基于多学科诊治理念的胰腺癌多学科治疗

1、基于多学科诊治理念的胰腺癌基于多学科诊治理念的胰腺癌个体化治疗现状与思索个体化治疗现状与思索 流行病学及危险因素 胰腺癌个体化治疗的现状 胰腺癌诊治策略的思索内内 容容胰腺癌流行病学胰腺癌流行病学顺位2004-20051990-19921973-1975疾病名称死亡率（1/10万）疾病名称死亡率（1/10万）疾病名称死亡率（1/10万）1肺癌30.83胃癌25.16胃癌19.542肝癌26.26肝癌20.37食管癌18.833胃癌24.71肺癌17.54肝癌12.544食管癌15.21食管癌17.38肺癌7.095结直肠癌7.25结直肠癌5.30子宫颈癌5.236白血病3.84白血病3.64结

2、直肠癌4.607脑瘤3.13子宫颈癌1.89白血病2.728女性乳腺癌2.90鼻咽癌1.74鼻咽癌2.329胰腺癌2.62女性乳腺癌1.72女性乳腺癌1.6510骨癌1.70恶性肿瘤总计134.8恶性肿瘤总计108.26恶性肿瘤总计83.65资料来源：卫生部卫生统计 1973-75、1990-92、2004-05年中国恶性肿瘤死亡回顾调查我国胰腺癌死亡率已进入前我国胰腺癌死亡率已进入前十，发病率逐年上升十，发病率逐年上升u5年生存率: PS 1 PS 2) 8.0 vs 4.8 vs 2.8 个月 (P = .0001) 两组有效率无差异 两组主要毒性无差异 高血压和蛋白尿在贝伐单抗组更多见吉

3、西他滨吉西他滨 贝伐单抗贝伐单抗: : CALGB 80303 结果结果Kindler HL, et al. ASCO 2007. Abstract 4508.Van Cutsem E, et al. GI Cancers Symposium 2009. Abstract 117.先前未接受过治疗的转移性胰腺癌患者吉西他滨 1000 mg/m2 +厄罗替尼 100 mg/天 +Placebo (n = 301)吉西他滨 1000 mg/m2 +厄罗替尼 100 mg/天+贝伐单抗 5 mg/kg 每2周(n = 306)按国家，KPS，血清白蛋白分层吉西他滨方案: 每周一次，持续8周，然后第1

4、, 8, 15天1次，每4周重复AViTA临床试验临床试验吉西他滨吉西他滨/ /厄罗替尼厄罗替尼 贝伐单抗贝伐单抗AViTA: 吉西他滨吉西他滨/ /厄罗替尼厄罗替尼 贝伐单抗结果贝伐单抗结果 主要终点: 总生存 两组间无显著差异 (P = .2087) 吉西他滨/厄罗替尼 + placebo: 6.0 个月 吉西他滨/厄罗替尼+贝伐单抗: 7.1 个月 次要终点：PFS 贝伐单抗显著改善了PFS (P = .0002) 吉西他滨/厄罗替尼 + placebo ：3.6 个月 吉西他滨/厄罗替尼+贝伐单抗：4.6 个月 根据皮疹的发生和严重程度进行探索性研究Verslype, et al. A

5、SCO 200923Verslype, et al. ASCO 2009用于特异靶点的用于特异靶点的治疗治疗药物药物 1 1n 白蛋白结合型紫杉醇（ Abraxane ） SPARC 胰腺癌细胞和周围基质过表达 SPARC （富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白），和临床预后差相关 白蛋白结合型紫杉醇（ Abraxane ）一旦处于基质微环境中，可被SPARC优先原位固定。这导致肿瘤细胞周围的基质塌陷，增加化疗药物进入肿瘤细胞 研究表明， Abraxane 与吉西他滨联合治疗可使肿瘤内吉西他滨浓度提高3.7倍SPARC与吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇与吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane）治

6、疗晚期胰腺癌疗效相关治疗晚期胰腺癌疗效相关-I/II期临床研究期临床研究 Abs.4525, ASCO2009入选标准 18周岁，组织活检验证转移性胰腺腺癌 无胰岛细胞癌变，无局部进展和未因转移癌灶接受化疗 治疗方案剂量水平Abraxane mg/m2吉西他滨 mg/m2110010002125100031501000第1、8、15日给药，第4周不用药 入选标准 18周岁，组织活检验证转移性胰腺腺癌 无胰岛细胞癌变，无局部进展和未因转移癌灶接受化疗 治疗方案剂量水平Abraxane mg/m2吉西他滨 mg/m2110010002125100031501000第1、8、15日给药，第4周不用药

