复合制剂新进展

1、1青光眼药物治疗新趋势复合制剂的应用2抗青光眼药物发展史抗青光眼药物发展史 Diamox 1954 Pilocarpine 1959 Timolol 1978 Betoptic / Betagan 1985 Iopidine 1993 Betoptic S 1994 Timolol XE 1995 Trusopt 1996 Xalatan 1996 Azopt / Alphagan 1998 Cosopt 1999 Travatan / Lumigan 2000 Xalacom 2001 Dutrav Ganfort , 3 （1）缩瞳剂: 0.52%的Pilocarpine眼液和眼膏 （2）

2、肾上腺能受体阻滞剂： 0.5%Timolol、0.5%Betagan、 0.25%Betopic、 12% Mikelan （3）肾上腺能受体激动剂： 1%左旋肾上腺素，0.1%Propine （4）a2肾上腺素能受体激动剂(0.2%Aphagan, Allergan ) 目前临床使用的抗青光眼药物4（5）局部碳酸酐酶抑剂 2%Trusopt,1%Azopt （6）前列腺素衍生物 0.005% Xalatan，0.03% Lumigan， 0.0015%/ 0.004% Travatan, Rescular（7）复合制剂 Xalacom, 目前临床使用的抗青光眼药物5青光眼药物治疗方案 如果单

3、一用药，不能达到目标眼压，就需要滴眼液联合用药 联合用药的基本准则 不使用两种同一类作用机制的药 当一线药物作用消失，先更换药物比增加药物更好 如果一种联合用药方案效果不满意，更换成另一种联合用药方案 联合用药的目的是达到目标眼压，避免过度用药 如果药物治疗不能达到目标眼压，及时激光及手术6药物治疗方案 只须选用一种药物,可选择: -受体拮抗剂 （噻吗心安） 前列腺素衍生物 无法耐受-受体拮抗剂可选择 1.前列腺素类药物 2.局部CAI/ Alpha受体激动剂 已使用-受体拮抗剂更换用药可选择 1.前列腺素类药物 2.局部CAI/ Alpha受体激动剂7青光眼联合用药重要性 青光眼患者的眼压常

4、需联合用药才能控制 单一用药往往不足以达到安全眼压u一项社区青光眼筛查研究一项社区青光眼筛查研究(N=6886，北京，北京)结果显示：结果显示：约约60%(87/146)的患者不知道自己患有青光眼的患者不知道自己患有青光眼u大多数患者大多数患者诊断为青光眼时已经为中晚期诊断为青光眼时已经为中晚期李建军李建军, 徐亮等徐亮等. 北京市社区青光眼筛查模式初步研究北京市社区青光眼筛查模式初步研究. 眼科眼科, 2009; 18(1): 24-28CIGTS ：75%的患者在治疗2年后都需要2种或更多的药物才能达到个性化的目标眼压Lichter et al. Ophthalmology. 2001因素

5、因素风险比风险比(95% CI)p每年更高的基线年龄每年更高的基线年龄1.04 (1.011.07)0.006女性女性1.94 (1.093.46)0.02抗心磷脂抗体异常基线抗心磷脂抗体异常基线3.86 (1.609.31)0.003高眼内压，高眼内压，mmHg1.19 (1.051.36)0.008加拿大青光眼研究提出的青光眼进展的加拿大青光眼研究提出的青光眼进展的4个主要因素个主要因素Chauhan et al. Arch Ophthalmol 2008;126:10306. 11青光眼的联合药物治疗青光眼的联合药物治疗 前列腺素相关药物前列腺素相关药物（适利达，速为坦，卢美根适利达，速

