德市场停止出售反应停，从1962年中出生的儿童便很少发生这种畸形。这亦可看作“干预研究”的例子 反应停灾难事件反生后，不少国家建立了先天性畸形监测系统，加强了药物流行病学研究，改进药物筛选方案，生产与管理方法 ！（一）病因概念的发展过程 人类认识自然界经历了四种基本的思维方式：直观的和思辨的思维方式实证的和逻辑的思维方式概率的和统计的思维方式开放的和非线性的思维方式 这四种思维方式分别建立在不同的科学技术水平上。 流行病学的病因概念和思维的发展同样经历了这几个阶段。（一）病因概念的发展过程 人类认识自然界经历了四种基本的思维方式：直观的和思辨的思维方式实证的和逻辑的思维方式概率的和统计的思维方式开放的和非线性的思维方式 这四种思维方式分别建立在不同的科学技术水平上。 流行