二甲双胍临床应用专家共识解读蔡晓凌

1、内容概要二甲双胍2016年版新共识概览确认二甲双胍的临床地位与疗效指导二甲双胍在特殊人群中的应用承接精华 更添新据：广泛获益 有理有据：经典之上 中国证据：2014版二甲双胍临床应用专家共识得到临床医生广泛认可与应用，2016版新共识又添新证据20142015 20162014版得到临床医生广泛认可和应用，成为正确认识、合理使用二甲双胍的重要学术参考文献二甲双胍的研究不断涌现Pubmed数据提取；Metformin为关键词；时间为2014.5.31-2016.5.31 临床研究 288篇文献综述 467篇病例报告55篇2016版由36位临床内分泌及药学专家多轮会议及邮件讨论，检索复习250篇核

2、心文献，新增/更新文献45篇母义明, 纪立农,等. 中国糖尿病杂志. 2014;22(8):673-81.; 母义明, 纪立农,等. 中国糖尿病杂志. 2016;24(10):871-84.未来每2年更新承接精华：新共识基于经典二甲双胍研究结果 以上经典研究为二甲双胍共识提供高质量证据，为2014版共识的基础1.UKPDS Group .Lancet 1998,9131(352):854-65.; 2.Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008, 359(15):1577-89.; 3.Adriaan K, et al. Arch Intern Med. 2009

3、;169(6):616-25.; 4.Knowler WC, et al. N Engl J Med, 2002;346(6): 393-403.; 5.Diabetes Care, 2012;35:731-7.; 6.Deepak I, et al. JAMA. 2006,295:180-9.; 7.Steven E, et al. N Engl J Med. 2006;355:2427-43. 8.Cryer DR, et al., Diabetes Care. 2005 Mar;28(3):539-43.; 9.Garber AJ, et al., Am J Med. 1997 Dec;

4、103(6):491-7.; 10.Hong J, et al., Diabetes Care. 2013 May;36(5):1304-11.UK PROSPECTIVE DIABETES STUDYUKPDS1,2HYPERINSULINEMIA: THE OUTCOME OF ITS METABOLIC EFFECTSHOME3THE STUDY ON THE PROGNOSIS AND EFFECT OF ANTIDIABETIC DRUGS ON TYPE 2 DIABETES MELLITUS WITH CORONARY ARTERY DISEASESPREAD-DMCAD10TH

5、E REDUCTION OF ATHEROTHROMBOSIS FOR CONTINUED HEALTH REGISTRYREACH4DIABETES PREVENTION PROGRAM OUTCOME STUDYDPP/OS5,6A DIABETES OUTCOME PROGESSION TRIALADOPT7COMPARATIVE OUTCOMES STUDY OF METFORMIN INTERVENTION VERSUS CONVENTIONAL APPROACHCOSMIC8Efficacy of metformin in type II Diabetes, results of

6、a double blind placebo controlled dose response trialGarber9更添新据：新共识是对糖尿病防治指南二甲双胍具体临床应用的补充2013版中华医学会糖尿病学分会发表2型糖尿病防治指南12016版美国糖尿病协会发表糖尿病治疗标准42016版美国内分泌临床医师协会发表糖尿病治疗法则更新52015版英国国家卫生系统发表成人2型糖尿病管理指南32015版欧洲糖尿病研究协会与美国糖尿病协会发表立场声明2 1.中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2014;6(7):447-98.; 2.Inzucchi SE, et al. Diabetes C

7、are. 2015;38(1):140-9.; 3.National Institute for Health and Care Excellence Guideline 2015.; 4.Diabetes Care. 2016;39(S.1):S4-S5.; 5. Endocrine Practice. 2016;22(S.1) 84-113.; 6.Ji L, et al. J Diabetes Investig. 2016;7(5):727-36.; 7.Cheng Q, et al. J Diabetes. 2015;7(2):182-91.; 8. Ji LN, et al. Dia

8、betes Obes Metab. 2016;18(8):775-82.基于中国2型糖尿病人群的研究越来越多6-8新共识仍沿用高质量的循证医学证据及推荐级别母义明, 纪立农,等. 中国糖尿病杂志. 2016;24(10):871-84.等级证据来源I级按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的RCT及对其所做的系统性评价或荟萃分析II级单个的样本量足够的RCT研究III级设有对照组但未用随机方法分组的研究IV级无对照组的系列病例观察V级专家意见、个案报道和临床总结推荐级别A强力推荐，证据肯定，能改善健康结局，利大于弊B推荐，有较好证据，能够改善健康结局，利大于弊C不作为常规推荐，有证据能够改善健

9、康结局，但无法明确风险获益比D不推荐，证据不足或对健康结局弊大于利一项关于2006-2013年2型糖尿病药物应用、血糖控制及严重低血糖发生率变化趋势的回顾性研究，来源于美国大型数据库(OLDW)，研究对象是诊断为2型糖尿病至少一年以上的患者，总数达1,657,610人美国大数据研究结果：近十年降糖新药迭出，控糖却未显著改善Lipska KJ, et al. Diabetes Care. 2016 Sep 22. pii: dc160985. Epub ahead of print1.321.361.381.42 1.421.31 1.30 1.300.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

10、 3.0 678910111213严重低血糖发生率 (例数/100人-年)年份严重低血糖发生率无明显变化(P=0.72)56.460.559.555.8 56.256.9 56.79.810.8 10.411.1 11.112.2020406080678910111213患者百分比 (%)年份HbA1c7%比例降低， 9%比例升高HbA1c7% (P0.001)HbA1c9% (P0.001)14.012.010.614.812.511.810121416无1种2种HbA1c9%的患者百分比 (%)合并症不论是否有合并症， HbA1c9%患者比例升高2006年2013年P0

11、.001P0.001P0.001+14.4%+5.9%+5.9%+1.7%-22.9%-8%-0.7%DPP-4抑制剂二甲双胍胰岛素GLP-1 RA噻唑烷二酮类磺脲类其他2006年(基线)0.5%47.6%17.1%3.3%28.5%38.8%2.9%至2013年的变化血糖整体控制达标率并没有提高，严重低血糖发生率无明显变化2006-2013年间，降糖药物使用发生了明显变化 降低空腹血糖降低餐后血糖降HbA1c作为临床应用60年的经典降糖药，二甲双胍的降糖作用机制仍在不断被发现抑制肠道吸收葡萄糖提高GLP-1水平3-5在外周组织中提高胰岛素敏感性,提高对葡萄糖的摄取和利用2,5抑制肝糖原异生和

12、分解，减少肝糖输出1,5GLP-1=胰高糖素样肽-11.Foretz M et al. J Clin Invest,2010,120(7):2355-69; 2.Sarabia V et al. J Clin Invest,1992,90:1386-1395; 3.Zhou G, et al.J Clin Invest,2001,108:1167-74; 4.Forslund K,et al. Nature,2015,528(7581):262-6;5. 格华止欧洲版说明书.传统降糖机制新降糖机制母义明, 纪立农,等. 中国糖尿病杂志. 2016;24(10):871-84.新共识涵盖二甲双胍

13、临床应用的7个方面降糖外作用剂量与临床疗效降糖作用机制临床地位与使用时机特殊人群用药安全性对心血管系统的影响4356721二甲双胍临床应用专家共识(2016年版)内容概要二甲双胍2016年版新共识概览确认二甲双胍的临床地位与疗效指导二甲双胍在特殊人群中的应用承接精华 更添新据：广泛获益 有理有据：经典之上 中国证据：确认二甲双胍的临床地位与疗效l 单药降糖疗效强，且不受体重影响l 相比其他作为一线治疗的口服药，加用第二种降糖药的时间最晚，今后调整治疗方案的可能性也最低母义明, 纪立农,等. 中国糖尿病杂志. 2016;24(10):871-84.单药首选-1.4* 0.4-1.6-1.2-0.

14、8-0.40.00.40.8自基线的变化 (%)二甲双胍组(n=143)安慰剂组(n=146)-2.9*-4.0*0.30.0-5-4-3-2-101自基线的变化 (mmol/L)DeFronzo经典研究：二甲双胍单药显著降低空腹血糖和餐后血糖，降HbA1c1.8% 美国DeFronzo的随机、双盲、平行对照研究中，二甲双胍(n=143例)与对照药物(n=146例)均治疗 2型糖尿病患者29周，比较空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白的变化与安慰剂相比，降低FPG幅度3.2mmol/L, 降低PPG幅度4.0mmol/L与安慰剂相比，降低HbA1c幅度1.8%DeFronzo RA, et al.

15、 N Engl J Med. 1995;333(9):541-549.* P均0.001 vs 安慰剂 HbA1cFPGPPG8.219.318.913.413.28.4二甲双胍组中85%患者的二甲双胍剂量为2550mg/d基线首次在中国和亚洲人群中采用安慰剂对照、随机分组、双盲试验方法评价二甲双胍的有效性和安全性：二甲双胍1700mg/日为HbA1c -0.97%。证实二甲双胍在中国2型糖尿病中是作用最强的口服降糖药最新中国二甲双胍单药 vs 安慰剂的RCT研究同样证实其强效降糖-0.59-1.29-1.56-2.0-1.5-1.0-0.50.0基线至24周HbA1c的变化 (%)P0.00

16、1P0.001中国证据Ji L, et al. J Diabetes Investig. 2016; 7(5): 72736.安慰剂(n=117)二甲双胍1000mg(n=116)二甲双胍1700mg(n=117)9.0%8.1%8.7%7.3%8.7%7.0%基线HbA1c24周HbA1c研究-单药治疗 剂量(mg) N变化(95% CI)Fujioka 2005-低剂量500186-0.56(-0.83, -0.29)Garber 1997-低剂量500112-0.90(-1.25, -0.55)Horton 2000500350-1.30(-1.56, -1.04)Goldstein 2