6、为坦，卢美根） 碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂（添素得，派立明）添素得，派立明） 拟胆碱能作用拟胆碱能作用（毛果芸香碱）（毛果芸香碱）肾上腺素肾上腺素受体激动剂受体激动剂（阿法根）（阿法根） 肾上腺素受体受体阻滞剂阻滞剂（美开朗，噻吗心安，贝他根，贝特舒美开朗，噻吗心安，贝他根，贝特舒）不同作用机制的药物联合，不同作用机制的药物联合，累加降眼压作用累加降眼压作用增加房水流出增加房水流出 前列腺素前列腺素F2衍生物衍生物 胆碱能受体激动剂胆碱能受体激动剂减少房水生成减少房水生成 2-肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂 -肾上腺素受体阻滞剂肾上腺素受体阻滞剂 碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂13青光眼

7、联合用药 传统：非固定配方(Unfixed Combination formulation) 2种或2种以上滴眼剂分别使用 新趋势：固定配方(Fixed Combination formulation) 把2种或2种以上的药物放在一个滴眼瓶里,即复合制剂14非固定配方联合用药存在问题 患者需频繁点眼 洗出效应（washout effect） 防腐剂对眼表产生不可逆性损害 影响正常工作生活 患者依从性和用药的可持续性差 易出现眼压失控导致视功能损害 眼药水的大部分都通过泪道排出眼药水的大部分都通过泪道排出 每滴眼药水体积每滴眼药水体积3050 L 结膜囊容积大概结膜囊容积大概7 L 每眨眼每眨眼

8、1下就有大约下就有大约2 L药水从泪囊消除药水从泪囊消除Chrai SS et al. J Pharm Sci. 1974; 63(3): 333-338第一药效的流失第一药效的流失(%)眼部短时间内多次虽然可增加角膜前药物的浓度，但同时也增加了药物的流失，眼部短时间内多次虽然可增加角膜前药物的浓度，但同时也增加了药物的流失，可能增加全身不良反应的风险。研究显示，眼睛局部多次给药时，为了减少药可能增加全身不良反应的风险。研究显示，眼睛局部多次给药时，为了减少药物的流失，每次给药需间隔物的流失，每次给药需间隔5分钟以上。分钟以上。眼科制剂中常用的防腐剂眼科制剂中常用的防腐剂防腐剂毒性结果:医源性

9、角膜疾病v药物的毒性反应是剂量依赖型的：长期使用会导致眼表疾病的发生v毒性作用因防腐剂类型、浓度和使用的剂量频度不同而各异 European Glaucoma Society. Terminology and Guidelines for Glaucoma, 3nd edn, 2008 p144u依从性：依照医嘱用药依从性：依照医嘱用药(正确的剂量、时间、疗程正确的剂量、时间、疗程)u持续性：坚持使用同一处方的药物持续性：坚持使用同一处方的药物(在一段时间内重复购买处方在一段时间内重复购买处方)20u青光眼是一种慢性、进展性疾病，因此患者的合作是治疗成功的关键u不依从可能在青光眼进展致盲过程中

10、扮演重要角色。选 择治疗方式时必须考虑其持续性和依从性问题。 European Glaucoma Society. Terminology and Guidelines for Glaucoma, 3nd edn, 2008 p144依从性依从性(%)每日滴眼次数每日滴眼次数Green RN. Clin Ther. 1984;6:592-599一项对患者依从性的调一项对患者依从性的调查显示，每天给药一次查显示，每天给药一次或或2次的患者具有良好的次的患者具有良好的依从性，分别为依从性，分别为73%和和70%，当随着给药次数，当随着给药次数的增加，患者依从像逐的增加，患者依从像逐渐下降，当给药次

11、数增渐下降，当给药次数增至每天至每天4次时，患者用药次时，患者用药依从性仅为依从性仅为42%。22中国城市(京沪)青光眼患者用药依从性调查 孙兴怀教授用药数用药数量量完全遵完全遵医嘱医嘱未完全遵未完全遵医嘱医嘱总计总计 依从性依从性1 1种种50502121717170.4%70.4%2 2种种56563232888863.6%63.6%3 3种种21211313343461.8%61.8%3 3种以上种以上3 36 69 933.3%33.3%总计总计130130727220220264.4%64.4%1 种依从性70.4%2 2 种依从性63.6%63.6%3 3 种依从性61.8%61.

