2021年心肌病定义及分类的变迁和扩张性心肌病的研究进展(全文)

1、2021年心肌病定义及分类的变迁和扩张性心肌病的研究进展(全文)一、心肌病定义和分类的变迁心肌病(Cardiomyopathy )顾名思义心脏肌肉疾病(heart muscle disease )o它是一大类的疾病,然而对它的认识经历了一个漫长的过程，即 使时至今日，仍旧存在许多争议。1850s中期,慢性心肌炎是心肌病的唯一病因。1900年提出了原发性 心肌病(primary myocardial disease )的概念1。上世纪五十年代以 前人们对心肌病的认识非常有限，认为引起心肌疾病的常见原因是冠心 病，虽然也意识到许多其它的原因可以引起心肌病，但认为非常少见而且 也不确定。当患者发生不

2、明原因的心力衰竭时，除少部分患者被认为是由 心肌炎引起，通常情况下归因于高血压和无痛性心肌缺血,然而这部分患者 发生意外死亡后病理学检查并未发现病因和疾病的本质2。1957年 Brigden 23对50例心肌病患者从病史、临床表现、实验室检查、心电 图' 胸片'心导管检查进行详细的分析，并对其中的32例进行了尸检。 发现引起心肌病的原因除了冠心病外，其它的原因有遗传、心肌炎、 产后 心肌炎，胶原病、 肢端肥大症、心脏淀粉样变性、酒精性心肌病和伯恩海 姆综合征(左心室肥大、右心室狭窄的综合征)。作者结合既往的研究将心 肌病进行了分类，即：先天性、感染性、胶原疾病、淀粉样变性、营养

3、性 和心内膜纤维化性。提出只有除外这些已知原因，才能诊断为特发性心肌 病。在此之前，对心肌病有不同的称谓,作者建议将心肌病统一称为 cardiomyopathy ,这一称谓一直延续至今。这是一项里程碑式的研究，虽 然仍然有一定的局限，但使人们对心肌病有了更清晰的认识。直到1980年世界卫生组织(WHO "国际心脏病学会联合会(ISFC)才 发布心肌病的定义和分类4,内容简明扼要,明确提出心肌病是不明原因的 心脏肌肉疾病。将心肌病分为三大类：扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy ZDCM )、限制型心肌病(restrictive cardiomyopathy ,

4、RCM )和月日厚型心'月几病(Hypertrophy cardiomyopathy , HCM ) ° 另夕卜 将一些不能归入以上三种分类的心肌病称为未分类心肌病(Unclassified cardiomyopathy ),包括部分心肌病变轻微，可能或不可能 发展成明显的心肌病，指的是潜在的心肌病。此报告中还提到了特定性心 脏肌肉疾病(specific heart muscle disease ),指的是已知原因或 与其它系 统疾病相关的心脏肌肉疾病，但需除外高血压、肺动脉高压、冠 心病、瓣 膜性心脏病、先天性心脏病。特定性心脏肌肉疾病分类包括感染 性疾病、 代谢性疾病、内

5、分泌疾病'心肌浸润性病变' 营养缺乏性疾病' 淀粉样变 性' 结缔组织病' 中毒性疾病等。本报告使人们对心肌病有了更清楚的认 识，由于心肌病的定义和分类比较简单，易于记忆，一直到到现在仍然被 沿用。但这种分类方法并不能涵盖所有临床上出现的心肌病变，而对未分 类心肌病和特定性心肌病的概括又太过笼统。随舂对心肌病的病因和发病机制认识的不断深入，1995年WHO/ISFC对心肌病的定义和分类进行了更新，更侧重心肌病的病因学和病理生理改变。将心肌病的定义为与心脏功能失调相关的心肌疾病。分 类为扩张性心肌病,肥厚性心肌病，限制性心肌病和致心律失常性右室心肌 病(a

6、rrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, ARVC )。未 分类心肌病主要包括不能归入上述分类的心肌病(如弹力纤维增生症，心肌 致密化不全等)和具有一种以上心肌病的特征(如淀粉样变性，高血 压)。与 1980版有几点不同(1)增加了致心律失常性右室心肌病。(2 )将特定性心 脏肌肉疾病改为特定性心肌病(specific cardiomyopathies ),包括了缺血 性心肌病,瓣膜性心肌病,高血压性心肌病,炎症性心肌病，代谢性心肌病,全 身系统性疾病(如结缔组织病，如系统性红斑狼疮、，结节性多动脉炎、硬 皮病、 风湿性关节炎、 皮肌炎)，