7、 RECIST标准32例有免疫组化检测SPARC水平数据（研究者评价数据包括2例CR，14例PR，14例SD，2例PD） P抗体染色的肿瘤细胞（非基质成纤维细胞）显示出SPARC+组有效率较高（p=0.027） 其他SPARC抗原表型SPARC+组及SPARC-组缓解率相似（P=ns）患者ORR（%） SPARC抗原表型 P抗体 （肿瘤细胞）（N=32）M抗体（肿瘤细胞）（N=32） P 抗体（基质成纤维细胞）（N=27）M抗体 （基质成纤维细胞）（N=27）SPARC阳性 8/10 (80%) 2CR/6PR2/5 (40%)8/16 (50%)3/5 (60%)SPARC阴性8/22 (3

8、6.4%) 0CR/8PR14/27 (52%)7/11 (64%)12/22 (55%)P值 0.027NSNSNSP+患者患者 #014P-患者患者 #012SPARC表达与临床疗效的关系表达与临床疗效的关系吉西他滨联合吉西他滨联合Abraxane治疗晚期胰腺癌疗效的治疗晚期胰腺癌疗效的I/II期临床研究期临床研究 20102010年数据更新年数据更新 44例推荐剂量为 125 mg/m2 白蛋白结合紫杉醇联合吉西他滨 (1000 mg/m2)的患者中, mOS为12.2 个月，是对照吉西他滨的两倍 总体人群（n=67）有效率达到50%，, 疾病控制率（CR, PR and SD 16 周

9、以上）达到 68%，3个病人达到CRAACR 101 Annal meeting April 2010主要终点: OS次要终点: PFS, Safety入组人数: 861 ptsnab-P /GEM nab-P 125 mg/m2, followed by G 1000 mg/m2 on days 1, 8, and 15 every 4 wRGEMCycle 1: 1,000 mg/m2 weeklyCycle 2: 1,000 mg/m2 on days 1, 8, and 15 every 4 wASCO-GI Annal meeting 2013白蛋白紫杉联合吉西他滨对比吉西他滨单药用

10、于白蛋白紫杉联合吉西他滨对比吉西他滨单药用于转移转移性胰腺性胰腺癌化疗的随机癌化疗的随机III期临床研究（期临床研究（MPACT）MPACT 研究获得了阳性结果Gr. 3/4 AEsGemGem + nab-PNeutropenia27%38%Thrombocytopenia9%13%Fatigue7%17%Peripheral neuropathy50%5040%4030%3020%2010%10%胃癌胰腺癌DPDTSProteinmRNAN T胃癌N T胰腺癌* p0.001N: 正常组织T: 肿瘤组织 Yousuke F. et al. International Journal of

11、Molecular Medicine 22: 709-716, 2008ng DPD/mg Protein*10005000胰腺癌是胰腺癌是DPD高表达肿瘤高表达肿瘤分层因素: 转移性 vs. 局部晚期 研究中心Rn=834*根据体表面根据体表面积积（ （BSA） ）, BSA 1.25 m2, 1.25=BSA =1.5Gem (n=277)1000 mg/m2 d1, 8, 154周重复S-1 (n=280)80, 100, 120 mg*/body d1-286周重复周重复Gem + S-1 (n=277)GEM: 1000 mg/m2 d1, 8S-1: 60, 80, 100 mg*

12、/body d1-143周重复周重复不可切除的晚期不可切除的晚期胰腺癌胰腺癌GEST 研究设计研究设计GEST研究目的研究目的 主要终点: - 总生存期 (OS) 次要终点: -无进展生存期(PFS) - 有效率 (RR) - 不良反应 -生活质量(EQ-5D) 优优效性比效性比较较: Gem + S-1 (GS) vs Gem 非劣效比非劣效比较较: S-1 vs GemRR： ：Gem vs. S-1： ：p=0.02Gem vs. GS: p0.001Gem vs. S-1 : OS Non-inferiorityHR=0.96 (97.5% CI:0.78-1.18)P0.001 Ge

13、m vs. GS : OSSuperiority HR=0.88 (97.5% CI:0.71-1.08)p=0.15nGem241S-1248GS242CR+PR (%)13%21%29%mPFS (m)4.13.85.7mOS (m)8.89.710.1有效率及生存率有效率及生存率GEST研究结果研究结果 主要终点: - 总生存期 (OS)无获益，仅局部晚期胰腺癌获益 次要终点: -延长无进展生存期(PFS) -提高有效率 (RR) -改善生活质量(EQ-5D) S-1单药总生存非劣效于GEM单药 论证单药非劣效于GEM的首个III期临床试验 S-1显示了良好疗效 GEM+S-1显著提高了