12、8%3 3种以上依从性33.3%33.3% 随着用药数量的增加，患者 的依从性下降23固定配方复合制剂的发展 青光眼药物治疗新趋势传统的固定配方复合制剂： 毛果芸香碱+肾上腺素类 E-Pilo 最早的复合制剂 (1970s) 受体阻滞剂+拟胆碱药物 复方噻吗洛尔（国产）：噻吗洛尔+硝酸毛果芸香碱 Fotil（弗迪）：噻吗洛尔+盐酸毛果芸香碱 Normoglaucon （喏高康）： 美替洛尔+毛果芸香碱24新型的固定配方复合制剂受体阻滞剂+前列腺素衍生物 Xalacom（适利加）：拉坦前列素+噻吗洛尔 Ganfort：比马前列素+噻吗洛尔 Duotrav：曲伏前列素+噻吗洛尔25受体阻滞剂+CA

13、I Cosopt（康舒目）：杜噻酰胺+噻吗洛尔 Azarga：布林佐胺+噻吗洛尔受体阻滞剂+肾上腺素受体激动剂 Combigan：噻吗洛尔+溴莫尼定新型的固定配方复合制剂26新型固定配方复合制剂 临床降低眼压疗效评价？ 药物不良反应？ 药物依从性？与相同单药联合治疗比较：27一.临床疗效评价1.适利加（Xalacom，0.5%噻吗洛尔+0.005%拉坦前列腺素） 降眼压作用与两种单药对比2820Treatment time (wk)*LTFC (n=140)Timolol (n=149)Latanoprost (n=147)LTFC (n=138)Timolol (n=140)Latanopr

14、ost (n=140)132260Time (wk)Diurnal IOP (mm Hg)*19202122232425260*P0.001 for timolol vs LTFC *P=0.005latanoprost vs LTFCDiurnal IOP (mm Hg)182224260Pre-study-40 21326*P0.001 for timolol vs LTFC andlatanoprost vs LTFC28适利加适利加( (拉坦噻吗滴眼液）拉坦噻吗滴眼液）显示更好的降眼压效果显示更好的降眼压效果适利加与拉坦前列素24小时IOP比较1 一项为期22周随机、交叉、观察者盲、前

15、瞻性的比较适利加(每晚一次)和拉坦前列素(每晚一次)对于开角型青光眼患者的疗效和安全性的研究。 Konstas AGP et al. Arch Ophthalmol 2005; 123: 898-902. P0.01P0.01拉坦前列素拉坦前列素+噻吗洛尔组噻吗洛尔组P=0.070 , 曲伏前列素曲伏前列素+噻吗洛尔组噻吗洛尔组P=0.002, 其它各组其它各组P0.001 Dunker et al. Advances in Therapy 2007; 24(2): 376-386基线和转换为适利加基线和转换为适利加TM后的眼内压变化后的眼内压变化(月月).Albert A et al. Jo

16、urnal of Glaucoma. 2010; epub基线基线n=974 6个月个月n=954 其它时间点其它时间点n=955 与基线相比，均为与基线相比，均为p0.0001一项为期一项为期5年的拉坦前列素年的拉坦前列素/噻吗洛尔固定联合制剂噻吗洛尔固定联合制剂(适利加适利加TM)的安全性研的安全性研究显示，适利加究显示，适利加TM具有良好的长期疗效和安全性。具有良好的长期疗效和安全性。* 基线为经基线为经受体阻滞剂治疗疗效不充分且未经受体阻滞剂治疗疗效不充分且未经PG类药物治疗过的患者的眼压类药物治疗过的患者的眼压 53.9% 53.9% (525/974)(525/974)的患者坚持治