7、肌营养不良，神经肌肉紊乱，过敏和中毒 反应，围产期心肌病。将缺血性心肌病，瓣膜性心肌病，高血压性心肌病均 纳入特定性心肌病,这与既往和之后的分类指南有很大的不同。2006 年美国心脏协会(American Heart Association , AHA )发布 了 心肌病的定义和分类6。心肌病是一组与机械和/或电功能紊乱有关的多 样性心肌疾病，通常(但不是固定不变的)表现为心室异常肥厚或扩张，由多 种原因引起，但通常是遗传性的。可以只累及心脏，也可以是全身性疾病的 一部分，常导致心血管死亡和进展性心衰。该指南将心肌病分为两大类：原 发性心肌病(Primary cardiomyopathies

8、)和继发性心肌病(Secondary cardiomyopathies )。原发性心肌病是指(遗传性' 混合 性' 获得性)仅仅或主要累及心脏肌肉，数量相对少。继发性心肌病是大量 的各种各样的全身系统性（多器官）疾病。继发性心肌病在过去称为特定性 心肌病或特定性心脏肌肉疾病。根据该指南，HCM是遗传性原发性心肌病， DCM是混合性原发性心肌病（即遗传性和非遗传性，因为一部分DCM与 遗传有关，而另一部分DCM与遗传无关），心肌炎是获得性原发性心肌病。2008 年欧洲心脏病学会（European society of cardiology , ESC ） 对心肌病定义是心脏肌肉结

9、构和功能异常的心肌紊乱，除外冠心病'高血压' 瓣膜病' 先天性心脏病引起的心肌异常。心肌病分成特定的形态学和功能表 型，即扩张性心肌病'肥厚性心肌病、致心律失常性右室心肌病' 限制性心 肌病' 未分类心肌病五种表型海种表型再分成家族性/遗传性和非家族性/非 遗传性两个亚组家族性心肌病又分为为未识别的基因缺陷和已知的遗传性 疾病，非家族性心肌病分为特发性和获得性。在未分类心肌病中特别提到了 左室致密化不全和应激性心肌病。与1995年WHO/ISFC心肌病分类不同 的是除外了冠心病，高血压，瓣膜病' 先天性心脏病。这两部指南在心肌病的定义上强

10、调了心脏结构和功能的改变，分类中更 注重基因遗传学的研究成果。目前应用的心肌病分类法均存在其优势及局限 性，无法涵盖心肌病各方面的特点。而且随舂对疾病的不断认识，原来被定 义为原发性或特发性的心肌病可能划入继发性心肌病；不同的心肌病可以由 相同的基因突变引起；随着疾病的进展表型会发生改变。2013年世界心脏联盟(world heat federation , WHF )根据心肌病的 表型和遗传型提出了 MOGE ( S )分类标准8 , M指形态功能表型,O指受 累的器官,G指遗传模式,E指明确的病因(包括遗传缺陷或潜在疾病)，S指 心功能状态。该分类法涵盖了心肌病的临床表现及遗传学特性，该命

11、名的应 用可以完整描述该疾病,可以表达出心肌病类型以及患者和家族成员的基本 信息，当需要时还可以附加家系图，但是整个命名比较复杂。因此，期待更 加简明、 具有概括性和临床实用性心肌病分类方法。以上我们综述了国内外权威指南对心肌病的定义和分类，心肌病作为 一大类疾病，呈现多样性，不同的心肌病、 同一心肌病不同的时期' 基因型 和表性的关系均有不同，而且随着对心肌病的不断认识,新的疾病的发 现,都 给心肌病的定义和分类带来困惑，因此很难做到一种分类方法满足所有的需 要。每个分类方法各有优缺点，虽然尚无统一的分类方法，但通过了解不同 的定义和分类，根据临床需要选择合适的分类方法，从而加深对心

12、肌病的认 识。二、扩张性心肌病的研究进展扩张性心肌病定义1980年WHO/ISFC将扩张性心肌病定义为左室或右室或双心室扩张，心室严重扩张总是伴有心肌肥厚，心室收缩功能受损，伴或不伴有心 力衰竭，心室或心房节律紊乱常见，猝死可以发生在疾病的任何阶段。1995年WHO/ISFC更改扩张性心肌病的定义为以左心室或双心室 扩张和收缩功能受损为特征。可以是特发性的、家族性/遗传性、病毒性和 /或免疫性、酒精性/中毒性或与可识别的心血管疾病相关而不能用异常的 负荷状态或缺血损伤所解释的心肌功能失调。组织学非特异性。通常表现 为进展性心力衰竭，心律失常、血栓栓塞和猝死常见，可以发生在疾病的 任何阶段。20

