01注射用头孢曲松钠工艺规程

1、目的：建立注射用头抱曲松钠粉针生产工艺规程，规范生产过程。范围： 注射用头抱曲松钠粉针生产过程。职责：粉针车间员工和质监员对本规程实施负责。规程：1 .概述2 .处方和依据3 .生产工艺流程4 .操作过程及工艺条件5 .设备一览表及主要设备生产能力6 .技术安全、工艺卫生及劳动保护7 .技术经济指标的计算8 .包装要求、标签、说明书与贮存方法9 .劳动组织与岗位定员10 .成品、半成品、原辅料的质量标准、消耗定额和技术经济指标11 .半成品检查方法和控制12 .附页1 .概述无菌粉末注射剂系指药物制成的供注入体内临用前配成液或混悬液 的无菌粉末。本产品为头抱曲松钠的无菌粉末。按无水物计算，含头

2、抱曲松(C8H8N8O7S3)不得少于 84.0%。2.处方和依据2.1处方规格原料名称用量制成1.0g头抱曲松钠10Kg (以头抱曲松100%计)1万瓶2.2依据:通用名规格批准文号后效期注射用头抱曲松钠1.0g国药准字H46020662两年半3 .生产工艺流程图（见下页）4 .操作过程及工艺条件4.1 西林瓶处理：4.1.1 理瓶根据生产指令从仓库领取西林瓶，并作记录。在物净间，除去外包装，在理 瓶间除内包装，码瓶在不锈钢托盘内，通过气闸室进入洗瓶间。将托盘内西林瓶 推入洗瓶机的进瓶盘上，保持瓶口朝上。4.1.2 洗瓶检查并确认洗瓶机状态符合生产要求后，待注射用水压力、无菌空气压力、 水循

3、环泵压力分别达到0.15MPa、0.3Mpa、0.20Mpa后，水循环正常后，开启进 瓶转盘，开启出瓶输送，最后开启转位起动。洗瓶工作时，必须保持出瓶输送带 中瓶子畅通。4.1.3 干燥灭菌经洗瓶机清洗过的西林瓶通过传输带进入隧道烘箱干燥灭菌，冷却后在百级层流罩下输送到分装机内。开启隧道式干燥烘箱总电源按钮， 观察电表指示，确 认总电源接通，按顺序分别开启进风按钮，冷却口排风按钮、进瓶口排风按钮。 观察电表指示，确认进风电机、冷却口排风电机、进瓶口排风电机运转正常。开 启加热按钮，预热段、灭菌I段、灭菌R段、保温段和冷却段分别达到250C、350C、350 C > 250C > 2

4、5c的设定温度后，方可开启调速启动按钮，调整输瓶 速度为400r/min以下，以保证经350c的总时间不少于5分钟。灭菌结束，关闭 加热按钮，待各段温度降至室温时，关闭调速启动按钮、进风按钮、冷却口排风 按钮和进瓶口排风按钮。4.1.4 2分装用无菌原料药处理根据生产指令从仓库领取原料药，在物净间拆外包装，用纯化水擦拭外壁，再 用消毒剂擦拭二遍经气闸室进入十万级区， 在擦瓶间用消毒剂擦拭外壁，经气闸 室进入一万级区原料存放间待用。4.1.5 3 丁基胶塞处理：4.3.1 前处理根据生产指令从仓库领取丁基胶塞， 在物净间除去外包装，用纯化水擦内包 装袋后，再用消毒剂擦拭二遍经气闸室送入十万级洁净

5、区胶塞存放间， 在胶塞洗 消间拆开内包装袋。4.3.2 清洗打开连接胶塞清洗机机的各管道阀门，打开胶塞清洗机电源，开启控制系 统开关钥匙，按全自动胶塞清洗机标准操作规程加入丁基胶塞进行胶塞清洗， 胶塞清洗至漂洗1、漂洗2阶段，根据系统提示进行澄明度检查，清洗合格的胶 塞在分装前卸料，装入桶内，置于净塞存放间待用。4.3.3 4铝盖处理根据生产指令从仓库领取铝盖，在物净间除去外包装，在烘铝盖间用纯化水 擦拭内包装袋，倒入双门铝盖烘箱的托盘内，放入铝盖烘箱内，温度设定121C, 开启风机，加热开关，温度至120c后保温1.5小时，关闭加热开关，温度降至 30c后，关闭风机开关，关闭电源，十万级洁净

6、区一侧箱门打开，将铝盖倒入存放桶内，置于铝盖存放间待用。4. 5工作服处理在一万级洁净区和十万级洁净区分别设有洗衣间，分别清洗本洁净区的工作 服。每班生产结束后在相应的更衣间收集工作服、口罩、毛巾等，将收集的工作 服、口罩、毛巾分类分别放入洗衣机用纯化水和洗涤剂洗涤并烘干。烘干后的一万级洁净区工作服、口罩、毛巾按编号分类分别放入衣袋内，放 入蒸汽灭菌柜，经132C、10分钟灭菌，在48小内使用。烘干后的十万级洁净区工作服、口罩、毛巾按编号分类分别放入衣袋内，放 入臭氧灭菌柜，经1h灭菌，在48小内使用。粉针生产工艺流程图原料药西林瓶注射用水拆外包拆外包拆外包注射用水纯化水净塞间分装、加塞十万级

7、洁净区无菌万级区万级局部百级压缩空气过滤.洗瓶+过滤过滤|十清洗灭菌味近干燥灭菌原料间4. 6无菌分装检查并确认分装机生产状态，根据生产指令调试装量，调试天平零点和灵敏度；分别在原料存放间、净塞存放间取原料药和胶塞，由专人在百级层流罩下加 料进行无菌分装，装量稳定时每隔 30分钟检查装量差异并作记录，工作结束清 场。4. 7轧检4.1.1 轧盖检查并确认轧盖机生产状态，合格后开启电源按钮、盖按钮、调节盖旋转按 钮、启动按钮。轧盖过程中，注意观察轧盖机进瓶、出瓶、落盖、轧盖情况，应 经常对轧盖严密性进行检查，每次取5瓶，用三指拧盖法检查，及时清理现场卫 生。4.1.2 目检开启传送带电机按钮，药

8、瓶从灯检台经过，将松盖、歪盖、坏盖、花边；无 胶塞、胶塞脱落、次瓶、污瓶、空瓶、破瓶、多药、少药、异物、黑点等的药瓶 检出，分类存放并作好记录，工作结束清场。4. 8包装4.1.1 贴标：根据批包装指令要求的产品批号和有效期至，调整贴标机铜字码，检查和确认机器生产状态，对目检后产品贴标。工作结束按规定清场。4.1.2 打码：根据批包装指令要求的产品批号和有效期至，调整打码机字码，检查和确认机器生产状态，打码纸盒。根据批包装指令要求的产品批号、 生产日期、有效期至及毛重，调整出正确 数码，打码纸箱。工作结束按规定清场。4.1.3 包装：根据产品的包装要求对产品进行包装， 每批包装完后，办理寄库手

9、续，待检 验报告出后，办理入库手续。4. 9制水系统4.1.1 粉针车间工艺用水由针剂厂房制水问提供。4.1.2 制水程序：深井水一机械过滤（石英砂）一活性炭一软化过滤（阳树脂） 一一级反渗透一电除盐一纯化水一多效蒸储水机一注射用水。4. 10空气净化系统4.1.1 粉针车间空气净化由针剂厂房空调冷冻间提供。4.1.2 粉针车间十万级、一万级洁净区分别由独立空调系统进行空气净化处理， 并在风机出风口加臭氧发生器消毒，另外单独使用一台恒温包湿机对分装间进行 服务。4. 11供气系统4.11.1粉针车间用压缩空气、氮气和真空由针剂厂房供气间提供，分别经除水、 除油和0.22 pm过滤处理。5.设备

10、一览表及主要设备生产能力5. 1设备一览表设备名称规格型号材质单位数量生产厂家强力超声波洗瓶机KCZP不锈钢台1上海华东隧道式灭菌干燥机CMSU不锈钢台1上海英华缓W盘KLP不锈钢台1上海英华空瓶灯检机DLX-2不锈钢台1上海英华电脑双头螺杆分装机KFG300不锈钢台1上海华东单刀十头扎盖机KGL300不锈钢台1上海华东全自动胶塞清洗机CDDA-09R不锈钢台1上海欣丽双门铝盖烘箱DHL-2不锈钢台1上海英华纸盒印字机K-4200不锈钢台1上海华音贴标机KK-916不锈钢台1皇将公司脉动真空蒸汽灭菌器DG1.D不锈钢台1山东新华成品灯检机DLX-3不锈钢台1上海英华捆扎机KZB不锈钢台1温州兄

11、弟包装机械热收缩机BSD不锈钢台1鹿城正大包装机械5. 2主要设备生产能力设备名称生产能力设备名称生产能力超声波洗瓶机360瓶/分钟轧蛊机250瓶/分钟隧道灭菌干燥机300瓶/分钟全自动胶塞清洗机60000只/次双头螺杆分装机200瓶/分钟双门铝盖烘箱40000只/次贴签机300瓶/分6.技术安全、工艺卫生、及劳动保护6. 1技术安全6.1.1 车间内一切电器和机械设备应有专人负责，其他人不得乱动。6.1.2 电线、保险丝和变压器不得超容量使用，禁止使用铜丝铁丝代替保险丝，设备严禁超负荷运转。6.1.3 各种设备在使用前必须仔细检查，保持良好状态，不得带病运转 。6.1.4 设备在运转时，操作

12、人员不得离开岗位，不得进行检修和清洁工作，所有压力容器，严禁带压时敲击。6.1.5 设备发生故障时，必须立即停机，切断电源，才能进行检修，检修时应挂 上“维修”标志。6.1.6 各种电气和机械设备应按检修制度，定期进行检修保养。6.1.7 使用甲醛消毒罐时，操作人员不得脱离岗位，要随时注意罐内压力变化。6.1.8 使用蒸汽消毒柜后，心须等待压力真空表指针指向“0”位置，才能打开柜门，取出物品。6. 2工艺卫生和个人卫生。6.1.1 一般生产区要求6.1.1.1 必须地面整洁，门窗玻璃干净完好。6.1.1.2 设备、管道、管线排列并包扎光洁，无跑、冒、滴、漏，定期清洁。6.1.1.3 操作人员必

13、须对设备、容器、工具清洗符合标准后才能下班。6.1.1.4 生产场所不得存放与生产无关的物品和私人杂物。6.1.1.5 车间内一律不得吸烟、吃食品。6.1.1.6 车间通道、走廊、仓库出口及灭火器周围禁止堆放物品，保持通畅。6.1.1.7 认真穿戴好工作服（帽）。工作服应定期换洗。6.1.2 十万级洁净区除达到一般生产区外，必须：6.1.2.1 设备、容器、工具、管道保持清洁。6.1.2.2 外包装材料未彻底清洁前不得进入本区域。6.1.2.3 操作人员必须每半年体检（ X 光透视、验血等）一次，确证无传染性疾病或带菌（如皮癣、灰指甲等）时方可进此区域操作。6.1.2.4 操作人员必须穿戴好洁

14、净服进入本区，并不得穿离本区域。6.1.3 一万级洁净区除达到十万级洁净区要求外，还必须严格执行无菌操作管理制度。6.1.3.1 洁净室不得安排三班生产， 每天必须有足够时间用于消毒。 下班后对顶棚、墙壁、地板、门窗、室内用具、工具及设备外壁用消毒剂清洁剂擦拭，要求做到“六面光” ，无死角并指定专人检查洁净室的清洁、消毒及洁净室操作人员的无菌操作，检查后记录并签字。6.1.3.2 洁净室应控制室温 2024C,相对湿度4565%,菌落合格率90%,室 内正压5Pa。6.1.3.3 菌落测试每班一次，每57m2放置一培养皿，暴露30分钟，于37 c培养箱中培养 24 小时后观察，菌落数不超过3