17、疗长达的患者坚持治疗长达5 5年年31受检者的选择受检者的选择l 受检对象：受检对象：POAGPOAG或或OHOH患者，他们的眼压不能以单用患者，他们的眼压不能以单用 拮抗拮抗剂治疗或以剂治疗或以 拮拮抗抗剂为基础的两种药物治疗来满意地控制眼压剂为基础的两种药物治疗来满意地控制眼压l 计划入选计划入选250250名受试者，随机分配到研究组（名受试者，随机分配到研究组（FCFC组）或对照组（组）或对照组（uFCuFC组）组）l 每组各为每组各为125125例例适利加中国III期临床试验32入选标准l中国的男性或女性POAG或OH患者 年龄 18岁l在筛选前4周内，必须正在接受拮抗剂单药治疗，或者

18、正在接受二种降眼压药物治疗（其中有一种为拮抗剂，包括固定的复方制剂）l筛选时至少有一只患眼在8AM和10AM的眼压为17 mmHg和 35 mmHg (同一只患眼同一时间点 )33入选标准l4周洗脱期后进行基线检查/随机分组时，受试者8AM和10AM时的眼压必须为： 21和35mm Hg，且对于单用拮抗剂治疗者，至少有一只患眼眼压比入选时升高25或以上21和35mmHg ，且对于滴用两种药物治疗的受试者（其中一种为拮抗剂），至少有一只患眼眼压比入选时升高30或以上l筛选前获得受试者或其法定监护人亲笔签署的知情同意书，并注明日期34排除标准 l前房角关闭或几乎没有开放者，或有急性闭角型青光眼病史

19、者 l筛选前3个月内单眼或双眼施行过眼部手术 l单眼或双眼具有妨碍测量眼压的任何情况 l筛选前1月内发生眼部炎症/感染 l受试者准备在临床试验期间单眼或双眼使用其他影响眼压的局部用药 35排除标准l受试者准备在临床试验期间开始或改用肯定影响眼压的全身用药l对氯化苄烷铵或研究药物中任何成分过敏者 l研究者认为受试者有其它眼部情况或症状而不能入选本试验 l不能使用拮抗剂治疗的受试者，如心力衰竭、窦性心动过缓、II度或III度房室传导阻滞、支气管哮喘者或病史，以及阻塞性气道疾病36排除标准l怀孕或哺乳的妇女，或没有采取避孕措施的育龄期妇女 l在筛选前3个月内或计划在本试验期间参加任何眼部或全身药物试

20、验者l研究者判定的任何医学的、精神的情况或异常，如有可能增加参加临床试验或应用试验药物的相关危险性，或干扰研究结果解释者，将不适合入选本试验l经研究者判定的患有不能控制的全身疾病 l筛选或基线时任何一只患眼的眼压 36 mmHg者，和/或具有晚期青光眼损伤者37排除标准 l前房角关闭或几乎没有开放者，或有急性闭角型青光眼病史者 l筛选前3个月内单眼或双眼施行过眼部手术 l单眼或双眼具有妨碍测量眼压的任何情况 l筛选前1月内发生眼部炎症/感染 l受试者准备在临床试验期间单眼或双眼使用其他影响眼压的局部用药 38排除标准l受试者准备在临床试验期间开始或改用肯定影响眼压的全身用药l对氯化苄烷铵或研究

21、药物中任何成分过敏者 l研究者认为受试者有其它眼部情况或症状而不能入选本试验 l不能使用拮抗剂治疗的受试者，如心力衰竭、窦性心动过缓、II度或III度房室传导阻滞、支气管哮喘者或病史，以及阻塞性气道疾病39排除标准l怀孕或哺乳的妇女，或没有采取避孕措施的育龄期妇女 l在筛选前3个月内或计划在本试验期间参加任何眼部或全身药物试验者l研究者判定的任何医学的、精神的情况或异常，如有可能增加参加临床试验或应用试验药物的相关危险性，或干扰研究结果解释者，将不适合入选本试验l经研究者判定的患有不能控制的全身疾病 l筛选或基线时任何一只患眼的眼压 36 mmHg者，和/或具有晚期青光眼损伤者40适利加中国I

