《现代分子生物学》课件第八章疾病与人类健康1_百.

1、第八章疾病与人央健庚现代科学认为，疾病的发生直接或间接与基因有关获得性基因病A A 经典单基因病：经典单基因病：主要病因是某个基因位点上产生 了缺陷等位基因，女山 地中海贫血、白化病A A 多基因病：多基因病：涉及多个基因及调控这些基因表达的 环境因子之间的相互作用，如：高血压、糖尿病 获得性基因病获得性基因病：主要是由病源微生物感染引起的 传染病，如肝炎、艾滋病Contents人类经典单基因病肿瘤与癌症人免疫缺损病毒-HIV乙型肝炎病毒HBV第一节肿瘤与癌症癌基因(oneogene)反转录病毒致癌基因细胞转化基因抑癌基因(tumor suppressor gene )濂饬嚼竽院*0ifarj

2、 Mod colty良性肿瘤与恶性肿瘤区别良性肿瘤1.成长特性：a往往膨胀性或外生性生长，生长速度：通常缓慢生长。b边界淸晰，常有包膜。质地与色泽接近正常组织。c一般不侵袭，少数局部侵袭。不转移。d复发：完整切除，一般不复发。2.组织学特点：a斥化良亦;无明显异型性。排列规则，极性保持良好。b细胞数量较少。核膜通常较薄。c染色质细腻，较少。核仁不增多，不变人。核分裂相 不易见到。功能代谢：除分泌性肿瘤以外，一般代谢正常。对机体影响：除生长在要害部位外，一般影响不大。恶性肿瘤1成长特性：a生长方式多为侵袭性生长。生长速度较快，常无止境。b边界不清，常无包膜。质地色泽通常与正常组织差别 较大。c一

3、般者有侵袭与蔓延现象。一般多有转移。d治疗不及时，常易复发。2.组织学特点：a分化不五，常有异型性。细胞排列极性紊乱，排列不 规则。c细胞数量丰富而致密。核膜增厚。d染色质深染，增多。核仁粗大，数量增多。核分裂增 多，或出现不典型核分裂。功能代谢：核酸代谢旺盛，酶谱改变，常异常代谢。对机体影响：无论发生在何处，对机体影响很大注：浸润和转移是恶性肿瘤的最主要的特征。6淹饬瑶竽院Mod col Un /cr3 ty、癌基因癌基因的分类病毒癌 基因：(virus oncogene, v-onc)DNA病毒、RNA病毒(反转录病毒) 细胞转化基因：(cellular-oncogpne, c-onc)(

4、)反转录病毒致癌基因(P294)Rous于1911年首先发现鸡肉瘤病毒(后称劳斯肉瘤病毒RSV),研究证明它是一种反转录病毒,在接种给鸡后诱发肉瘤19661、反转录病毒颗粒结构2、反转录病毒基因组结构正常的病癌基因envLTR图8-2反转录病长末端重复序列LTR跡驚怎盅警箴鶯蠹严(P295)3、反转录病毒的复制表8 -1部分c - one和v - one基因编码区比较基因c - one中的 密码子数v one中的 密码子数不相同 氨基酸数相似性/%v - one中 缺失的区域mos3693691197无Ha ras189189398XK一ras189189796无sis2202201892无m

5、yc417417299无STC5335141697C端9809302099C端erbB1 2106009983N端、C端erbA4083962295N端myb6403721197N端、C端()细胞转化基因细胞转化基因实质上就是由一类原癌基因突变而 来。 当原癌基因在某些外界因素(如放射线、化学 致癌物等)的作用下，发生数量和结构上的微细变化, 形成了致癌性的细胞转化基因，从而使正常细胞转化 为肿瘤细胞。1、原癌基因相关的正常基因，是维持机体正常生命活动所必须 的，在进化上高度保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增 多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。原癌基因的特点：广泛存

6、在于生物界中；基因序列高度保守；作用通过其产物蛋白质来体现;正常情况下表达水平很低；原癌(proto-on|T71被激活后，形成致癌性的细胞转化基因。原癌基因的分类:根据原癌基因产物在细胞中的位置，可分为:与膜结合的蛋白，如SM基因产物；可溶性蛋白，如mos基因产物；核蛋白，如myc基因产物。根据原癌基因表达产物的功能，可分为：蛋白激酶类，女口Src家族（酪氨酸蛋白激酶类）生长因子类生长因子受体类 GTP结合蛋白类，如Ras家族核蛋白类（DNA结合蛋白），如Myc家族未知功能类EGF受体Src (src)白B“2录调控因子线粒体细胞凋门调控如BC12QMRa:kaDRas (ras)蛋白贵激蜩

7、或细胞周期调控珂白Beydin D I生长厨子 P如PDGFl生长因子受体原癌基因：单拷贝、正常情况下低水平表达或根本不表达-癌基因？ ？当原癌基因的结构或调控区发生变异， 基因产物增多或活性增强时，使细胞过度 增殖，从而形成肿瘤。图8-9心 基因的点虫变及转化活性分析2、原癌基因的激活机制(P302)蛋白质活性蛋白质未变增强子功与强启动子基人人提高化，但总量能使癌基因相融合，提大大提高因高效表高癌基因表达1达效率(1)点突变_“ 第一外显子一第二外显子W1112】3606162原 GCCGCCGGT- GGC( (A(iGAG丙氮酸丙何酸甘氨酸甘氨漲谷氨酰胺谷埶酸-膀胱腔GCCGTCGGT-

8、GGCCAGGAGCHFS内娠酸缄氨酸甘氮酸甘氮酸谷矢酰滋谷氛酸+-GCC丙氨酸GTC嫌氮酸GGT甘氨酸 GGC甘熬酸CTG亮氨酸GAG谷氮酸MSV-H-ra-GCCAGAGGT GGCCTGGAG- 丙奴酸糅氨酸廿氨酸甘氨酸亮埶酸谷氨酸乳腺癌GCCGAAGGT-GGC?GAGNMU-H-ss丙奴酸谷氨酸甘奴厳甘氨酸?谷気酸+脈C-KssGCTGGTGGC -GGTCAAGAA 为奴駿甘氨酸甘氨酸甘氨酸谷岂酰胺谷氮艘-帥ffSCKrasGCTTGTGGCGGTCAAGAA丙氨酸半胱氨甘氮酸甘氮酸谷氨狀胺谷氮威+大肠癌OCTGTTGGC -GGTCAAGAA原癌碱基缺失或单碱基突变基因染色体重排

9、rm图8-9心 基因的点虫变及转化活性分析C-K-心丙氮酸颔氨酸甘氨酸甘氨酸谷氮酰胺谷氨酸+MSV-K-g-GCTAGTGGC GGTCAAGAA内氨酸丝富酸甘氨战甘氨酸谷氨酸胺谷奴酸+* 8(2)LTR (long terminal repeat)插入强启(a)PromoterExon 2c-mycExonc-myc3*Defectiveprovirusfrom aninfectingRNAtranscriptpromoted(b)Enhancer(3)基因重排(rearrange)antibody HchainsHchain .5*I genessequences蛋白质结构未变化，但总量大

10、大提高(4)缺失(Deletion)/一些原癌基因5上游存在负调控序列,(-)oncoDeletion该序列的缺失或突变 ,则丧失抑制癌基因表达NormalcanceBrukitt淋巴瘤中因负调控序列缺失或LTR插入而增强表达。(5)基因使每个细胞中基因拷贝数增加，从而直接增加可用的转录模板数以增加基因表达。原癌基因基因3、基因互作与癌基因表达（1）染色体构象对原癌基因表达的影响基因表达不仅取决于基因本身及其相邻区域的一级 结构，也取决于其空间构象，即基因在染色体上的 空间排列和染色质的结构。当两个基因相距太近时, 往往不易形成有利于高效转录的空间结构。基因领域：基因与基因之间的间隔距离基因领

