胆固醇治疗指南安全性推荐解读

1、胆固醇治疗指南- -平安性推荐解读 LNLN新指南对他汀平安性的推荐 RCTs & RCTs的荟萃分析常常确定重要平安性问题 允许评估他汀治疗的净获益 ASCVD风险的降低 vs. 不良事件 专家对他汀相关不良事件的管理进行了指导，包括肌肉病症 建议使用其他信息，包括药剂师提供的信息、处方信息 & 复杂病例药物信息中心的信息新指南针对他汀平安性的推荐推荐内容NHLBI等级ACC/AHA推荐等级ACC/AHA证据级别 可能修正使用更高他汀强度的额外特征包括，但不限于：出血性卒中病史亚洲血统A（强烈推荐）B 正在接受他汀治疗的患者不需常规监测CKA（强烈推荐）：无获益A 开始他汀治

2、疗前应完成肝脏转氨酶（ALT）的基线测量B（适度推荐）B他汀治疗过程中，如果出现肝毒性的症状，检测肝功能是合理的E（专家意见）aC 连续2次LDL-C水平40mg/dL时可考虑减少他汀剂量C（弱的推荐）bC 接受他汀治疗的患者应参考目前糖尿病筛查指南评估新发糖尿病。他汀治疗过程中诊断DM的患者应该鼓励其坚持心脏健康饮食、锻炼、达到并维持健康体重，戒烟、并继续他汀治疗降低ASCVD事件风险B（适度推荐）B 接受他汀治疗过程中出现精神症状或记忆缺陷，除了可能是与他汀相关的不良事件，还应评估非他汀的原因，例如其它药物、系统或神经精神原因E（专家意见）bCStone NJ, et al. JACC (

3、2021), doi: 10.1016/j.jacc.2021.11.002.血脂监测管理的推荐 RCT证据支持：开始他汀治疗后4-12周进行第二次血脂检查，此后每3个月-12个月评估一次 LDL-C的监测是为了观察患者对药物的依从性、对他汀生物反响的变异性 一般来说，高强度他汀会从未经治疗的基线水平平均降低LDL-C50% 一般来说，中等强度他汀会从未经治疗的基线水平平均降低LDL-C30%-50%Stone NJ, et al. JACC (2021), doi: 10.1016/j.jacc.2021.11.002.临床中，如何选择平安他汀？出血性卒中亚裔人群平安性肌肉平安性肾脏平安性临

4、床中，如何选择平安他汀？出血性卒中亚裔人群平安性肌肉平安性肾脏平安性2021?他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识?共识8 长期使用他汀类药物治疗总体上是平安的。他汀类药物用于卒中一级预防人群中不增加脑出血的风险类推荐，A级证据，针对卒中二级预防人群中有脑出血病史及脑出血高风险人群应权衡风险和获益合理使用类推荐，B级证据。事件（%）RR（CI）他汀强化组他汀标准组他汀强化 vs. 标准 (5项研究：LDL-C降低0.51mmol/L)缺血性卒中440(0.5%)526(0.6%)0.84(0.71-0.99)出血性卒中69(0.1%)57(0.1%)1.21(0.76-1.91)

5、无法分型63(0.1%)80(0.1%)0.79(0.51-1.21)所有卒中572(0.6%)663(0.7%)0.86(0.77-0.96)P=0.0092021荟萃分析：强化他汀治疗未增加ICH风险证据来源于5项研究，其中3项为阿托伐他汀0.5 0.75 1 1.25 1.5Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Lancet. 2021; 376(9753): 16701681l 入选5项强化他汀治疗研究，n=39,612，平均随访5.1年l 主要终点：主要血管事件定义为所有主要冠脉事件、冠脉血管重建或卒中来自中国的最新

6、研究：阿托伐他汀未增加ICH史的卒中患者的出血风险P=0.980ICH复发时间与阿托伐他汀治疗的关系P=0.480此单中心回忆性队列分析了354例中国缺血性卒中且均有脑出血病史的患者。随访了12-60个月。结果显示，阿托伐他汀未增加ICH病史的卒中患者出血风险，且出血性卒中复发的时间间隔也无显著性差异。Jia W, et al. J Clin Neurol. 2021 Jul;9(3):139-43. 临床中，如何选择平安他汀？出血性卒中亚裔人群平安性肌肉平安性肾脏平安性FDA advisory for Asian patients警告亚洲人应半量服用瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀在亚洲人的血药浓度AU

7、C和Cmax是白人的2倍瑞舒伐他汀推荐起始剂量为10mg/日，但以下特殊人群应从5mg/d始: 亚洲患者; 使用免疫抑制剂如环孢素; 严重肾功能不全. 美国FDA: 瑞舒伐他汀说明书2007年版研究显示，瑞舒伐他汀血药浓度中国人是白种人的2倍Clin Pharmacol Ther2005;78:330-41.阿托伐他汀10-80mg的平安性在亚裔人群得到证实回忆性分析，入选63项立普妥随机对照研究，共77,949例患者数据，其中3191例为亚裔患者，评估立普妥在亚裔人群与全部研究人群相比的平安性总体安全性不良事件亚裔人群与全部研究人群相似严重不良事件由于不良事件/严重不良事件退出研究治疗相关的

