苯扎贝特在冠心病、糖尿病和高血压治疗方面的重要作用

1、合美合美中国中国l糖尿病（DM）是最常见的代谢性疾病,其中90%以上为 T2DMl据WHO数据，1998年全球糖尿病患病人数为1.35亿，2000 年为1.6亿。2004年达到2.4亿，并以每年10% 的速度增长。l中国是糖尿病大国，患病总人数达 0.4亿，居世界第二位。并且每年以超过10%的速率增长，即每年新增150万糖尿病人群。China Pharmaceutical Commerce Association, March 2002n TGn VLDLn LDL and 小而密 LDLn Apo B nHDLnApo A-I 糖尿病糖尿病LDL 颗粒然而糖尿病患者正常LDL-C的水平:“正

2、常” LDL-C 水平非糖尿病非糖尿病 LDL 颗粒LDL颗粒数量apoB的浓度低低冠心病的危险冠心病的危险高高含更多apoB的sLDLAdapted from Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582. apoB LDL-C平台期血糖平台期血糖 (mmol/l)LDL大小大小A大大 LDL颗粒颗粒B小小 LDL 颗粒颗粒较大较大 LDL颗粒颗粒0

3、24681012n = 19n = 17n = 19Adapted from Reaven GM, et al. J Clin Invest 1993; 92:141146.P 45 mg/dl ，当，当HDLC 40 mg/dl时，需用药物干预时，需用药物干预l高TG /低HDL-C 血症的治疗:改变生活方式、减轻体重、限制饮酒和严格控制血糖的基础上,首选贝特类药物;l混合性高脂血症的治疗：在控制血糖的同时可考虑用他汀类药物，如LDL-C 已达标，TG2.3mmol/L 可考虑替换为贝特类或贝特与他汀谨慎合用;l高LDL-C 的治疗：控制血糖和调脂治疗应同时进行，药物治疗首选他汀类，次选胆酸

4、结合树脂或贝特.l贝特类药物作为外源性配体，激活贝特类药物作为外源性配体，激活PPARsPPARs，产，产生药理作用生药理作用PPARs激动剂代表药物激动剂代表药物激动激动剂剂 类类 型型 代代 表表 药药 物物PPARPPAR 激激动剂动剂PPARPPAR 激激动剂动剂贝特类药物贝特类药物格列酮药物格列酮药物氯贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、环氯贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、环丙贝特、非诺贝特丙贝特、非诺贝特罗格列酮、比格列酮、曲格列酮、罗格列酮、比格列酮、曲格列酮、环格列酮环格列酮Eur Heart J, 2005: 26, 20322038促进 apo A-I 、 A-II 的分泌，进而上调 HD

5、L的水平;促进 LPL（脂蛋白脂酶）的活性 ，从而降低TG的水平;抑制 apo C-III, 从另一方面导致TG水平的下降.苯扎贝特通过激活PPARa，而产生其药理作用：Attenuation of Progression of Insulin Resistance inPatients With Coronary Artery Disease by BezafibrateArch Intern Med. 2006;166:737-741 随访随访2年，苯扎贝特组改善胰岛素抵抗年，苯扎贝特组改善胰岛素抵抗研究特征研究特征苯扎贝特组苯扎贝特组(n=1262)安慰剂组安慰剂组(n=1242)P胰岛

6、素水平(IU/mL)+7.8% (33.777.2) +30.3% (17.198.4)0.001空腹血糖水平（mg/dL） +2.1% (16.018.9)+15.2% (3.220.0)0.001HOMA-IR+6.6% (37.281.7)+34.4% (19.3119.6)0.001HOMA-BCF15.0 (28.586.7)23.6 (23.9 94.0)=0.02HOMA-IR, homeostatic index of insulin resistance;胰岛素抵抗稳态指数HOMA-BCF, homeostatic index of percentage of _-cell

7、function; 细胞功能百分比稳态指数 Arch Intern Med. 2006;166:737-741甘油三酯与胰岛素抵抗和肥胖有关, 贝特类药物可降低血浆甘油三酯水平而降低骨骼肌甘油三酯含量而改善胰岛素敏感性。2、苯扎贝特不仅可激动PPAR,同时也可激动PPAR, 具有PPAR激动剂的作用,而PPAR激动剂能明显增强靶组织对胰岛素的敏感性已证实的临床益处已证实的临床益处l减慢冠脉病变的进展减慢冠脉病变的进展l减少主要冠脉事件减少主要冠脉事件l改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗l世界卫生组织协作试验（世界卫生组织协作试验（ WHO）l赫尔辛基心脏研究（赫尔辛基心脏研究（HHS）l糖尿病动脉粥