14、无进展生存，但未提高总生存 GEM+S-1可改善患者生活质量 GEM+S-1可成为某些病例的治疗首选ASCO2011 #4007GEST研究结果研究结果J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 4040) GEMGemcitabine 1000mg/m2 in 30 min iv, day 1,8,15 Every 4 weeks晚期胰腺癌层化因子 Stage 中心 RGEM+S-1Gemcitabine 1000mg/m2 in 30 min iv, day 1,15S-1 40mg/m2 twice daily, day 1-14Every 4 weeksPr

15、imary endpoint: PFSSecondary endpoints: RR,OS, Safety, No. of patients : 106 ptsGS的用法与GEST研究不同GEMSAP study试验设计试验设计GEM+S-1联合方案相对于GEM有统计学差异地改善了晚期胰腺癌患者的1年生存率，中位OS延长了4.7个月。由于样本量的不足，中位OS的延长没有得到统计学差异，但是GEM+S-1联合方案可以考虑成为晚期胰腺癌的标准化疗方案。GS的用法与GEST试验中的不同，提示以S-1为基础，调整GEM的用量，可能会更好GEMSAP study 研究结果研究结果吉西他滨吉西他滨 vs.

16、 S-1 作为胰腺癌术后患者辅助化作为胰腺癌术后患者辅助化疗的随机疗的随机III期研究期研究(JASPAC 01 研究研究)n 目的本研究旨在比较S-1与吉西他滨单药作为胰腺癌术后辅助化疗在总生存（OS）方面的非劣效性。n 研究终点 主要终点 总生存期 次要终点 无复发生存期 不良反应 健康相关的QOLJASPAC 01 试验设计试验设计n随机、III期、开放、多中心研究 可手术治疗的胰腺癌患者随机分组GEM 1000mg/m2第1、8和15天给药，每4周重复，6个周期 S-1 40-60mg，每日2次, 连续口服4周，每6周重复，4个周期分层因素l研究中心l残存肿瘤状态R0/R1l淋巴结状态

17、N0/N1手术后10周内总生存时间总生存时间（OSOS）无复发生存时间无复发生存时间（RFS）nJASPAC 01研究中期分析显示 GEM组的中位OS与CONKO-001 研究非常接近: JASPAC 01 为25.5个月, CONKO-001 为22.1 个月 S-1 在OS方面不劣于GEM S-1 在OS方面甚至优于GEM S-1组与GEM组比较可改善RFS S-1和GEM作为辅助治疗耐受性均良好uS-1用于胰腺癌术后辅助治疗的疗效优于用于胰腺癌术后辅助治疗的疗效优于GEMuS-1 可以考虑作为胰腺癌术后的新标准治疗可以考虑作为胰腺癌术后的新标准治疗JASPAC 01 总结总结1. Wal

18、lace JA, et al. ASCO GI 2007. Abstract 137.nSorafenib多靶点TKI抑制剂(Raf-1, VEGFR-2, and PDGFR)II期临床试验1 无客观有效率 中文生存期: 4 个月n新型FAK and Src 抑制剂 I/II期临床试验中n 其他靶点，如 PKD 等其他药物其他药物 目前对胰腺癌发病机制研究比较深入 K-RAS基因90%突变 P53 50%突变 p16基因85%发生突变，15%表观遗传学上沉默 SMAD4基因有50%发生突变 为什么绝大多数相应的靶向药物无效，甚至多个靶向药物联合也无效呢？靶向治疗的困惑靶向治疗的困惑 不同个体

19、的胰腺癌，同一胰腺癌的不同发展阶段，不同病灶，均存在相当大的异质性 同一胰腺癌中存在着大量的突变，其中一些是关键信号通路，必须要阻断关键通路才能抑制肿瘤生长，而且肿瘤中存在很多旁路代偿靶向治疗失败可能原因靶向治疗失败可能原因胰腺癌临床试验设计的思考胰腺癌临床试验设计的思考 临床研究设计更精细化 转移性与局部晚期 体能状态，PS 0-1与PS 2 肿瘤标志物 用药方案探索另辟蹊径 以GEM为基础联合方案的探索似乎已是山穷水尽 新化疗药物（如S-1）为基础方案也许会柳岸花明 流行病学及危险因素 胰腺癌个体化治疗的现状 胰腺癌诊治策略的思索内内 容容u发生发展是个长期演进过程，是遗传和表遗传突变不断

