PARP抑制剂综述ZJS

1、癌症现状治疗方法自身修复 Poly (ADP-ribose)polymerase , PARP PARP-1PARP-2PARP-3Vault-PARPTankyrases ( TANK-1, TANK-2 ,和TANK-3)等亚型PARP-1参与自身修复修复机理修复机理PARP抑制剂抑制剂的作用抑制剂 1nd抑制剂2ndPARP-1与NAD+复合物晶体结构抑制剂3nd研发现状PARP抑制剂国内研发最新进展上市的3个抑制剂抑制剂Olaparib KuDOS/Maybridge 公司通过高通量筛选，得到酞嗪酮类先导化合物。 先导化合物 本身活性较弱，对其侧链苯环 3-位用酰胺、4-位用氟原子进行

2、取代后，能够显著增加其抑制活性，4位引入F原子可提高化合物的细胞通透性,可能的原因是3-(C=0)-和4-F之间产生相斥的偶极-偶极作用。该作用限制了3-(C=0)的自由旋转,降低了分子熵。 哌嗪进行酰化后，得到口服效果较好的olaparib。抑制剂Rucaparib 2-位取代基为环烷基胺或芳香胺时具有较好的活性，可能是因为胺基与Glu-763发生结合，而环烷基与芳基与Tyr-889通过范德华力作用进一步加强其作用。 NU108516(Ki = 6 nM, ) 先导化合物，但是该先导化合物仍然存在水溶性差的问题。为了解决水溶性问题， 以及提高结构的新颖性， 酰胺键被固定在六元环或者七元环结构

3、中。 Pfizer Rucaparib （AG 014699） Phase 3。抑制剂Niraparib 化合物的血浆清除率很高，归因于4位亚甲基被氧化，同位素放射标记实验表明大部分的化合物被细胞色素P450S代谢为苯甲酸。因此将末端的水溶性链状胺替换为环状胺,通过增加空间位阻来阻止被氧化,是提高代谢稳定性的好方法,代表性小分子为化合物MK4827。 MK4827 （S）型异构体,相比（R）型具有更高的细胞活性。MK4827在体内的药代动力学特征良好,展现出可接受的血浆清除率28 (mL/min)/kg,半衰期t1/2= 3.4 h, 口服利用度F =65%。抑制剂TalazoparibLT6

4、73; BMN673 Talazoparib是目前已知报道中发现的最强PARP抑制剂，目前处于Phase 3； Talazoparib (BMN 673)是一种新型的PARP抑制剂，抑制PARP-1的IC50为0.58 nM，也能有效抑制PARP-2，但不抑制PARG，对PTEN突变型细胞高度敏感； BMN-673选择性与PARP 结合，且抑制PARP-介导的通过碱基切除修复途径的单链DNA断裂的修复，增强了DNA链断裂的积累，促进基因组不稳定性，并最终导致细胞凋亡； BMN-673选择性杀死BRCA-1或BRCA-2突变的癌细胞，作用于BRCA-1突变(MX-1,IC50 = 0.3 nM)

5、和BRCA-2突变的细胞(Capan-1,IC50 = 5 nM)，具有单药细胞毒性；相反, BMN-673作用于MRC-5正常人类成纤维细胞和其他含野生型BRCA-1和BRCA-2基因的肿瘤细胞系，IC50为90 nM到1.9M； BMN- 673也显著增强 Temozolomide(TMZ，替莫唑胺) 和SN-38的细胞毒性效果。BMN673 项目于2007年9月起 Lead Therapeutics与Chempartner战略合作开始； 2009 年AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets andCancer

6、 Therapeutics会上，Lead Therapeutics首次公开报道了LT-673的临床前研究数据； 2010年2月，专注于罕见病药研发的Biomarin公司宣布将以不超过$13.0M的价格收购Lead Therapeutics，其核心资产为处于临床前开发即将IND申报的LT-673，后改名为BMN673； 2013年ASCO Annual Meeting上Biomarin公布BMN673在实体瘤上的FIH数据，包括PK，MTD等数据； 2015年8月，Biomarin将其临床III期产品BMN673以$570M的价格卖给Medivation后改名为MDV3800，直至最近传得沸沸扬

7、扬的辉瑞将以140亿美金收购Medivation的消息。收购过程母核的设计Route 2:副产物解析和反应机理PARP酶抑制和细胞增殖抑制活性合成路线Route 3:试验参数 异构体（8S，9R）-47与其它PARP抑制剂的体外活性比较。 化合物47与PARP酶的单晶衍射图及对接模式比较。模型上的药效 异构体(8S，9R)-47在大鼠体内的PK参数。体外安全药理合成工艺Route 4:癌症现状PARP-1参与自身修复抑制剂2nd研发现状抑制剂Niraparib 化合物的血浆清除率很高，归因于4位亚甲基被氧化，同位素放射标记实验表明大部分的化合物被细胞色素P450S代谢为苯甲酸。因此将末端的水溶

8、性链状胺替换为环状胺,通过增加空间位阻来阻止被氧化,是提高代谢稳定性的好方法,代表性小分子为化合物MK4827。 MK4827 （S）型异构体,相比（R）型具有更高的细胞活性。MK4827在体内的药代动力学特征良好,展现出可接受的血浆清除率28 (mL/min)/kg,半衰期t1/2= 3.4 h, 口服利用度F =65%。BMN673 项目于2007年9月起 Lead Therapeutics与Chempartner战略合作开始； 2009 年AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets andCancer Therapeutics会上，Lead Therapeutics首次公开报道了LT-673的临床前研究数据； 2010年2月，专注于罕见病药研发的Biomarin公司宣布将以不超过$13.0M的价格收购Lead Therapeutics，其核心资产为处于临床前开发即将IND申报的LT-673，后改名为BMN673； 2013年ASCO Annual Meeting上Biomari