17、007-低剂量1000260-1.06(-1.39, -0.73)Hallsten 2002100027-0.50(-0.93, -0.07)Viljanen 2005100023-0.50(-1.10, 0.10)Iozzo 2003100021-0.69(-1.33, -0.05)Chiasson 20011500163-1.23(-1.57, -0.89)Natali 2004150050-1.63(-2.14, -1.12)List 20091500110-0.55(-0.83, -0.27)Grant 1996-低剂量150036-1.50(-2.11, -0.89)Wolever

18、20001500107-1.24(-1.67, -0.81)Hoffmann 1997170063-1.22(-1.62, -0.82)Goldstein 2007-高剂量2000260-1.30(-1.63, -0.97)Fujioka 2005-高剂量2000193-1.02(-1.28, -0.76)DeFronzo 19952500289-1.77(-2.04, -1.49)Garber 1997-高剂量2500117-1.60(-1.94, -1.26)Grant 1996-高剂量300039-1.80(-2.47, -1.13)Damsbo 19983000180.50(-1.95

19、, 2.95)总体(I2=80.2%, p=0.000)-1.12(-1.32, -0.92)荟萃分析显示：二甲双胍单药治疗较其他降糖药物疗效更优 筛查1950-2010年间，MEDLINE/EMBASE/Cochrane图书馆关于二甲双胍单药或联合治疗至少12周以上的随机对照研究。共35项研究进入主要分析，7项进入剂量比较分析Hirst JA, et al. Diabetes Care. 2012;35(2):446-454.二甲双胍更优对照更优 一项日本回顾性研究: 213例T2DM患者分为肥胖组(BMI25kg/m2)和非肥胖组(BMI25kg/m2)，两组接受二甲双胍治疗在降糖疗效上没

20、有差别1亚洲人群研究显示：二甲双胍的降糖疗效不受BMI影响-1.84-1.78-1.78-1.8-2.0-1.5-1.0-0.50.0基线至16周的校正后的HbA1c变化(LOCF)(%)正常体重(n=111)超重(n=111)肥胖(n=112)总体(n=334)基线HbA1c(%)8.508.388.268.3816周HbA1c(%)6.566.606.586.58P=0.664567891011036122436HbA1c (%)非肥胖患者(n=108)肥胖患者(n=105)1.Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12;7:83.; 2.Ji

21、 L, et al. PLoS One. 2013; 8(2): e57222.与基线(0月)相比：* P 0.01 纪立农在中国新诊断T2DM患者的前瞻性研究，分为肥胖、超重以及正常三组平行干预组，二甲双胍治疗16周，比较HbA1c的变化2首选二甲双胍的患者日后加用其它口服药及胰岛素的患者比例最低*与首选其它降糖药相比，P 均0.001起始用药24.5%36.2%37.1%39.6%5.10%5.60%9.10%6.20%0%10%20%30%40%50%二甲双胍DPP-4抑制剂磺脲类噻唑烷二酮加用其它口服药加用胰岛素加用其它降糖药物或胰岛素的患者比例(%)*Berkowitz SA, et

22、 al, JAMA Intern Med. 2014.174(12):1955-62.美国回顾性队列分析2009年7月至2013年6月间T2DM口服降糖药物研究，首选二甲双胍治疗的患者，与DPP-4抑制剂、磺脲类和噻唑烷二酮相比，加用其他口服药治疗的比例最低，后期联合胰岛素治疗的比例也明显低于其他口服药 中国首选二甲双胍的患者日后改变治疗方案的比例最低 横断面调查研究，共纳入9872例(BMI 24.63.2 kg/m2)服用口服降糖药治疗至少3个月的T2DM患者，了解我国T2DM口服药的使用现状，对血糖控制和低血糖等不良事件的影响以及改变治疗方案的影响因素等Ji L, et al., J D

23、iabetes. 2015,7(2):166-173.中国证据* P 0.05， *P 0.01二甲双胍 vs 其它单药 磺脲类 vs 其它单药格列奈类 vs 其它单药胰岛素促泌剂 vs 其它单药二甲双胍+磺脲类 vs 其它两种二甲双胍+格列奈类 vs 其它两种磺脲类+-糖苷酶抑制剂 vs 其它两种二甲双胍+-糖苷酶抑制剂 vs 其它两种二甲双胍+磺脲类+-糖苷酶抑制剂 vs 其它三种二甲双胍+磺脲类+噻唑烷二酮类 vs 其它三种二甲双胍+格列奈类+-糖苷酶抑制剂 vs 其它三种0.57-0.82*0.95-1.381.17-1.69*1.20-1.65*0.86-1.130.70-0.98*