22、II期临床试验结果EVAL FC(n=116) uFC(n=114)ITT FC(n=125) uFC(n=123)基线眼压基线眼压 25.93.2 25.93.4 25.83.2 26.03.5用药后用药后8周周 17.32.5 17.12.9 17.52.9 17.23.0眼压变化量眼压变化量(8周周) -8.53.1 -8.83.6 -8.33.3 -8.83.8 基线眼压和基线眼压和用药后用药后8周相比周相比 P0.001 P0.001 P0.001 P0.001FC和和uFC P=0.527P=0.31341适利加中国III期临床试验结果用药前后眼压用药前后眼压FC (n=125)u

23、FC (n=123)基线基线26.23.026.73.4 1周周 18.33.0 18.33.4 2周周2.9 4周周 17.63.1 17.52.8 6周周17.32.917.53.1 8周周 17.32.5 17.52.9 P0.001P0.05 Schuman JS, et al. Efficacy and Safety of a Fixed Combination of Travoprost 0.004%/Timolol 0.5% Ophthalmic Solution Once Daily for Open-Angle Glaucoma or Ocular Hy

24、pertension. Am J Ophthal. 2005,140(2):242.e1-242.e11 43DuoTrav 与两种单药比较 DuoTrav (85例), Travatan (86例), timolol (92例) 眼压下降幅度 DuoTrav timolol 幅度差1.9 to 3.3 mm Hg DuoTrav Travatan 幅度差 1.0 to 2.4 mm HgDenis P. Travoprost/timolol fixed combination shows promising results in phase 3 clinical trials.OSN Sup

25、erSite July 1, 2007443.Ganfort（0.03%Bimatoprost+0.5%Timolol） 606例青光眼和高眼压症患者使用Ganfort的临床研究 基线眼压20.7 +/- 3.5 mmHg 19.8% 4-6周后16.6 +/- 2.7 mmHg (p 0.001) 22.2% 12周后16.1 +/- 2.6 mmHg (p BIM 7.9 mm Hg TIM 6.4 mm Hg 眼压下降超过20%者所占比例 FC 81.8% (436/533)BIM 72.1% (191/265)TIM 49.8% (131/263) P BIM 28.7% (76/26

26、5) TIM 12.2% (32/263) P=0.003 for FC vs. BIM, and P FC (22.7%, 121/533, P TIM (6.8%, 18/263, P0.001 vs. FC)Brandt JD, et al. Bimatoprost/timolol fixed combination: a 3-month double-masked, randomized parallel comparison to its individual components in patients with glaucoma or ocular hypertension. J

27、 Glaucoma. 2008 Apr-May;17(3):211-6.474.Cosopt（ 0.5%timolol + 2% dorzolamide ） 降眼压作用比单用timolol或dorzolamide显著Yeh J,et al. Rational use of the fixed combination of dorzolamide - timolol in the management of raised intraocular pressure and glaucoma. Clin Ophthalmol. 2008 Jun;2(2):389-99.48Cosopt与非固定配方联

28、合用药比较 与timolol和dorzolamide的非固定配方联合用药对比Yeh J,et al. Rational use of the fixed combination of dorzolamide - timolol in the management of raised intraocular pressure and glaucoma. Clin Ophthalmol. 2008 Jun;2(2):389-99.49Cosopt增加视网膜血流作用 24例（12例POAG/12例正常对照）临床研究 Cosopt降眼压作用显著优于timolol (p 0.039) Cosopt能显著

29、减少视网膜零流量像点 (zero-flow pixels)，增加视网膜血流 下方视网膜零流量像点减少量 POAG组 -51.44%，p 0.008 正常对照组 -55.38%，p 0.006Siesky B, et al. Ocular blood flow and oxygen delivery to the retina in primary open-angle glaucoma patients: the addition of dorzolamide to timolol monotherapy. Acta Ophthalmol. 2010 Feb;88(1):142-9. 50Co

