呼吸道感染细菌耐药及其对策

1、呼吸道感染呼吸道感染细菌耐药细菌耐药 及其对策及其对策呼吸道感染细菌耐药及其对策 目前呼吸道感染治疗面临着诸多挑战； 微生物间的抗生现象； 细菌耐药分类； 细菌耐药性机制； 下呼吸道感染常见致病菌及其耐药趋势 ； 耐药性产生的原因 ； 防耐药对策。目前呼吸道感染治疗面临着 诸多挑战 新病原体的出现，混合感染日趋增多； 细菌耐药日趋严重； 老年患者比例增加； 抗菌药物的不合理应用； 病死率没有改善。微生物间的抗生现象 自然界微生物所产生的抗生素是一种抗生物质；抑制自身的蛋白质合成和酶功能活动，以降低生长期那种迅速、旺盛的代谢过程，节约能量消耗，为进入静止期做好准备；同时也用它来杀灭其他微生物以保

2、证自己的生存；为不被其他微生物所产生的抗生物质进入与杀灭，其不断加强自身耐受这些抗生物质的能力。微生物间的抗生现象 致病菌和条件致病菌接触到的抗生素不但多而且花样翻新，不得不加强生物合成工厂，改变生物合成路线，加强防御机能来抵抗外来侵犯；人类为了对付愈来愈难治的耐药致病菌引起的感染，也加强抗生素的研究，建造更多更新的药厂；由人类制造的抗生素与抗菌药参加的微生物抗生现象，使耐药菌愈来愈多，并出现多重耐药菌；点青霉产生的青霉素抑制葡萄球菌生长，而葡萄球菌产生内酰胺酶破坏青霉素产生耐药 。细菌耐药分类 固有耐药 获得性耐药 细菌耐药性机制 产生灭活酶，灭活抗生素 ; 细菌改变细胞外膜的通透性，阻止抗

3、生素进入菌体抵达靶位; 改变靶位蛋白，降低靶蛋白与抗生素亲和力; 将抗菌药从菌细胞中泵出; 细菌糖蛋白复合物形成，细菌被膜阻止抗菌药的作用. 细菌耐药性机制 产生灭活酶，灭活抗生素-内酰胺酶分为染色体介导酶与耐药质粒介导酶两大类；以其主要水解对象，可分为青霉素酶、头孢菌素酶、广谱酶和超广谱酶四种；质粒介导的-内酰胺酶用等电聚焦法分型有TEM型(TEM1,TEM2)，OXA型(OXA1,OXA2,OXA3),PSE型(PSE1,PSE2,PSE3,PSE4),SHV1,HMS1等标准酶；广谱抗生素上市后，耐药的革兰氏阴性杆菌产生了超广谱-内酰胺酶如CTX(TEM3)、CAZ1(TEM5)、TEM

4、10、MJ1、RHH1等；院内感染病人中可以分离到对头孢菌素超耐药(hyper-resistant)阴沟肠杆菌，其耐药性主要是由于其染色体DNA有个叫ampC的基因可产生头孢菌素酶，导致细菌耐药；阴沟肠杆菌中ampC基因表达可被诱导，在用药过程中，ampC基因表达失控而产生过多的头孢菌素酶 。细菌耐药性机制 -改变细胞外膜的通透性 细菌外膜的屏障作用使有的抗生素不能通过外膜抵达靶位; 细菌细胞外膜的这种屏障作用与外膜的porin蛋白有关; 细菌可通过改变外膜porin蛋白组成或数量而改变其通透性，从而对抗生素产生耐药性。细菌耐药性机制 -改变靶位蛋白 -内酰胺类抗生素的杀菌作用靶位青霉素结合蛋

5、白(penicillin-binding proteins PBPs)质和量的改变而产生耐药; 耐甲氧苯青霉素金葡菌(MRSA)比敏感金葡菌多产生了一个独特的PBP2(PBP2a)可取代其它PBPs功能而不被抗生素杀灭。下呼吸道感染常见致病菌 及其耐药趋势 社区获得性下呼吸道感染主要病种是急性气管支气管炎、慢性支气管炎急性发作、结构性肺病（肺囊性纤维化和支气管扩张）伴发感染以及社区获得性肺炎; 常见病原体主要由传统的肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉氏菌、金黄色葡萄球菌等和越来越多的非典型病原体组成。社区获得性肺炎(CAP) 常见致病原体数据来自10个国家26项前瞻性研究 (5961例 成人患