24、0.85-1.180.66-1.010.82-1.230.87-1.430.73-1.371100.1单药：二联：三联：确认二甲双胍的临床地位与疗效单药首选最佳剂量二甲双胍的起效最小剂量500mg/d；最佳有效剂量是2000mg/d， 成人最大推荐剂量2550mg/d在患者可耐受情况下，逐渐加量至最佳有效剂量母义明, 纪立农, 等. 中国糖尿病杂志. 2016;24(10):871-84.-19-31-41-78-62-100-80-60-40-200HbA1cFPGGarber AJ, et al., Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.终点时与安慰剂相比HbA1

25、c的平均差异(%)-0.9-1.2-1.7-2-1.6-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.0#*二甲双胍日剂量1000mg(n=73)500mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)2500mg(n=77)安慰剂组(n=79)：自基线的HbA1c= +1.2%，自基线的FPG=-8mg/dl终点时与安慰剂相比FPG的平均差异(mg/dl)* * * * 1000mg(n=73)500mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)2500mg(n=77)#P=0.054，*P0.01，*P0.001Garber剂量效应研究：二甲双胍最佳降糖效果出现

26、于2000mg/d关于二甲双胍的14周、多中心、双盲、剂量-效应关系研究，纳入451例年龄30岁的T2DM患者，随机分为二甲双胍日剂量500mg、1000mg、1500mg、2000mg和2500mg组及安慰剂组，3周药物洗脱期后强制滴定剂量，评估与安慰剂相比不同剂量的疗效与安全性剂量在 1000-2000 mg/日时因消化系统紊乱停药率相近(5%) 研究结果认为，二甲双胍耐受性好，最常见的不良反应为消化系统紊乱，尤其是腹泻。二甲双胍应用剂量为500 mg/d时，无消化系统紊乱发生，应用剂量在1000-2000mg/d范围内时，消化系统紊乱发生率相近，应用剂量达到2500mg/d时，消化系统紊

27、乱发生率继续增加消化系统紊乱包括腹泻、恶心、消化不良、食欲减退0053410024681012安慰剂5001000150020002500患者比例(%)二甲双胍剂量 (mg/d）消化系统紊乱停药率Garber AJ, et al., Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.二甲双胍1000mg bid维持24小时有效血药浓度二甲双胍的血浆半衰期5.1小时，但它同时分布于红细胞储藏室，使得全血消除半衰期达17.6 小时血浆浓度0.4652.5mg/L为二甲双胍的治疗窗浓度二甲双胍1000mg bid 维持24小时有效血药浓度，位于治疗窗内 1.Timmins P, et

28、al. Clin Pharmacokinet. 2005;44(7):721-9; 2.Al-Jebawi, et al. Diabetes Care, 1998, 21(8):1364-5; 3.Glucophage US label0.01.62.004812162024血浆浓度 (mg/L)时间 (h)二甲双胍有效血浆浓度0.465mg/L二甲双胍1000mg bid (n=15) 若发生胃肠道反应，将剂量降至之前较低的剂量，过一段时间再尝试增大剂量 根据患者状况个体化治疗，每日总剂量15002550mg，分23次服用二甲双胍的剂量调整原则“小剂量起始，尽早达到最佳剂量

29、”服用500mg/d或1000mg/d加量至1000mg/d加量至，最佳剂量2000mg/d (1000mg bid)起始1-2周后继续1-2周常规方案：简化方案：500mg bid增加至1000mg bid起始无明显胃肠道不良反应2周后母义明, 纪立农, 等. 中国糖尿病杂志. 2016;24(10):871-84.确认二甲双胍的临床地位与疗效单药首选最佳剂量2000mg/d联合口服药二甲双胍联合其他口服药的疗效如何？二甲双胍联合新药的最佳时机是？ 单药足量 vs 小剂量联合DPP-4i 单药足量 vs 起始联合DPP-4i如果血糖控制不达标，应考虑联合另一种口服药母义明, 纪立农, 等.

30、中国糖尿病杂志. 2016;24(10):871-84.研究 剂量(mg)人数变化(95% CI)Jadzinsky 2009500658-0.83 (-1.19, -0.47)Perez 2009850390-0.87 (-1.26, -0.48)Bosi 2009 -低剂量1000440-0.44 (-0.76, -0.12)Goldstein 2007 -低剂量1000270-0.74 (-1.02, -0.46)Williams-Herman 2009 -低剂量1000200-0.60 (-0.92, -0.28)Wolever 2000150092-1.39 (-1.90, -0.8

31、8)Chiasson 20011500155-1.41 (-1.70, -1.12)Horton 20001500351-0.88 (-1.09, -0.67)Lewin 2007 -低剂量1500216-0.64 (-1.10, -0.18)Moses 1999175055-1.03 (-1.67, -0.39)Bosi 2009 -高剂量2000445-0.73 (-1.04, -0.42)Goldstein 2007 -高剂量2000226-1.24 (-1.52, -0.96)Lewin 2007 -高剂量2000218-0.45 (-0.89, -0.01)Williams-Herm