13、06年AHA对扩张性心肌病的定义是以心室腔扩张和收缩功能障 碍为特征，左室壁厚度正常。DCM导致进行性心力衰竭和左室收缩功能 下降，室性和室上性心律失常，传导系统异常、血栓栓塞、猝死或心衰相 关死亡。2008年ESC将DCM定义为左心室扩张和左室收缩功能障碍不伴有 异常的负荷状态（高血压、 瓣膜病）或冠心病引起的弥漫性收缩功能受损, 伴或不伴有右室扩张和功能障碍7。2013年美国心衰指南9,扩张性心肌病指的是一大组以心室扩张 和心肌收缩力下降为特征的各种各样心肌紊乱，不存在异常负荷状态如高 血压和瓣膜疾病。2018年中国扩张性心肌病诊断和治疗指南10对扩张性心肌病的定义：DC M是一种异质性心

14、肌病，以心室扩大和心脏收缩功能降低为特 征，发病时除外高血压' 心脏瓣膜病、先天性心脏病或缺血性心肌病等。 DCM的临床表现为：心脏逐渐扩大、心室收缩功能降低、心衰、室性和室 上性心律失常、传导系统异常、血栓栓塞和猝死。对扩张性心肌病的定义国内外指南虽然不尽相同，但基本上是一致 的，均描述了心脏结构和功能改变，即心脏扩大和左室收缩功能下降；室 壁厚度正常或增厚，与疾病所处的不同阶段有关；除外冠心病' 高血压' 瓣膜病' 先天性心脏病对心脏的影响；临床表现为心力衰竭、心律失常、 血栓栓塞和猝死。（二）扩张性心肌病的分类1980年WHO/ISFC心肌病定义和分类报告

15、未对DCM进行分类。1995年WHO/ISFC心肌病定义和分类报告对扩张性心肌病只是进 行了简单的分类：特发性的' 家族性/遗传性、病毒性和/或免疫性' 酒精 性/中毒性或与可识别的心血管疾病相关而不能用异常的负荷状态或缺血损 伤所解释的心肌功能失调5。2006年AHA将扩张性心肌病分为原发性和继发性6。原发性 DCM指病变只局限于心脏或以心脏病变为主，分为遗传性、非遗传性和获得性；继发性DCM指心肌损害是全身性疾病或多器官疾病引起的。2008年ESC将扩张性心肌病分为家族遗传性和非家族遗传性。2018年中国扩张性心肌病诊断和治疗指南10将扩张性心肌病分 为原发性扩张性心肌病和

16、继发性扩张性心肌病。原发性扩张性心肌病分为 家 族性扩张性心肌病(familial dilated cardiomyopathy, FDCM )、获得 性扩张性心肌病和特发性扩张性心肌病。(三)流行病学特点DCM是心肌病的常见类型。不同的地区和种族DCM的患病率不 同，一项来自美国1975 - 1984年的调查数据显示DCM的患病率是 36.5/100 ,000 ,也就是2 ,700人中有1例DCM患者。男女比率是3.4 : lo 2002年中国的抽样调查12显示DCM患病率约为19/100,000。 各 年龄均可发病，好发于30 -40岁，也可见于儿童。1990年欧洲报道 13 DCM的5年

17、病死率为15 - 50%。2014年中国一项报道14显 示DCM的病死率为42.24%。来自欧洲的数据显示至少25%患者表现为 家族性常染色体显性遗传15。美国的一项研究136显示大约 20 - 35%的DCM患者为家族性，虽然表型多种多样，但主要是常染色体 显性遗传，伴X连锁常染色体隐性遗传,线粒体遗传病少见。DCM是心力衰竭的第三大原因，所以在心力衰竭指南中DCM作为 心衰的病因经常被描述，但在临床实践和多中心心衰试验中，心衰的病因 学分类通常分为缺血性和非缺血性心肌病17,扩张性心肌病指的是非缺 血性心肌病，可能包含了由于容量或压力负荷过重引起的心肌病，如高血 压和瓣膜疾病，并非是指南中