8、严重不良事件亚裔人群非常罕见不良事件（全因死亡和治疗相关）与剂量的相关性无剂量相关性肝脏安全性ALT/AST3倍正常上限亚裔人群与全部研究人群相似肌肉安全性肌病亚裔人群仅1例横纹肌溶解亚裔人群无CK10倍正常上限亚裔人群8例Chan J et al. Poster GW23-e2689, presented at the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology (GW-ICC) & the Asia Pacific Heart Congress (APHC), October 1114, 2021; Beijing, C

9、hina.临床中，如何选择平安他汀？出血性卒中亚裔人群平安性肌肉平安性肾脏平安性管理他汀治疗的肌肉病症 在接受他汀治疗的患者依据后面的管理方法评估和治疗肌肉病症，包括疼痛、痉挛、无力或全身疲劳是合理的 为了防止不必要的他汀停药，在启动他汀治疗前获得肌肉病症病史或当前的肌肉病症情况以确定基线情况Stone NJ, et al. JACC (2021), doi: 10.1016/j.jacc.2021.11.002.管理他汀治疗的肌肉病症续 如果他汀治疗期间出现不明原因的严重肌肉病症或疲劳 首先停用他汀 通过以下检查，了解有无横纹肌溶解的可能性 CK 肌酐 尿液分析有无肌红蛋白尿Stone NJ

10、, et al. JACC (2021), doi: 10.1016/j.jacc.2021.11.002.管理他汀治疗的肌肉病症续 如果他汀治疗期间出现轻-中度肌肉病症 在病症评估前，停用他汀 评估患者可能引起肌肉病症风险的其他情况 如果停用他汀后2个月，肌肉病症或CK水平升高未彻底缓解，考虑肌肉病症是由其他原因引起 其他可能引起肌病的原因：甲状腺功能减退、肾功能或肝功能受损、风湿性疾病如风湿性肌痛、类固醇肌病、维生素D缺乏或原发性肌病Stone NJ, et al. JACC (2021), doi: 10.1016/j.jacc.2021.11.002.2021 FDA不良事件报告数据分

11、析汇总2百万不良事件报告数据客观评估他汀肌肉肾脏平安性 基于20042021年FDA不良事件报告数据库的数据，对四种他汀肌肉和肾脏平安性进行分析：瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀 评估方法： 使用权威药物主动监视工具定量测定药物不良事件信号，包括不良事件报告率比例PRR、报告比值比POR、IC值、几何平均数EBGM 评估终点： 肌肉相关不良事件包括肌痛、横纹肌溶解、肌酶升高； 肾脏不良事件包括肾衰、非致死性肾衰、血清肌酐水平增加结果：瑞舒伐他汀与肌肉不良事件强相关PRR 瑞舒伐他汀与肌痛强相关 辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关 除不良事件报告率比例PRR外，其他评

12、估指标POR、IC值、EBGM均显示了一致结果文章述评：瑞舒伐他汀的肌痛风险值得关注虽然所有他汀均探测到肌痛信号，但瑞舒伐他汀与肌痛的相关性值得关注。统计指标显示，辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关。2021年再次使用FDA不良事件报告数据库评估不同他汀在“真实世界人群的肌肉平安性该研究使用FDA不良事件报告数据库2007年7月1日-2021年3月31日之间的数据，重点对他汀治疗相关的肌肉和肌腱相关不良事件，包括：肌病、肌痛、肌炎和横纹肌溶解等进行评估肌肉不良事件报告数量统计包括“主要事件，即病例报告以该肌肉病症为主；和“全部事件，即病例报告中含有该肌肉病症的全部报告例数。结

13、果检索到 39,007例“主要事件报告； 147,789例“全部事件使用处方比例标化的事件报告比例，评估不同他汀的肌肉不良事件风险Hoffman KB, Kraus C, Dimbil M, Golomb BA， 结果：所有肌肉不良事件风险瑞舒伐他汀显著高于其他他汀Hoffman KB, Kraus C, Dimbil M, Golomb BA， 所有肌肉不良事件风险：其他他汀 vs 瑞舒伐他汀横纹肌溶解风险：瑞舒伐他汀仍然居于高位Hoffman KB, Kraus C, Dimbil M, Golomb BA， 横纹肌溶解风险：阿托伐他汀显著低于瑞舒伐他汀和辛伐他汀众多高质量研究证据显示：阿

14、托伐他汀肌肉平安性良好肌痛肌痛肌炎肌炎横纹肌溶解横纹肌溶解4%00 仅仅1例患者例患者CK升高升高10ULN，且不伴肌肉病症，且不伴肌肉病症对44项阿托伐他汀高质量研究，共 16,495名患者的回忆性分析证实，阿托伐他汀肌肉平安性良好Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670676阿托伐他汀80mg肌肉平安性与10mg相当入选49项阿托伐他汀研究，共14,236名患者的平安性数据。比较阿托伐他汀10mg和80mg在治疗相关不良反响、肌肉、肝脏、肾脏方面的平安性Am J Cardiol 2006;97:6167肌痛发生率%(n=7258)(n=4798)

15、临床中，如何选择平安他汀？出血性卒中亚裔人群平安性肌肉平安性肾脏平安性Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2021;51:1448-1454. 霍勇,何华. 北京大学学报;2007,39(6):624-629ASCVD患者常合并CKD合并CKD(N=3,107)不合并CKD(N=6,894)TNT研究中，CHD合并CKD的患者高达31% 1肾功能不全（MDRD方程估算GRF）肾功能正常62.637.4ACS-PCI术后患者肾功能不全发生率超过60% 2回忆性分析，入选3,589名接受过介入治疗的ACS患者，根据患者入院时行造影前血清肌酐水平，运用简化 MD

16、RD方程对所有患者估算肾小球滤过率eGRFPLANET 进展性肾病无糖尿病 (N=237)n空腹LDL-C 90 mg/dLn中度蛋白尿n接受ACEI和/或ARB治疗3月周次 0452阶段 1阶段 2主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次要终点： 自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估 自基线到26周和52周的GFR改变2021年年6月月 第第47届欧洲透析和移植大会报告届欧洲透析和移植大会报告 进展性肾病合并糖尿病(N=353)n1 型或2型糖尿病n空腹LDL-C 90 mg/dLn中度蛋白尿n接受ACEI和/或ARB治疗3月PLANETPLANET研究设计2021年年6

17、月月 第第47届欧洲透析和移植大会报告届欧洲透析和移植大会报告 对尿蛋白的影响：阿托伐他汀显著减少，瑞舒伐他汀未减少-30-20-10010阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg5%5%24.6%10%10%P=0.003 PLANET I：进展性肾病+DMPLANET II：进展性肾病无DM尿蛋白/肌酐的改变(%)P=NSP=NS12.6%P=0.0332021年年6月月 第第47届欧洲透析和移植大会报告届欧洲透析和移植大会报告 PLANET I：进展性肾病+DMeGFR改变 (mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2

18、P=NSP 0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg对肾功能的影响：阿托伐他汀延缓肾功能减退，瑞舒伐他汀未延缓PLANET II：进展性肾病无DMDick de Zeeuw进一步指出他汀对肾脏的影响不是 “类效应”，研究结果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能方面有不同的影响基于目前的研究结果，PLANET研究者Dr. de Zeeuw 建议“如果你考虑给这类患者使用他汀，你就不应给予瑞舒伐他汀治疗”PLANET I;II 结果提示：他汀的肾脏保护存在“异质性临床研究一致显示，阿托伐他汀对肾脏无不良影

19、响eGFR改变CrCl改变eGFR改变eGFR改变eGFR改变0.18ml/min/1.732/年P = 0.01 12%P 0.0001 5.2ml/min/1.732P 0.0001 0.8ml/min/1.732P = 0.008 5.21ml/min/1.732P = 0.026 Colhoun HM, et al. Am J Kidney Dis. 2021;54:810-819Athyros VG, et al. J Clin Pathol. 2004;57:728734Shepherd J, et al. Clin J Am Nephrol. 2007;2:1131-1139Ko

20、ren MJ, et al. Am J Kidney Dis.2021; 53:741-750Holme I, et al. J Intern Med. 2021;267: 567575CKD-慢性肾脏疾病；eGFR-估算肾小球滤过率；CrCl-肌酐去除率CARDS 1糖尿病+CKD立普妥10mg vs 抚慰剂GREACE 2冠心病+CKD立普妥24mg vs 常规治疗TNT 3冠心病+CKD立普妥80mg vs 10mgALLIANCE 4冠心病+CKD立普妥40mg vs 常规治疗IDEAL 5冠心病+CKD立普妥80mg vs辛伐他汀20-40mg MDRD评估法 (mL/min/1.7

21、3 m2) Cockcroft-Gault 公式评估(mL/min)P0.0001( 5.6%)( 8.3%)P0.0001( 1.4%)( 3.3%)02468与基线相比的变化 阿托伐他汀10 mg (n=3977)阿托伐他汀80 mg (n=3988)10eGFRTNT-肾功能亚组：阿托伐他汀改善肾功能，强化治疗作用更显著Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. 阿托伐他汀用于CKD合并血脂异常患者无需调整剂量2021 欧洲血脂异常管理指南对CKD患者的他汀治疗说明 4中等剂量的他汀在CKD1-2期患者具有良好的总体耐受性。但在较严重的CKD患者3-5期