32、an 2009 -高剂量2000206-1.00 (-1.32, -0.68)DeFronzo 19952500422-1.92 (-2.32, -1.52)Derosa 20092550127-1.10 (-1.52, -0.68)总体(I2=77.1%, p=0.000)-0.95 (-1.13, -0.77)荟萃分析显示：二甲双胍联合治疗较其他降糖药治疗疗效更优HbA1c值降低的比较：含二甲双胍的口服降糖药联合方案 vs 二甲双胍以外的口服降糖单药方案筛查1950-2010年间，MEDLINE/EMBASE/Cochrane图书馆关于二甲双胍单药或联合治疗至少12周以上随机对照研究。共3

33、5项研究进入主要分析，7项进入剂量比较分析。结果显示，二甲双胍联合治疗较其他口服降糖药物单药治疗更显著降低HbA1c（-0.95%，P0.00001）Hirst JA, et al., Diabetes Care, 2012;35(2):446-54注：体重来自随机作用分析-2.952.950二甲双胍更优对照更优 在中国进行的一项多中心、随机、双盲4期研究，在初治T2DM患者(BMI45kg/m2、HbA1c在7.0-10.0%)中评估利格列汀+低剂量二甲双胍 (每日1次)与高剂量二甲双胍(每日2次)相比的疗效与安全性。主要终点为治疗14周后HbA1c自基线的变化联合新药时机：高剂量二甲双胍

34、vs 低剂量二甲双胍+利格列汀的疗效比较中国证据2周导入期14周治疗随访1周随机分组n=1149二甲双胍1000mg+利格列汀5mg/d(n=344)二甲双胍2000mg(n=345)n=689完成例数(n=330)完成例数(n=331)筛选Ji L, et al. Adv Ther. 2015;32(3):201-215. 二甲双胍2000mg/d vs.二甲双胍1000mg/d+利格列汀5mg/d：疗效相当，安全性相当-0.98-0.99-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.0二甲双胍2000mg/d(n=341)基线值8.0%二甲双胍1000mg/d +利格列汀5mg qd

35、 (n=298)HbA1c自基线的变化 (%)=-0.01% (95% CI -0.13, 0.12)P=0.8924 无显著差异不良事件二甲双胍2000mg/d(n=345)二甲双胍1000mg/d+ 利格列汀5mg qd (n=344)任何不良事件66.4%63.7%重度不良事件2.6%3.5%研究者报告的药物相关不良事件23.2%20.6%导致停药的不良事件0.9%0.9%严重不良事件2.0%0.6%胃肠道不良事件35.1%33.7%研究者报告的低血糖1.7%0.6%超敏反应0.3%0.3%皮肤病变0.0%0.0%肝脏不良事件2.6%1.5%肾脏不良事件0.0%0.0%胰腺炎0.0%0.

36、3%Ji L, et al. Adv Ther. 2015;32(3):201-215. 中国证据注：两组中共有50例不耐受每日5001000mg二甲双胍治疗的患者未纳入HbA1c的分析中国一项24周、多中心、前瞻性、随机、开放标签对照试验，纳入3084例二甲双胍1000mg/d单药治疗血糖控制不佳的T2DM患者，根据年龄和BMI 1:1:1:1分为4个亚组，各亚组再按照5:1随机分组，分别接受维格列汀100mg/d+二甲双胍1000mg/d或二甲双胍2000mg/d治疗联合新药时机：VISION研究设计*: 维格列汀+二甲双胍组有72例受试者失访或被终止治疗；二甲双胍单药组有27例受试者失访

37、或被终止治疗(3084=2985+72+27)Ji L,et al. Diabetes Obes Metab. 2016:18(8):775-782入组二甲双胍 500mg bid连续4周访视1(基线)随机分组访视2(第4周)二甲双胍逐步加到2000mg/d访视3(第12周)剂量不再调整访视4(结束实验，第24周)剂量不再调整2834例 (91.9%)完成试验中国证据年龄60 且BMI24n=2985*年龄60 且BMI24年龄60且BMI15.0mmol/L第6周至第12周：FPG13.3mmol/L第12周后：FPG11.1mmol/L进入2周单盲安慰剂导入期停用AHAHbA1c 7.5-

38、11.0%安慰剂 (n=127)西格列汀100mg qd (n=120)二甲双胍500mg bid (n=126)二甲双胍850mg bid (n=124)西格列汀/二甲双胍50/500mg bid (n=122)西格列汀/二甲双胍50/850mg bid (n=125)空腹指尖血糖7.2mmol/L-14.4mmol/LSR筛查期8周AHA洗脱期单盲安慰剂双盲治疗期访视1访视2-10周访视3-2周访视4第1天访视5第6周访视6第12周访视7第18周访视8第24周中国证据AHA=降糖药物Ji L, et al. J Diabetes Investig. 2016 Feb 29. doi: 10