30、sopt 与单用brimonidine比较 Cosopt (n=23), brimonidine (n=23), control (n=23) 点眼后6小时眼压 Cosopt (16.3+/-2.9 mm Hg)brimonidine (20.6+/-2.9 mm Hg) control (24.6+/-5.4 mm Hg) 点眼后24小时眼压 Cosopt (14.1+/-2.8 mm Hg) brimonidine (17.5+/-2.7 mm Hg) timolol 4.3 to 6.2 mmHg brimonidine 3.1 to 5.5 mmHg (P or = 0.026)Cra

31、ven ER,et al. Brimonidine and timolol fixed-combination therapy versus monotherapy: a 3-month randomized trial in patients with glaucoma or ocular hypertension. J Ocul Pharmacol Ther. 2005 Aug;21(4):337-48.52复合制剂降眼压作用的复合制剂降眼压作用的比较比较-10.0-9.0-8.0-7.0-6.0-5.0-4.0-3.0-2.0-1.00.0平均日间眼内压降幅治疗3个月 (mm Hg)Xa

32、lacom每日一次(n=125)Cosopt每日两次 (n=126)*一项为期3个月，随机，并行对照，评估者单盲的多中心研究中，对单一疗法疗效不佳的患者随机分组，分别接受每日一次的Xalacom (n=125) 或每日两次的Cosopt (n=128).Feldman RM et al. Ophthalmology. In press.2812%差异(P=0.005)53P=0.001P=0.001P0.001*一项为期6个月随机、多中心、研究者盲的研究，比较适利加和非固定联合布林佐胺+噻吗洛尔对于开角型青光眼或高眼压症的疗效。 Br J Ophthalmol 2004;88;877-883降

33、眼压作用比较降眼压作用比较54Duotrav vs Cosopt 319例患者的前瞻、多中心、双盲、随机试验 Duotrav (travoprost/timolol) 157 例 Cosopt (dorzolamide/timolol) 162例 两组眼压均显著下降 治疗后平均眼压 Duotrav (16.5 mmHg +/- 0.23) Cosopt (17.3 mmHg +/- 0.23)，P = 0.011 9AM 眼压： Duotrav Cosopt (第2周P = 0.006，第6周P = 0.002)Teus MA, et al. Efficacy and safety of tr

34、avoprost/timolol vs dorzolamide/timolol in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. Clin Ophthalmol. 2009;3:629-36. 55Cosopt vs Combigan 治疗后眼压均显著下降 Combigan (BrTFC) 16.28 +/- 2.07 mmHg Cosopt (DTFC) 17.23 +/- 2.29 mmHg (p = 0.03). 治疗后9AM 眼压 BrTFC (15.85 +/- 2.56 mmHg) DTFC (17.55 +/

35、- 2.67 mmHg) ( p = 0.001) 治疗后眼压低于18mmHg者比例 BrTFC 85% DTFC 60%Garca-Feijo J, et al.Comparison of ocular hypotensive actions of fixed combinations of brimonidine/timolol and dorzolamide/timolol. Curr Med Res Opin. 2010 Apr 30. 56三种前列腺素复合制剂的比较研究 Xalacom(LT), Ganfort(BT), DuoTrav(TT) 降眼压幅度 LT 35.0% BT 3

36、5.1% TT 34.7% 成本效益（降低1%眼压的费用） LT 5.40 BT 5.34 TT 5.45Martnez A, et al. Cost-efficacy analysis of fixed combinations of prostaglandin/prostamide for treating glaucoma. Arch Soc Esp Oftalmol. 2008 Oct;83(10):595-600.57二、固定配方复合制剂药物不良反应研究固定配方前列腺素衍生物/噻吗洛尔对眼表的刺激 与非固定处方联合用药比较，固定配方前列腺素衍生物/噻吗洛尔复合制剂对眼表的刺激较轻微 如：出现结膜充血比例 Duotrav 14.3%, travoprost + timolol 23.4% (p Ganfort (22.7%, 121/533, P timolol (6.8%, 18/263, P BIM 28.7% (76/265) TIM 12.2% (32/263) P=0.003 for FC vs. BIM, and P FC (22.7%, 121/533, P TIM (6.8%, 18/263, P0.001 vs. FC)Brandt