20、积累的克隆进化过程，是炎症恶性转化的过程u进化过程中发生的基因突变具有较大个体差异u远处转移发生在晚期(与既往观点不同)u微环境在其发生发中具有重要作用胰腺胰腺癌的生物学特点癌的生物学特点： 基于胰腺癌不同发展时期组学研究基于胰腺癌不同发展时期组学研究成成为寻找早期诊断标为寻找早期诊断标志物重要策略志物重要策略遗传和表遗传突变不断积累的过程从起始突变到发生转移需经历近二十年的时间转录组学蛋白质组学早期诊断标志物蛋白质、基因、miRNA等肿瘤基因组学 基于遗传基于遗传变异变异和体能状态制定和体能状态制定个体化治疗策略个体化治疗策略克隆进化过程基因组具有高度异质性和不稳定性正确评估不同个体、不同时

21、期肿瘤基因组的完整状态化疗放疗靶向手术正确评估不同个体、不同时期体能状态 改变以杀灭胰腺癌细胞为主的策略，注重对微环境改变以杀灭胰腺癌细胞为主的策略，注重对微环境的治疗的治疗间质微环境促进胰腺癌的进展、生长和转移星状细胞在间质形成中发挥重要调节作用显著的间质增生和乏血管是胰腺癌的重要特征胰腺癌作为一个整体越来越受到重视抗血管新生（VEGF单抗等）抗增殖（EGFR单抗等）抗MMP等免疫调节和抗炎症 合理运用免疫调节和最佳支持治疗，注重患者生活合理运用免疫调节和最佳支持治疗，注重患者生活质量的提高质量的提高提高质量促进创新患者 路径进展ASCO主题患者作为一个整体越来越受到重视腹痛 黄疸梗阻 发热

22、等多种症状晚期失眠、焦虑等精神症状恶液质最佳支持治疗心理治疗？晚期 恶液质恶液质恶液质系统性炎症，T细胞免疫应答在发病机制中发挥主要作用胰腺癌恶液质的发生率在诊断时即达80%胰腺癌患者的独立致死原因体重减轻为主要表现白细胞总数升高中性粒细胞激活增殖淋巴细胞下降多种免疫因子激活提升T细胞抗肿瘤免疫应答可降低恶液质发生率，延长患者生存时间和提高生活质量 总结与思考总结与思考u胰腺癌生存期延长非常有限u突破这一“瓶颈”的希望在于深入研究和全面理解胰腺癌发生、发展、侵袭和转移机制u通过组学开展多层次转化性研究，提高胰腺癌早期诊断率，开发新治疗靶点和药物u突破传统治疗思维，重视微环境和免疫调节治疗，并特

23、别关注患者体能状况 达到延长生存期和提高生活质量目的展望：展望：胰腺癌药物治疗的个体化模式胰腺癌药物治疗的个体化模式患者胰腺癌体能状态遗传背景临床病理肿瘤基因组学一线药物二线药物延长生存期提高生活质量减少毒副反应避免无效治疗减少医疗费用GEM为基础的治疗GEMGEM+白蛋白紫杉醇GEM+S-1GEM+厄罗替尼基于胰腺癌的生物学基于胰腺癌的生物学特性，开发特性，开发新新的特异性分子靶标的特异性分子靶标和靶和靶向药物向药物值得期待值得期待目前目前“有效的有效的”胰腺癌治疗方案胰腺癌治疗方案非GEM方案FOLFIRINOXS-1 两组PFS，OS无显著差异 吉西他滨/西妥昔单抗延长了至治疗失败时间

24、(P = .0014) 两组有效率相似 毒性反应相似 吉西他滨/西妥昔单抗组3/4级皮疹，过敏反应轻度增加吉西他滨吉西他滨 西妥昔单抗西妥昔单抗: SWOG S0205 结果结果Philip PA, et al. ASCO 2007. Abstract LBA4509. 两组PFS，OS无显著差异 吉西他滨/西妥昔单抗延长了至治疗失败时间 (P = .0014) 两组有效率相似 毒性反应相似 吉西他滨/西妥昔单抗组3/4级皮疹，过敏反应轻度增加吉西他滨吉西他滨 西妥昔单抗西妥昔单抗: SWOG S0205 结果结果Philip PA, et al. ASCO 2007. Abstract LBA4509.SPARC与吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇与吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇（