合成新药研发思路及其策略

1、新药中的新化学药品曾被国外先后称为: 新化学物体（NewChemicalEntities，NCEs） 新分子物体（NewMolecularEntities，NMEs） 新活性物体（NewActiveSubstances，NASs）采用化学合成方法研制的化学药品新药简称： 合成新药（SyntheticNewDrugs），它们在上市的新原料药总数中占据主导地位。第1页/共17页 合成新药的研发1.新药的定义： 我国未生产过的药品（1985，1999年） 未曾在中国境内上市销售的药品（2002年）2.合成新药的分类: 创制新药 仿制新药3.国内现状: 创新不多、仿制为主. 大量重复仿制尚待改进.第2

2、页/共17页重复仿制的典型实例重复仿制的典型实例 要防止一哄而上的重复仿制要防止一哄而上的重复仿制,例如例如:急性脑梗塞的神经保护剂依达拉丰(Edaravone)于2001年在日本上市我国2001/11至2003/10申报临床企业数:原料药176家注射液171家氯化钠注射液85家估计研发资金总数不低于6000万元人民币NNOCH3第3页/共17页创新药物的研发实践与体会创新药物的研发实践与体会( (一一) )良性前列腺增生治疗药爱普列特及其片剂良性前列腺增生治疗药爱普列特及其片剂1. .属行政保护品种的5还原酶抑制剂2.为国家与江苏省“九五” 重点科技攻关项目3.研发十年后正式投产并列入国家基

3、本医疗保险药品目录4.研发 成功的体会OHNCH3CH3H3CHOOCEpristeride第4页/共17页创新药物的研发实践与体会创新药物的研发实践与体会(二二)避孕药醋酸烯诺酮及其埋植剂：1. 1964年全球首先合成,列入“七五”延伸至“十五” 的国家重点 科技攻关项目，历时20年有余,完成临床前研究后，现已申报临床研究。能否坚持下去，还要依靠企业的实力。 2.国外研发概况 3.研发进展缓慢原因浅析OOCH3OAcCH2第5页/共17页药物作用的多肽类靶点：酶与受体药物作用的多肽类靶点：酶与受体 55还原酶还原酶 抑制剂：非那甾胺、爱普列特、度他甾抑制剂：非那甾胺、爱普列特、度他甾胺胺 肾

4、上腺素能受体拮抗剂：肾上腺素能受体拮抗剂： 特拉唑嗪特拉唑嗪 多沙唑嗪多沙唑嗪 坦洛新坦洛新 芳构化酶芳构化酶 抑制剂：依西美司坦（抗乳腺癌药）抑制剂：依西美司坦（抗乳腺癌药） 雌激素受体雌激素受体 选择性调节剂：选择性调节剂： 盐酸雷洛昔芬盐酸雷洛昔芬 靶标的化学结构及其与药物结合的结构信息研究成靶标的化学结构及其与药物结合的结构信息研究成果，将是设计创新药物的基础，并会使新药研发出果，将是设计创新药物的基础，并会使新药研发出现新的突跃。现新的突跃。第6页/共17页1. 1.重视研发创新药物事业的特殊性重视研发创新药物事业的特殊性: : 投入高、效益高、风险高、周期长（三高一长）投入高、效益

5、高、风险高、周期长（三高一长）2. 2. 构建构建产、学、研三结合研发新药的新体制产、学、研三结合研发新药的新体制 保证所需财力、物力、与人力的投入保证所需财力、物力、与人力的投入3.3.新药研发是项系统工程，获取成功的关键措施新药研发是项系统工程，获取成功的关键措施: : 团结协作团结协作 从严要求、踏实工作、及时沟通从严要求、踏实工作、及时沟通 阶段评估、动态调整、与时俱进、阶段评估、动态调整、与时俱进、 精益求精精益求精研发创新药物的应对策略研发创新药物的应对策略第7页/共17页如何提高研发创新药物的成功率如何提高研发创新药物的成功率 根据新药推理性设计的策略根据新药推理性设计的策略,

6、,修饰畅销药的化学结构修饰畅销药的化学结构, ,进行跟踪创新，进行跟踪创新， 研发具有研发具有自主知识产权的创新药物自主知识产权的创新药物. .国外可供参考的实例很多国外可供参考的实例很多. . 第8页/共17页跟踪畅销药物研发新药实例跟踪畅销药物研发新药实例 1 1 Hypolipaemic HMG CoA Reductase InhibitorCH3H3COOH3CRC2H5OOHOR=HLovastainR=CH3SimvastatinCH3HOOOC2H5CH3COONaHOOHPravastatinNCOO-HOOHCH3CH3FONH2Ca+AtorvastatinCalciun(

7、Lipitor)第9页/共17页跟踪畅销药物研发新药实例跟踪畅销药物研发新药实例 2 2 H+/K+-ATP-ase inhibitor proton pump inhibitor第10页/共17页 跟踪畅销药物研发新药实例跟踪畅销药物研发新药实例 3 35-Reductase InhibitorNHOHNCH3CH3H3COHFinasterideOHNCH3CH3H3CHOOCEpristerideNHOHNOCF3F3CHDutasteride第11页/共17页.选题要结合国情与市场需求选题要结合国情与市场需求, ,例如例如: :1 1、配、配合计划生育基本国策的推行，研发了生殖合计划生

8、育基本国策的推行，研发了生殖健康用药：达那唑健康用药：达那唑(1985/9)，硫酸普拉睾酮钠，硫酸普拉睾酮钠 (1991/7)2 2、适应我国老龄化社会的用药需求，研发了、适应我国老龄化社会的用药需求，研发了爱普列特爱普列特(1999/8)，非那甾胺，非那甾胺(2004)与雌酮硫酸酯哌嗪与雌酮硫酸酯哌嗪(2002/11)3 3、充分利用剑麻皂甙元资源，研发了去脂舒、充分利用剑麻皂甙元资源，研发了去脂舒(1979/12)，司坦唑醇，司坦唑醇(1979/12)，维库溴铵，维库溴铵(1999/1). 研发仿制新药的创新思路研发仿制新药的创新思路第12页/共17页.合成方法要创新合成方法要创新 优选反

9、应路线优选反应路线 优化反应优化反应条件条件 仿创结合仿创结合 创新合成创新合成方法方法 仿制新药仿制新药第13页/共17页 优选反应路线实例优选反应路线实例OHOHOHOHOHOHCH3CH3CH3CH3CH3CH3OOHOHCOHONHONHONHCHNNNONHHHHHHHClNaNO2HCl康复龙康力龙去脂舒(CH3)3CON=O第14页/共17页 优化反应条件实例优化反应条件实例OHOHOcistransOOHOOOO酮酯环扁桃酸酯第15页/共17页1、外科手术前后用药的系列化研发、外科手术前后用药的系列化研发止血药止血药 肌松药肌松药 促伤口愈合用药促伤口愈合用药 （促蛋白同化药）

10、（促蛋白同化药）卡络磺酸卡络磺酸 维库溴铵维库溴铵 呋咱甲氢龙（去脂舒）呋咱甲氢龙（去脂舒） 哌库溴铵哌库溴铵 罗库溴铵罗库溴铵口服片剂口服片剂 冻干粉针冻干粉针 片剂片剂 冻干粉针冻干粉针 2、开发新药多种用途的思路、开发新药多种用途的思路 呋咱甲氢龙（去脂舒呋咱甲氢龙（去脂舒Furazabol） 调节血脂用药调节血脂用药 促伤口愈合用药促伤口愈合用药 治疗甲状腺肿大治疗甲状腺肿大（降低甘油三酯）（降低甘油三酯）第16页/共17页3、充分利用国产资源与生产设备研发系列化新充分利用国产资源与生产设备研发系列化新药药剑麻皂甙元剑麻皂甙元 促蛋白同化药物促蛋白同化药物： 康复龙，康力龙（司坦唑醇） 呋咱甲氢龙，氧甲氢龙表雄酮表雄酮 神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂( (肌松药肌松药) )： 维库溴铵 哌库溴铵 罗库溴铵第17页/共17页如何提高研发创新药物的成功率如何提高研发创新药物的成功率 根据新药推理性设计的策略根据新药推理性设计的策略, ,修饰畅销药的化学结构修饰畅销药的化学结构, ,进行跟踪创新，进行跟踪创新， 研发具有研发具有自主知识产权的创新药物自主知识产权的创新药物. .国外可供参考的实例很多国外可供参考的实例很多. . 第8页/共17页.合成方法要创新合成方法要创新 优选反应路线优选反应路线 优化反应优化反应条件条件 仿创结合仿创结合 创新合成创新合成