6、者)Woodhead MA, 1998AECOPD主要病原菌Obaji A, Sethi S. Drugs and Aging, 2001; 18:1-11呼吸道感染趋势- -多种病原体的 混合感染Bartlett JG. Mannagement of Respiratory Tract Infections 1997:1-117流感嗜血杆菌10%肺炎链球菌46%金黄色葡萄球菌5%肺炎衣原体14%肺炎支原体25%社区获得性肺炎流感嗜血杆菌60%肺炎链球菌15%卡他莫拉氏菌15%金黄色葡萄球菌5%肺炎衣原体5%慢性支气管炎急性发作 最近103例CAP病原体调查结果(北京) 肺链 流感嗜血杆 克雷

7、白 肺炎支原体 肺炎衣原体 嗜肺军团菌阳性率 11.7% 8.7% 6.8% 21.4% 2.9% 2.9% 可疑阳性率 3.9%呼吸道感染趋势- -多种病原体的 混合感染注：支原体、衣原体、嗜肺军团菌的诊断以双份血清IgG抗体4倍增高或减低来确定；可疑阳性是指痰或咽拭子支原体PCR阳性，而血清抗体未达到4倍的变化。呼吸道感染病原体中国大量研究证实非典型病原体与肺炎链球菌等是社区获得性呼吸道感染的主要病原体。Community-acquired pneumonia in Europe*OrganismCommunityHospitalICUStudies, n92313Streptococcu

8、s pneumoniae19,325,921,7Haemophilus influenzae3,34,05,1Legionella spp1,94,97,9Staphylococcus aureus0,21,47,6GNB0,42,77,5Mycoplasma pneumoniae11,17,52Chlamydia psittaci1,51,91,3Viruses11,710,95,1No Pathogen identified49,843,841,5*Woodhead M. Eur Resp J 2002; 20: Suppl. 36, 20-27Bacteriology of Hospit

9、alized CAPWoodhead MA, 1998Etiology of Hospitalized CAP细菌流行病学对抗菌治疗的启示 肺炎链球菌、非典型病原体（尤其肺炎支原体） 可能为我国呼吸道感染的主要病原体。 混和感染常见（2030）。 选择能够同时有效覆盖这些病原体的抗菌药物， 成为治疗成功的关键。 多国社区获得性肺炎治疗指南经验性治疗推荐： 单用新氟喹诺酮；或-内酰胺抗生素大环内酯。呼吸道感染致病菌的耐药现象常见呼吸道致病菌的耐药性逐渐增加，造成治疗困难甚至治疗失败常见致病菌的耐药率已达50以每年5的速度增长细菌耐药扩散的速度已远远超过抗生素的研制速度Ba. P, et al.

10、JAC, 2002, 49: 31-40国家青霉素 I+R红霉素 r法国 %R 92 (n=169)7.725.4 %R 01 (n=165)35.8 *56.4 *德国 %R 92 (n=104)01 %R 01 (n=147)2.47.7意大利%R 92 (n=70)24.91.4%R 01 (n=103)30.235.9 *英国%R 92 (n=166)5.62.4%R 01 (n=87)20.7 * 11.5 *美国%R 92 (n=125)5.66.4%R 01 (n=87)20.7 * 28.8 * 19922001年青霉素、 红霉素耐药的肺炎链球菌的发展趋势: Alexander

11、 监测42th ICAAC, 2002, 9.27, San Diego中国PISPPRSP的发生率作者地区98 (株数)00, I R01, I R王辉北京, 上海, 广州,14.3 (244)13.1%, 2.3% (214) 6.5%, 11.8% (93) 成都、沈阳12.1%, 1.7% (471)张秀珍4 地区 11%, 8.4% (155) 汪复上海11% (300) 26.9%,1.6% (186)杨永弘 北京9 (190)12.7%, 1.9% (103)40.4%, 1.9% (104)(儿童)上海34.7%, 1.0% (100) 49%, 6% (130)广州54.4%

12、, 5.3% (57) 40%, 10% (100)地区 肺炎球菌 流感嗜血 卡它莫拉总数Pen R/I%总数酶%总数酶%北京协和81 8.6/ 18.55510.91283.3浙医附一6822.1/ 44.1637.92892.9中国医大附二6513.8/ 21.542016100上海中山7231.9/ 20.850181080武汉同济附一6127.9/ 26.22000广州中山附一425.0/ 05000北京幼儿园6334.9/ 12.7619.86183.6合计41422.7/ 23.72789.412787.42002-2003年全国监测结果2002年5地区肺链对青霉素 的耐药性200

13、2年5地区肺链对阿奇霉素 的耐药性阿齐霉素对阿齐霉素对414株肺炎链球菌的MIC分布MIC (mcg/L)%SIR氟喹诺酮耐药的肺炎链球菌 1995-1996, 在加拿大多伦多16例 COPD感染 FQ-耐药的肺炎链球菌 Cipro MIC: 9 株 4ug/ml; 7 株 16ug/ml CID 2001, 33: 517 FQ-R 最高: 香港 n左氧氟沙星 R%: 13.3%, n部分交叉耐药: 莫西, 克林, 司帕, 格帕.JAC 2001, 48: 659 在香港发现2个耐药克隆的传播，其他地区还无克隆传播(2001-2002 全球监测)42th ICAAC, 2002, 9.27,