8、样硬化干预研究（糖尿病动脉粥样硬化干预研究（DAIS)l退伍军人管理局退伍军人管理局HDL-C的干预合作研究（的干预合作研究（ VA-HIT ）l非诺贝特干预与减少糖尿病事件研究非诺贝特干预与减少糖尿病事件研究(FIELD)l苯扎贝特心肌梗死预防研究（苯扎贝特心肌梗死预防研究（ BIP ）l苯扎贝特对年轻男性心肌梗死后冠心病进展的研究苯扎贝特对年轻男性心肌梗死后冠心病进展的研究（BECAIT）The Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) StudyThe BIP Study Group(Circulation. 2000;102:21-27.)l309

9、0例冠心病患者（有心肌梗死例冠心病患者（有心肌梗死史或者稳定性心绞痛）史或者稳定性心绞痛）l随访：随访：6.2年年l观察终点：致死性或非致死性心观察终点：致死性或非致死性心肌梗死或猝死肌梗死或猝死-4.50.2-6.5-1.317.93.5-20.64.6-11.8-1.8-30-20-1001020TCLDL-CHDL-CTG纤维蛋白原苯扎贝特安慰剂Rate %Rate %PEP* (Fatal & Nonfatal MI or Sudden Death)All-cause MortalityPlaceboBezafibrate0 1 2 3 4 5 6Time (Years) 0

10、1 2 3 4 5 6Time (Years)Circ. 2000; 102: 21-27.10%Rate %Rate %TG 200 mg/dlPlaceboBezafibrate0 1 2 3 4 5 6Time (Years) 0 1 2 3 4 5 6Time (Years)Circulation. 2000; 102: 21-27.* PEP=primary endpoint (fatal & nonfatal MI or sudden death)39.5%l苯扎贝特能有效升高苯扎贝特能有效升高HDL-C、降低、降低TG。l对于冠心病患者，升高对于冠心病患者，升高HDL-C

11、具有减少致具有减少致死性和非致死性心肌梗死或者冠脉猝死的死性和非致死性心肌梗死或者冠脉猝死的趋势。趋势。l对于甘油三酯较高的冠心病患者，苯扎贝对于甘油三酯较高的冠心病患者，苯扎贝特能明显降低致死性和非致死性心肌梗死特能明显降低致死性和非致死性心肌梗死或者冠脉猝死发生的危险。或者冠脉猝死发生的危险。lBIP延长观察结果延长观察结果l470例例/3090例（例（48%）有代谢综合征）有代谢综合征lConclusion: Bezafibrate reduces the incidence of MI in patients with MS during long-term follow-up. 降低

12、降低39%降低降低26%l研究目的研究目的：评价：评价4545岁以下男性心梗存活岁以下男性心梗存活者，血脂代谢异常进行治疗后对延缓动者，血脂代谢异常进行治疗后对延缓动脉粥样硬化病变的作用脉粥样硬化病变的作用l受试对象受试对象： 9292名年龄在名年龄在4545岁以下的男性岁以下的男性心梗病人心梗病人 ，血浆胆固醇，血浆胆固醇5.2mmol/l5.2mmol/l（210mg/dl210mg/dl）或者甘油三酯）或者甘油三酯1.6mmol/l1.6mmol/l（140mg/dl140mg/dl）, ,而且冠脉造影中至少有一而且冠脉造影中至少有一处处9090以上的狭窄。以上的狭窄。 l随机、双盲、安

13、慰剂对照随机、双盲、安慰剂对照l治疗组：苯扎贝特治疗组：苯扎贝特200mg,Qdl研究开始、治疗研究开始、治疗2年和年和5年后进行年后进行冠冠脉造影脉造影l平均最小管径直径变化平均最小管径直径变化为主要观察为主要观察指标指标治疗组血管的变窄较对照组减少治疗组血管的变窄较对照组减少0.13mm(p0.05)-0.3-0.2-0.100.1Baseline2years5years安慰剂苯扎贝特最小管径变化最小管径变化（mm)苯扎贝特治疗组总CHD事件发生率明显减少（P=0.019）024681012141618202224260.511.522.533.544.555.5安慰剂苯扎贝特事件发生率事

14、件发生率 %l苯扎贝特治疗组苯扎贝特治疗组TG较对照组降低较对照组降低37% VLDL-C降低降低 35% TC降低降低9% 血浆纤维蛋白原血浆纤维蛋白原降低降低12% HDL-C升高升高9%l苯扎贝特有效治疗血脂异常苯扎贝特有效治疗血脂异常l苯扎贝特降低血浆纤维蛋白原苯扎贝特降低血浆纤维蛋白原l苯扎贝特延缓冠脉粥样病变的进程苯扎贝特延缓冠脉粥样病变的进程l苯扎贝特降低年轻心梗存活患者的苯扎贝特降低年轻心梗存活患者的冠心病事件发生率冠心病事件发生率Effect of bezafibrate on incidence of type 2 diabetes mellitus in obese pa

