有机合成化学与路线设计chapter4

1、Chapter4 导向基的引入BrBrBr设计设计 1,3,51,3,5三溴苯的合成：三溴苯的合成：大家知道，在苯环上的亲电取代反应中溴是邻，对位定位基，现在它们互居间位，显然不是由溴本身的定位效应能够引入。可以推测需要有一个强的邻，对值定位基存在，它的效应压倒了溴基，使溴基进入了它的邻，对位，而使溴基团本身却互处间位。不过产物中并没有这个基存在，显然它是在合成过程中进入，任务完成后去掉的。此基团在有机合成中称之为导向基。此基团在有机合成中称之为导向基。那么，什么基团可以满足上述要求？显然，根据我们所学的知识会想到氨基，它是一个强的邻，对位定位基，即便于如下方式引入： H NO2 NH2也便于

2、如下去掉：NH2 N2+OSO3H H导向基导向基1,3,5三溴苯的合成：三溴苯的合成：NO2NH2NH2BrBrBrN2+OSO3HBrBrBrBrBrBr “招之即来 , 挥之即去”。而 “千呼万唤始出来”, 并且还 “主人忘归客不发”, 这样的基团是不配充做“东风”的。不过有时要 “借”的基团也可以设法使它已存在于所使用的原料中 , 如上面的例子中 ,直接可改用苯胺为起始原料。4.1 4.1 活化是导向的主要手段活化是导向的主要手段PhOPhOOBrPh+ 在上例中氨基之所以能充任导向基 ,是由于它对邻、对位有较强的活化作用。反之 , 要想间位取代 ,就不能用氨基 ,而要用硝基、羰基等。

3、但总的来说 , 利用活化作用是导向手段中使用最多的。除芳环取代外 ,直链化合物的取代 , 也可用引入活化基的办法。OOOC2H5C2H5ON aOOOC2H5_NaPhBrOOOC2H5PhKOH,OOOKPhOPhH+活泼亚甲基化合物的烷基化活泼亚甲基化合物的烷基化CO2HCO2HBr+CH3CO2H的合成：的合成：+CO2C2H5CO2C2H52) PBr31)LiAlH4BrCO2EtCO2EtNa+CO2C2H5CO2C2H51) H2)CO2H 但是乙酸的-H 不够活泼。为使烷基化在-碳上发生 , 需引入乙酯基 (导向基)使-H 活化 ,于是用丙二酸二乙酯为原料。任务完成后 , 将酯

4、基水解成羧基 ,再利用两个羧基连在同一碳上受热容易失去 CO2 的特征 , 将导向基去掉。OOOOOO+分析：合成步骤：OOO+Br可以预料，当-甲基环乙酮与烯丙基溴作用时会生成混合产物，这个困难可以利用活化导向的办法来解决。2-allyl-6-methylcyclohexanoneO+HCO2CH3NaOMeOCHOOCHO_OCHOOH_OOOHOH_OOOHH_O_+HCO2H2-allyl-6-methylcyclohexanone脱甲酰基的反应：123(2-cyclopentylethyl)benzeneOOOBrBr+CHOOOOBrBr+CHOO 要拆开这个化合物 , 困难在于它

5、是一个没有官能团的烃类化合物 , 似乎是 “无懈可击”。为将两个环之间的饱和碳链拆开 , 我们不妨设想在合成过程中碳链上曾存在着官能团 ,这样就创造了 “可乘之机”。HOOH2/CatO1)NaBH42)TsCl3)LiAlH4123(2-cyclopentylethyl)benzeneCO2CH3ONaH,BrBrOCO2CH32)1)H3+OOPhNHPhCN OHR2R1LiAlH4Na,C2H5OHCH NH2R2R1PhNHPhFGIPhNHPhOPhClO+H2NPhOPhOClPhHPhNHPhTMOHO+MgBrH+CH3COClCH3COClAlCl3OMgBrOHH+H2P

6、d C 合成 : 要注意 , 对付氏反应来说 , 只有一个活泼位置可起反应 , 即两个甲基的邻、对位 , 而不是甲基之间的那个位置(位阻) 。合成4 42 2 钝化也能导向钝化也能导向活化能够导向，纯化能不能导向呢？NH2Br1）氨基是很强的邻，对位定位基，进行取代反应时容易生成多元取代物。NH2+3 Br2NH2BrBrBr+3 HBr回答是肯定的如果要在苯胺的苯环上只要取代一个溴原子，则必须将氨基的活性降低，这可以通过乙酰化反应来达到：CH3CNHO当乙酰苯胺进行溴化时，主要产物是对位溴代乙酰苯胺。NH2NHCOCH3NHCOCH3BrNH2Br合成合成: :对对- -溴苯胺的合成溴苯胺的

7、合成PhNHPhNHBrPhNH2+丙基苯基胺 具有定域化的未共享电子对，比原来的 PhNH2 活性要小。 目标分子如上拆开结果不好 ,因为反应得到的产物比原料的亲核性更强 , 容易发生多烷基化的反应 :解决的办法是将胺酰化 ,生成的酰胺可用 LiAl H4 还原为所要的胺 :4.3 4.3 利用封闭特定位置进行导向利用封闭特定位置进行导向 NH2NO21分析：苯胺容易被氧化。如果苯胺直接用硝酸作硝化剂，则苯胺容易被氧化成为复杂的氧化产物。如果用混酸硝化，则主要产物是间硝基苯胺。NH2H2SO4N+H3HSO4HNO3N+H3NO2NaOHNH2NO2反应同时生成一定量的邻位和对位的硝基苯胺，

8、但间位硝基苯胺的收率则随硫酸的浓度增加而提高。NH2NHCOCH3H2SO4HNO3NHCOCH3NO2NHCOCH3NO2+NH2NO2如果要防止在用硝酸作用时苯胺被氧化，又要使代如果要防止在用硝酸作用时苯胺被氧化，又要使代入的基团主要进入到原来氨基的邻，对位处，则可以使入的基团主要进入到原来氨基的邻，对位处，则可以使氨基乙酰化，使苯胺以氨基乙酰化，使苯胺以N-N-乙酰基衍生物参加反应。乙酰基衍生物参加反应。微量邻硝基苯胺的合成邻硝基苯胺的合成NH2NHCOCH3H2SO4NHCOCH3SO3HHNO3NHCOCH3SO3HNO257% H2SO4NH2NO2在反应的过程中用磺酸基封闭乙酰氨

9、基的对位，这就是以在反应的过程中用磺酸基封闭乙酰氨基的对位，这就是以“先先来居上来居上”的手段使磺酸基霸占对位，以致在随后的硝化的硝基只能的手段使磺酸基霸占对位，以致在随后的硝化的硝基只能进入邻位，最后水解，不仅使磺酸基去掉，也使乙酰基水解为氨基。进入邻位，最后水解，不仅使磺酸基去掉，也使乙酰基水解为氨基。邻硝基苯胺的合成邻硝基苯胺的合成如要制备邻硝基苯胺，则需采用封闭特定位置进行导向合成：OHHOBrOHHOBrOHHO+Br2 间苯二酚的直接溴化要控制在一取代是很困难的，这不仅因为羟基对芳环有较强的活化效应，还由于两羟基互居间位，具有相互增强活化作用。 解决这一问题的办法可以在溴化之前先引

10、入一个羧基，封闭解决这一问题的办法可以在溴化之前先引入一个羧基，封闭一个溴原子要进入的部位，同时也降低了环上亲电取代的活性一个溴原子要进入的部位，同时也降低了环上亲电取代的活性，溴化完毕再将羧基去掉。，溴化完毕再将羧基去掉。4-4-溴溴-1-1，3-3-苯二酚苯二酚OHOHCO2+KHCO35760%OHOHCO2HBr2+HOAc5763%OHOHCO2HBr9092%OHOHBr本法的巧妙之处在于无论羧基的引入和脱去都利用了间一苯二酚的结构特点，原来两个互居间位的羟基是有利于在环上引入羧基，而在脱羧-反应中，羧基的邻对位的两个羟基则有利于它的脱去。合成4-4-溴溴-1-1，3-3-苯二酚苯

11、二酚OHClClOHClClOH+Cl2苯环上的亲电核取代反应中羟基是邻，对位定位苯环上的亲电核取代反应中羟基是邻，对位定位基，要使两个氯原子只进入羟基的两邻位，需要先将基，要使两个氯原子只进入羟基的两邻位，需要先将羟基的对位值封闭，这个可以利用叔丁基为阻塞基，羟基的对位值封闭，这个可以利用叔丁基为阻塞基，它有下列两个特点：它有下列两个特点：1）叔丁基体积大，具有一定的空间阻碍效应，不）叔丁基体积大，具有一定的空间阻碍效应，不仅可以堵塞它所在的部位，还能旁及其左右两侧；仅可以堵塞它所在的部位，还能旁及其左右两侧；2 2，6-6-二氯苯酚二氯苯酚2) 叔丁基易于从环上去掉而不致扰动环上的其它取代基，叔