14、 San Diego细菌耐药性日益成为威胁治疗成功的因素PRSP（青霉素耐药的肺炎链球菌）在全球的发生率越来越高，个别地区高达50%。中国的PRSP越来越多，趋势显著。在中国MRSP（红霉素耐药的肺炎链球菌）已经成为治疗呼吸道感染的主要障碍。社区获得性呼吸道感染的治疗面临挑战，需要新的药物选择。我国院内感染致病菌 临床虽然G+菌有所增加，但院内感染致病菌仍以G-菌为主; G-菌感染主要为肠杆菌科：埃希菌属的大肠埃希菌、克雷伯菌属的肺炎克雷伯菌、 肠杆菌属的阴沟肠杆菌；非发酵菌群：假单胞菌属的铜绿假单胞菌、不动杆菌属的鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食假单胞菌近年有所增加。 耐药性产生的原因 抗生素的不合

15、理使用是耐药性产生的最主要原因 抗生素使用过于广泛 使用不敏感的抗生素 中途停药Association of Fluoroquinolone Expenditures with Pseudomonas aeruginosa ResistanceBenchmarking Study of 174 US HospitalsIncrease Increase in PsA$300/OB Resistance pOfloxacin 5.4 % 0.0001Levofloxacin 5.4 % 0.036Ciprofloxacin 1.2 % 0.22ani et al. Am Soc Health-S

16、yBhavns Pharm 2003; 60:1962-1970Ciprofloxacin Resistant Pseudomonas aeruginosa Peterson Quin. Agents 1993; Bhavnani et al. Am J Health-Sys Pharm 2003;60:1962-1970nor & cip oflox levoLink Between Quinolone Use andP. aeruginosa Resistance: Project ICAREHill et al. Clin Infect Dis. 2001;33:1173, Ab

17、stract 495Significant increase of FQ-R PsA from 1996-7 to 1998-9 Examined in relationship to DDD of Cip, Ofl, LevoResults: No correlation with Cip/Ofl use Correlation with Levo use (p =0.006) Correlation with total FQ use (p =0.019)Fluoroquinolone Use andPseudomonas aeruginosa ResistanceLevofloxacin

18、 Use(DDD/1000 patient-days)Correlation to Ciprofloxacin-resistant P. aeruginosa (R2)p value1999 Community0.560.0012000 Hospital0.380.00062000 Community (10 miles)0.280.0042001 Hospital + Community0.390.0008Total fluoroquinolone use was associated with ciprofloxacin-resistantP. aeruginosa (p = 0.0009

19、), ciprofloxacin use was not (p 0.05)Polk et al. Clin Infect Dis 2004;39:497-503 2 in 1 billion200 in 1 million20 in 200 millionSelective Amplification of Resistant MutantsWild-type cellsResistant mutantsCompromised immune system Healthy Immune systemClearance of infectionSpreadOutbreakMIC防耐药对策 合理使用

20、抗生素; 研究开发能够防止耐药发生的抗感染药物; 关闭和缩小突变选择窗.合理使用抗生素 制定合理使用抗生素的政策； 合理选药及合理给药：熟悉致病菌所致疾病的临床特点、耐药性变迁，熟悉抗感染药的抗菌作用及药理作用特点。 研究开发能够防止耐药发生的 抗感染药物 如拜复乐优化分子结构中7位阿扎环可减少由于肺炎球菌、金黄色葡萄球菌的主动外排引起的耐药 关闭和缩小突变选择窗 以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消除感染”;为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出“防突变浓度”（Mutant Prevention Concentration；MP

21、C）的新概念；突变的发生频率是10-710-8，按现行MIC测定方法，将接种菌量提高至1010，在此浓度与抗生素共同孵育，不出现菌落生长的浓度被称为暂定MPC（Provisional MPC，MPCpr）;以MPCpr为上界，MIC为下界的浓度范围称为突变选择窗（Matant selection window）。Mutant Selection WindowMPCMICSerum or tissue drug concentration MPC 疗效佳，无突变疗效佳，无突变MSW 疗效可，易突变疗效可，易突变 MIC 无效，亦无突变无效，亦无突变Time post-administration新喹诺酮 MPC与药代动力学参数MPC90DoseCmaxt1/2ug/mlmg ug/mlh莫西24004.512加替44004.28曲伐42003.112革帕86002.714左氧85005.78莫西沙星的MPC值最低，防细菌变异能力最强Source: Joseph M. Blondeau, etc, 2001: Antimicrobial agents