15、tientsEur Heart J, 2005: 26, 20322038l目的 通过平均6.3年的随访，研究苯扎贝特对于肥胖患者2型糖尿病发生率的影响l方法 入选了4274岁的非糖尿病肥胖患者共399例（体重指数30.0kg/m2） 治疗组(178例)服用苯扎贝特400mg/d； 对照组(161例)服用安慰剂每日一次 Eur Heart J, 2005: 26, 2032203895979910110310510710911111311501234567安慰剂苯扎贝特3032343638404201234567安慰剂苯扎贝特25272931333501234567安慰剂苯扎贝特6080100

16、12014016018001234567安慰剂苯扎贝特血糖（mg/dl）HDL-C（mg/dl）BMI（kg/m2）TG（mg/dl）结果：两组患者随访期间每年空腹血糖（结果：两组患者随访期间每年空腹血糖（A A，mg/dl)mg/dl)、BMI(B, kg/mBMI(B, kg/m2 2) )、HDL-CHDL-C（C, mg/dl)C, mg/dl)、和甘油三酯（、和甘油三酯（D, mg/dl)D, mg/dl)平均水平变化比较平均水平变化比较 P=0.003P0.001P0.05 苯扎贝特苯扎贝特（n=178n=178）安慰剂安慰剂（n n161161）P P值值 新发新发糖尿病糖尿病

17、4242（27.1%27.1%）5656(37.0%)(37.0%)0.01应用苯扎贝特可以使肥胖患者发展为显性糖尿病的危险应用苯扎贝特可以使肥胖患者发展为显性糖尿病的危险性进一步降低性进一步降低4242此外，苯扎贝特还能够明显延迟糖尿病的发生时间，此外，苯扎贝特还能够明显延迟糖尿病的发生时间，P=0.002 P=0.002 Eur Heart J, 2005: 26, 20322038两组（苯扎贝特组和安慰剂组）糖尿病发生率两组（苯扎贝特组和安慰剂组）糖尿病发生率Kaplan-MeierKaplan-Meier曲线曲线多因素分析显示：苯扎贝特治疗是降低新发糖尿病的独立预测因子，其HR为0.5

18、9(95%CI0.39-0.91) Eur Heart J, 2005: 26, 20322038l苯扎贝特可以使肥胖患者发展为显性苯扎贝特可以使肥胖患者发展为显性糖尿病的危险性进一步降低糖尿病的危险性进一步降低4242，具，具有保护作用，与其他二级预防药物作有保护作用，与其他二级预防药物作用效果相等。用效果相等。l苯扎贝特能够延缓肥胖患者苯扎贝特能够延缓肥胖患者2 2型糖尿型糖尿病的发生时间。病的发生时间。 Eur Heart J, 2005: 26, 20322038国内临床观察：国内临床观察：l苯扎贝特对高甘油三酯血症合并高血压患苯扎贝特对高甘油三酯血症合并高血压患者炎性细胞因子和血压的

19、影响者炎性细胞因子和血压的影响l苯扎贝特联合降压治疗对高血压合并高甘苯扎贝特联合降压治疗对高血压合并高甘油三酯血症患者胰岛素抵抗和血压的影响油三酯血症患者胰岛素抵抗和血压的影响l苯扎贝特联合降压治疗对高血压合并高甘苯扎贝特联合降压治疗对高血压合并高甘油三酯血症患者内皮功能的影响油三酯血症患者内皮功能的影响Ref:中国动脉硬化杂志2004，12：77-80 高血压杂志2004，12：113-116 解放军医学杂志2005，30：216-218l高血压合并高甘油三酯血症患者高血压合并高甘油三酯血症患者58例（血压例（血压 140180/90110mmHg ，TG2.26mmol/l）l苯扎贝特：长

20、效硝苯地平苯扎贝特：长效硝苯地平+苯扎贝特苯扎贝特 l对照组：长效硝苯地平对照组：长效硝苯地平+安慰剂安慰剂l观察时间：观察时间：8周周-8.70%-8.70%-8.50%-8.50%-51%-51%-10.80%-10.80%-13%-13%24%24%-60%-50%-40%-30%-20%-10%0%10%20%30%收缩压舒张压TGTCLDLCHDLC苯扎贝特治疗组血脂的各项指苯扎贝特治疗组血脂的各项指标都有显著改善标都有显著改善对照组无显著变化对照组无显著变化苯扎贝特治疗组血压的下降幅度苯扎贝特治疗组血压的下降幅度超过对照组超过对照组苯扎贝特治疗组舒张压的下降幅苯扎贝特治疗组舒张压的下降幅度明显优于对照组（度明显优于对照组（P0.05）治疗前后血压的变化0204060