18、定义的DCM，因此在解读时应予以注意。(四)临床表现扩张性心肌病早期可没有症状，逐渐进展而出现症状。主要的临床表 现包括进展性心力衰竭'心律失常(快速性和缓慢性心律失常)、血栓栓 塞或猝死6。Pinto等18建议根据DCM的病情进展过程将DCM分为临床前 期和临床期。临床前期分为三个阶段：(1 )家属患有DCM或低动力非 扩 张性心肌病(Hypokinetic non - dilated cardiomyopathy , HNDM ),患者没有心脏表现，只是基因突变携带者或AHA (抗心肌自身 抗体)阳性，没有左室异常，没有心律失常。(2)单纯心室扩张，没有低 动力状态，伴或不伴有基因

19、突变或AHA阳性。(3)各种心律失常或传导 功能障碍。临床期分为两个阶段：(1 )低动力非扩张性心肌病，有低动 力状态，没有心脏扩大。(2 )左室扩张伴低动力(LVEF < 45% )。低 动力非扩张性 心肌病：左室或双心室收缩功能下降(LVEF < 45% )但没 有扩张。此分期方法旨在对DCM患者的早期识别和早期治疗。(五)辅助检查1 生物标记物(1 ) DCM遗传标记物DCM特别是FDCM通常由基因突变引起，如细胞骨架/肌纤维膜、 核被膜' 肌节' 转录协同激活蛋白。最常见的可能是核纤层蛋白A/C基 因，编码核被膜介导丝状蛋白，也与传导系统疾病相关。X-连锁D

20、CM是 由Duchenne肌营养不良基因变异引起。DCM编码收缩性肌节蛋白的突 变 基因与肥厚性心肌病(Hypertrophy cardiomyopathy , HCM )相同， 包括心脏肌动蛋白、原肌球蛋白、心脏肌钙蛋白T和C、肌球蛋白重链、 肌球蛋白结合蛋白C、Z、盘状蛋白编码基因等19。二代测序技术用于 检测FDCM的基因。(2 ) DCM免疫标记物抗心肌抗体(anti - heart autoantibody , AHA )是机体产生的针对自身心肌蛋白分子抗体的总称，常见的5种抗体为：抗线粒体腺P票吟核 苜 异位酶(ANT)抗体(即抗线粒体ADP/ATP载体抗体)、抗肾上腺素能P1受体

21、(PAR)抗体、抗胆碱能M2受体(M2R)抗体、抗肌球蛋白重链 (MHC)抗体和抗L-型钙通道(L-CaC)抗体。这些抗体均具有致 病作用。AHA检测阳性反映患者体内存在自身免疫损伤，常见于VMC及其演变的DCM 患者20 o(3 ) B 型脑钠肽(B - type natriuretic peptide , BNP )和 N -末 端脑钠肽前体(N - terminal pro - brain natriuretic peptide z NT - BNP ) 可以用于DCM心衰的诊断' 严重程度和预后21 o2 .心电图可见快速性和缓慢性心律失常，如房性或室性期前收缩、心房颤动

22、9; 室性 心动过速和传导阻滞等；部分表现为ST-T改变' R波递增不良，少数可 见病理性Q波、低电压等22 o3 .胸部X线心影向左侧或双侧扩大，心胸比>0.5。常伴有肺淤血、肺水肿、肺动 脉高压或胸腔积液等表现23 o4 .超声心动图超声心动图是诊断和评估DCM常用重要检查方法。主要表现为：Q ) 心脏扩大：以左心室扩大为主，后期各心腔均有扩大、常合并有二尖瓣和 三尖瓣反流。2)左室壁运动减弱：呈弥漫性运动减弱、室壁相对变薄。(3)左室收缩功能下降：左室射血分数(LVEF) <45%,左室短轴缩短率 (LVFS) < 25%;附壁血栓：多发生在左室心尖部24。5 .心脏磁共振心脏磁共振(cardiac magnetic resonance , CMR )检查25 - 26不仅可以准确检测心肌功能，而且能清晰识别心肌组织学特征(包括 心脏结构'心肌纤维化瘢痕、 心肌活性等)，是诊断和鉴别心肌疾病的重要 检 测手段，对DCM风险的评估及预后的判断具有重要价值。6 .放射性核素扫描(ECT )放射性核素心血池扫描可见舒张末期和收缩末期左心室容积增加，