39、.1111/jdi.12511. Epub ahead of print28.240.848.558.201020304050607080患者百分比 (%)基线HbA1c接近9%的新诊断患者，二甲双胍单药1700mg/d可使近60%的患者达标，这些患者有必要起始联合吗？安慰剂(n=117)西格列汀100mg/d(n=113)二甲双胍1000mg/d(n=116)二甲双胍1700mg/d(n=117)西格列汀100mg/d+二甲双胍1000mg/d(n=118)西格列汀100mg/d+二甲双胍1700mg/d(n=114)HbA1c7.0%中国证据75二甲双胍1700mg/d vs二甲双胍170

40、0mg/d+西格列汀100mg/d：降糖疗效无显著差异Ji L, et al. J Diabetes Investig. 2016 Feb 29. doi: 10.1111/jdi.12511. Epub ahead of print中国证据以安慰剂组为对照，治疗24周后各组HbA1c自基线的变化P=0.087 无显著差异安慰剂(n=117)9.0%西格列汀100mg/d(n=113)8.7%二甲双胍1000mg/d(n=116)8.7%二甲双胍1700mg/d(n=117)8.7%二甲双胍1000mg/d+西格列汀100mg/d(n=118)8.5%二甲双胍1700mg/d+西格列汀100m

41、g/d(n=114)8.6%基线与安慰剂相比，aP=0.011，bP0.001-0.59-0.99a-1.29b-1.56b-1.67b-1.83b-2.0-1.5-1.0-0.50.0HbA1c自基线的变化 (%)二甲双胍2000mg5.84元二甲双胍1000mg2.92元DPP-4抑制剂9.70-10.48元0481216二甲双胍单药足量（2000mg/d）二甲双胍起始联合DPP-4抑制剂日治疗费用 (元)二甲双胍单药足量 Vs. 小剂量联合DPP-4i二甲双胍单药足量 Vs. 起始联合DPP-4i疗效几乎相当，安全性相当，经济学孰优？二甲双胍(格华止)单药足量日治疗费用低很多根据中标数据

42、网上海地区价格计算：http:/ 纪立农, 等. 中国糖尿病杂志. 2016;24(10):871-84.确认二甲双胍的临床地位与疗效经较大剂量多种口服药联合治疗后血糖控制仍不达标，应考虑联合胰岛素单药首选最佳剂量2000mg/d联合口服药母义明, 纪立农, 等. 中国糖尿病杂志. 2016;24(10):871-84.研究 剂量(mg) 人数变化(95% CI)2型糖尿病 Robinson 1998a100038-1.60(-2.31,-0.89) Giugliano 1993170050-1.70(-2.41,-0.99) Heimann 2001170035-1.43(-1.93,-0.

43、93) Ponssen 2000170031-0.53(-1.37,0.31) Douek 20052000175-0.20(-0.61,0.21) Ryysy 2001200041-0.30(-1.13,0.53) Yki-Jrvinen 1999200045-0.32(-0.92,0.28) Wulffel 20022163353-0.64(-0.83,-0.45) Aviles Santa 1999250043-0.90(-1.72,-0.08) 亚组分析(I2=74.2%，p=0.000)-0.83(-1.18,-0.48)1型糖尿病 Meyer 2002170062-0.02(-0.

44、40,0.36) Jacobsen 2009 200024-0.31(-0.92,0.30) Lund 2008 2000980.14(-0.02,0.48) Khan 2006255030-0.50(-1.41,0.41) 亚组分析(I2=0.0%,p=0.428)-0.02(-0.25,0.21) 总体(I2=79.8%,p=0.000)-0.60(-0.91,-0.30) 采用随机效应模型荟萃分析显示：二甲双胍+胰岛素 vs 胰岛素：联合治疗进一步降低HbA1c2012年一项纳入35个研究的荟萃分析显示，二甲双胍联合治疗较胰岛素单药治疗更显著降低HbA1c (-0.60%，P=0.000

45、1)二甲双胍更优对照组更优-2.412.410Hirst JA, Farmer AJ, Ali R, et al.,Diabetes Care, 2012;35: 446-454研究 时间胰岛素用量减少均值权重(%)差异均值 (95% CI) 二甲双胍联合胰岛素单药Avils-Santa 1999-4.1(29.1)2122.8(28.1)224.0-26.90(-44.01-9.79)Civera 200821.4(5.3)1239.2(12.9)139.1-17.80(-25.43-10.17)Douek 200561.0(27.0)8786.0(34.0)888.0-25.00(-34.