11、域效应：同一DNA链上两个具有相同转录方 向的基因间隔小于一定长度时，影响有效转录所必 需的染色质结构的形成，从而使这两个基因中的一 个或两个均不能转录或转录活性显著降低。0.3kb - 5kb,最佳间隔距离与两个基因的总长度 成正相关。图8-11许多原癌基因参与细胞信号转导过程（2）原癌基因终产物对基因表达的调控某种原癌基因产物对另一种原癌基因表达的调 控作用；某种原癌基因产物对自身表达的反馈调控作用癌基因产物通过介质传递生长刺激信号的部位有3处：1癌基因产物本身模拟了生长因子，因而与相应的受体 作用，以自分泌的方式刺激细胞生长；2癌基因产物模拟了已结合配体的生长因子受体，从而 在无外源生长

12、因子时提供了促进细胞分裂的信号；3癌基因产物作用于细胞内生长控制途径，解除此途径 对外源刺激信号的需求。（3）抑癌基因产物对原癌基因的调控Jp53,Jp53, R5R5（4）外源信号对原癌基因表达的影响PDGF冬体EGF受体(erbBMCSF受体勾/_ 2_RMS口(H-ras)(N-ras) (K-ras)Src白激酶S）PDGF EGF M-CSF生长因子厂以生长因子受体类，具GTP结合蛋白与膜或细血丹架有酪氨酸特异性蛋相偶联的酩氨幣白激肺活性特异蛋白激酶wvcj甲状腺激索11、丄,1Iraf 命.受体（erbA）Uun】固醉类激素受体核蛋白细胞质酪氨酸蛋白激篦细胞质丝/苏奴 酸蛋白激酣丿

13、图8-11许多原癌基因参与细胞信号转导过程第一节肿瘤与癌症癌基因(oncogene)反转录病毒致癌基因细胞转化基因抑癌基因(tumor suppressor gene二、抑癌基因抑癌基因(tumor suppressor gene )/隐性癌 基因：是一种抑制细胞生长和肿瘤形成的基因。如:Rb抑癌基因、抑癌基因p53切MUI Som, Al ngm*抑癌基因与原癌基因在生物学上有以下几点差异：1在功能上，抑癌基因起负调控作用，而原癌基因起 正调控作用；2在遗传方式上，原癌基因是显性的，而抑癌基因在 细胞水平上是隐性的，3在突变发生的细胞类型上，抑癌基因突变可以发生 在体细胞中，也可能发生在生殖

14、细胞中并通过生殖 细胞得到遗传。原癌基因突变只发生在体细胞中。NormalcellgrowthCopies of the tumor-suppressorgenean both homologuesmutatedNormalcangrowthLoss ofgrowth controlMormal cell growthNormalcellgrowth、/ Mutated proto (RRYoncogene has 100/become oncogeneLossof growthcontrol(b)癌症的多阶段发生学说癌症的多阶段发生学说( (mu It i-stage)Copyright T

15、hoH.H Componioo. Ino. P gp120 and gp41gp41 is fusogen that spans the membranegpl20Membrane: host derived图8 - 15 HIV - I在人体细胞内的复制和侵染过程示意图三、HIV的复制Cell entry: CD4 molecules bindHIV-1 virions via gpl20TcellBalter 1996 Science 274:1988RNAenvelopet汀McdpiseCycle ofHIVVIRALBUDO( (rGplasnai membranoof心I曲I HA

16、N SLA HONTRANSIAIIONRNADNATRANSCRIPTION沪HOSTCCll RHA POIWERASCMAKES MANY RNA COAESnewprogeny virus pAdcteseach confining revemotranschpUMsmIe-stfAided RNAtttrov nrtENTRY INTOCEIL AND LOSSv tfvEioeeLOSS OFVWAL CAPSIDASSEMBLYcnvc*ope ciolcinMpskl pfQtoinntegrredDNADNADNASYNTXSISOfADSAFHAANDTH8HA OSADNADOUB