46、09-15.91)Giugliano 1993-21.6(9.1)27-2.2(2.6)2312.2-19.40(-22.99-15.81)HOME 200913.0(22.3)19636.0(35.7)19410.5-23.00(-28.91-17.09)Kabadi 200651.0(34.6)1282.0(28.3)81.8-31.00(-58.71-3.29)Relimpio 1998-2.9(7.4)249.1(5.1)2312.2-12.00(-15.62-8.38)Schnack 199622.0(7.6)2029.0(13.9)199.5-7.00(-14.080.08)Str

47、owig 2002-1.4(10.0)2754.6(44.3)314.3-56.00(-72.04-39.96)Ushakova 200744.8(12.6)10055.5(16.2)10411.9-10.70(-14.67-6.73)Yilmaz 2007-4.2(2.7)1712.8(4.4)1912.9-17.00(-19.36-14.64)Yki-Jrvinen 199936.0(39.2)1953.0(14.7)243.5-17.00(-35.581.58)总体562568100.0-18.65(-22.70-14.61)二甲双胍+胰岛素 vs 胰岛素：联合治疗可明显降低胰岛素用量

48、使用随机效应模型分析12项研究：二甲双胍+胰岛素相比胰岛素可减少胰岛素的用量达18.65UBianca H, et al. BMJ 2012;344:e1771-75-50-25025 二甲双胍联合胰岛素获益胰岛素单药获益异质性检验: t2=31.58, X2=57.54, df=11, P0.001, I2=81%总体效应检验: z=9.04, P0.001研究 时间体重下降的均值权重(%)差异均值 (95% CI) 二甲双胍联合胰岛素单药Avils-Santa 19990.5(5.5)213.2(4.7)222.8-2.70(-5.760.36)Civera 20081.7(2.6)123

49、.0(2.8)135.2-1.30(-3.420.82)Douek 20056.1(2.1)877.6(5.9)889.9-1.50(-2.81-0.19)HOME 20092.0(2.5)1964.0(5.5)19414.7-2.00(-2.85-1.15)Kabadi 20062.0(2.6)125.2(4.0)82.7-3.20(-6.34-0.06)Kvapil 20060.8(2.1)1081.6(6.2)10710.5-0.80(-2.040.44)Relimpio 19980.3(0.5)241.2(1.9)2315.3-0.90(-1.70-0.10)Schnack 19961

50、.1(3.1)202.3(5.7)193.1-1.20(-4.101.70)SDDSa 20113.0(3.2)455.3(6.3)465.4-2.30(-4.35-0.25)SDSSb 20113.9(2.9)456.1(5.8)486.3-2.20(-4.05-0.35)Strowig 20020.5(2.8)274.4(4.3)316.3-3.90(-5.75-2.05)Ushakova 20071.5(4.4)1001.7(5.1)1049.9-0.20(-1.511.11)Yilmaz 20071.4(3.6)173.6(3.0)194.9-2.20(-4.38-0.02)Yki-J

51、rvinen 19990.9(5.2)194.6(4.9)242.8-3.70(-6.75-0.65)总体733746 100.0-1.68(-2.22-1.13)二甲双胍+胰岛素 vs 胰岛素：联合治疗更显著控制体重增长Bianca H, et al. BMJ 2012;344:e1771 二甲双胍联合胰岛素获益胰岛素单药获益异质性检验: t2=0.34, X2=20.30, df=13, P=0.09, I2=36%总体效应检验: z=6.00, P0.001 随机效应模型分析14项研究：二甲双胍+胰岛素相比胰岛素可有效控制体重增长，差别达-1.68kg-10-50510随机、对照试验，纳

52、入接受单纯胰岛素治疗但HbA1c7.0%的T2DM患者，年龄24-70岁。受试者随机接受单纯胰岛素(n=31)或胰岛素联合二甲双胍(n=27)治疗4个月，联合组的低血糖事件发生率仅为0.6次/患者月，而单纯胰岛素治疗组高达2次二甲双胍+胰岛素 vs 胰岛素：联合治疗减少低血糖风险Strowig SM, et al. Diabetes Care. 2002; 25(10):16918.20.60123胰岛素胰岛素+二甲双胍低血糖发生次数(患者/月)P0.01确认二甲双胍的临床地位与疗效单药首选最佳剂量2000mg/d联合口服药母义明, 纪立农, 等. 中国糖尿病杂志. 2016;24(10):8

53、71-84.联合胰岛素二甲双胍联合胰岛素可进一步降低HbA1c，减少胰岛素用量，并减少胰岛素治疗引起的体重增加和低血糖风险小结：二甲双胍的临床地位与疗效-新共识推荐A：强力推荐。证据肯定，能够改善健康结局，利大于弊2016版共识中的推荐意见推荐级别无禁忌症和不耐受，是治疗2型糖尿病的首选和全程药物，且应一直保留在糖尿病治疗方案中A不仅是超重或肥胖T2DM患者的首选用药，也适用于体重正常的T2DM患者，且疗效和不良反应与BMI无关A起效最小剂量500mg/d，最佳有效剂量2000mg/d，成人最大推荐剂量2550mg/d。疗效具有剂量依赖效应，在可耐受情况下，建议逐渐加量至最佳有效剂量(2000

54、mg/d)以使患者血糖达标并得到长期良好控制A可与其他任何非胰岛素类降糖药物联合应用；联合时机建议遵循中国2型糖尿病防治指南治疗原则，二甲双胍单药达到最佳有效剂量后，血糖不达标时进行联合A母义明, 纪立农, 等. 中国糖尿病杂志. 2016;24(10):871-84.内容概要二甲双胍2016年版新共识概览确认二甲双胍的临床地位与疗效指导二甲双胍在特殊人群中的应用承接精华 更添新据：广泛获益 有理有据：经典之上 中国证据：指导二甲双胍在特殊人群中的应用肾功能不全二甲双胍本身不会导致 心衰，也不会对心衰造成 不良影响多项大型研究证实：二甲双胍对心血管具有保护作用母义明, 纪立农, 等. 中国糖尿

55、病杂志. 2016;24(10):871-84.二甲双胍降低心衰风险，改善心衰患者的生存率Papanas N. Expert Opin Pharmacother 2012; 13: 1-8研究设计随访时间主要结果二甲双胍降低新发心衰的发病率(N=3)McAlister回顾性观察队列4.65年MET明显降低HF死亡率(P0.001)Tzoulaki回顾性队列7.1年一、二代磺脲类相比MET增加心衰风险(aHR分别为1.46和1.3)Pantalone电子病历记录72月MET降低心衰风险(HR 0.76)和死亡率(HR 0.54)二甲双胍改善已有心衰患者的生存率(N=11)Eurich回顾性队列2

56、.5年(均值)MET降低全因死亡率(aHR 0.7)Masoudi回顾性队列1年MET降低粗死亡率(OR 0.86)Inzucchi回顾性队列1年MET降低死亡率(HR 0.92)Karter回顾性队列10.2月MET减少HF住院(HR 0.7)MacDonald病例对照2.8年(均值)MET减少死亡率(aOR 0.65)Eurich横断面数据1年MET减少住院率(OR 0.85)Shah队列研究进展HF2年MET提高生存率(p=0.007)Andersson回顾性研究844天(中值)MET减少全因死亡率(aHR 0.85)Roussel队列研究2年MET减少死亡率(aHR 0.69)Evan

57、s队列研究1年MET降低死亡率(OR 0.59)Aguilar队列研究2年MET降低死亡率(HR 0.76)及HF住院率(HR 0.93)MET=二甲双胍；HR=风险比；aHR=校正风险比；OR=比值比； aOR=校正比值比； HF=心衰2011年Aguilar等纳入全国6185例退伍军人医疗中心急诊就诊合并心衰的糖尿病患者，其中1561例使用二甲双胍。随访两年后，倾向性积分匹配分析2874例患者中,232例使用二甲双胍的患者死亡，285例未使用二甲双胍的患者死亡(P0.01)Aguilar等人的队列研究显示：二甲双胍可显著降低糖尿病合并心力衰竭患者的死亡率Aguilar D, Circ He

58、art Fail, 2011;4:53-1死亡率二甲双胍 vs 不使用二甲双胍(参考组)P值0.01风险比(95% CI)0.76 (0.63, 0.92)二甲双胍不使用二甲双胍0.700.750.800.850.900.951.00-1000100200300400500600700KM生存率时间（天）KM：Kaplan-Meier分析，生存曲线分析支持在心衰患者中应用二甲双胍的指南FDA=美国食品药品监督管理局; CDA=加拿大糖尿病学会; ADA=美国糖尿病学会200720082011201320142016FDA去除了心衰作为二甲双胍的绝对禁忌症1C

59、DA推荐二甲双胍在心衰患者中为一线治疗2ADA支持在肾功能正常的稳定心衰患者中应用二甲双胍3 ADA推荐二甲双胍可用于治疗肾功正常患者稳定的心力衰竭(证据等级C级)4ADA推荐二甲双胍可用于治疗肾功正常患者稳定的心力衰竭(证据等级B级)51. Inzucchi N. Diabetes Care 2007;30:e129; 2. Can J Diab 2008;32(suppl1):S1-S200; 3. ADA Standards of Medical Care. Diabetes care 2011;34(suppl1) :S11-S61; 4. ADA Standards of Medic

60、al Care. Diabetes care 2013;36(suppl1) :S11-S61; 5. ADA Standards of Medical Care. Diabetes Care, 2014, 37(Suppl 1): S14-80.二甲双胍说明书(欧洲版)已删除慢性心力衰竭的禁忌症-39%-33%-21%-39%-46%-50%-40%-30%-20%-10%0%P=0.02胰岛素+二甲双胍 vs.胰岛素P=0.026二甲双胍 vs.格列吡嗪P=0.02二甲双胍 vs. 其它口服降糖药P=0.01二甲双胍vs.常规治疗P=0.005二甲双胍vs. 常规治疗 BMI:25.23.