15、个为合格。6.1.3.4 带入洁净室的物品必须按规定灭菌。6.1.3.5 操作人员不得留长发、长指甲、带饰物、手表。6.1.3.6 洁净工作服（鞋、帽、口罩）每天清洗、灭菌一次，定期抽验灭菌程度。6.1.3.7 在洁净室操作时每30分钟，必须消毒一次手，需要外出必须按穿着的相反顺序换下洁净工作服，放置在规定地方。1.1.1 就根据不同岗位的要求,供给各种劳动保护用品，严禁不穿戴好劳动保护用品进行操作。1.1.2 配制消毒剂时，要戴橡皮手套和防护眼镜，防止灼伤皮肤和误入眼睛。1.1.3 大消毒时，要配有合适有效的防毒面具备用。1.1.4 严禁在紫外灯下操作，紫外线不可直射眼睛。1.1.5 定期对

16、员工进行健康检查，并采取及时措施，保障员工身体健康。1.1.6 有损害健康和易发生危险的工作场所、机械设备，应有安全保护装置和明显标志。1.1.7 使用甲醛消毒罐前，要用水清洁，并认真检查各阀门以防止泄漏。6.4 洁净区划分6.4.1 1 万级中局部100 级洁净区：分装间、净胶塞存放间、原料存放间的 100级层流罩下。6.4.2 一万级洁净区分装间、净塞存放间、原料存放间的 100 级层流罩外，万级缓冲间、三更衣间、灭菌间、器具消洗间、洗无菌衣间、无菌衣服存放间、万级走廊、万级传递窗、万级检验间、万级气闸室。6.4.3 十万级洁净区二更衣间、工衣洗存放间、十万级缓冲间、十万级走廊、洗瓶间（进

17、口处） 、轧盖间、胶塞洗消间、胶塞存放间、铝盖存放间、擦瓶间、配消毒液间、十万级气闸室外、十万级传递窗。6.4.4 一般生产区外包间、 外包材料间、 物净间、 理瓶间、 一般走廊、 车间办公室、 男女浴厕、一更衣间。6.5 人员、物料进出洁净程序：6.5.1 人员进出洁净程序：6.5.1.1 进：门厅-一次换鞋室（一般区工作鞋）-一更衣室（穿一般区工作服）- 缓冲室（清洁手）-一般区走廊-二次换鞋室（洁净区工作鞋）二更衣室（外 室清洁手、内室穿洁净服）缓冲问（手消毒）十万级走廊-缓冲间（换无菌 工作鞋）三更衣室（穿无菌服）-手消毒间-一万级走廊-手消毒-无菌分装 间。6.5.1.2 出：除清洁

18、和消毒外，按进相反程序操作。6.5.2 物料进出洁净区程序：6.5.2.1 胶塞、 原料药在物净间除去外包材， 用纯化水擦拭内包材， 并用消毒剂擦拭，通过气闸室外进入十万级洁净区。6.5.2.2 原料药在擦瓶间经消毒剂擦拭，通过气闸室进入原料存放间。6.5.2.3 洁净室物料退出程序：一万级洁净区-万级传递间-传递窗-十万级洁净 区-十万级传递问-传递窗。1.1.1 6 消毒剂和清洁剂使用：1.1.2 75%乙醇（酒精）用于手消毒，用于墙面、台面、地面、顶棚、设备表面、容器具、洁具等消毒。1.1.3 0.1%新洁尔灭（苯甲溴铵）用于手消毒，用于墙面、台面、地面、顶棚、设备表面、容器具、洁具等消

19、毒。本品与普通肥皂或肥皂粉接触时灭菌，效果被消除或减弱。1.1.4 2%苯酚（石碳酸）用于墙面、台面、地面、顶棚、设备表面、容器具、洁具等消毒。1.1.5 洗洁精用于管道、设备油渍处理，地面的油渍处理。1.1.6 玻璃清洁剂用于玻璃表面的清洁。1.1.7 洁厕精用于陶瓷制品表面情况。1.1.8 消毒剂有效期为 1 个月，原则上每月更换一次品种。6.7消毒剂配制6.7.1 75%乙醇，100L配料桶中力口入水21L,再力口 95%乙醇到100L。6.7.2 0.1%新洁尔灭，100L配料桶中加入5%新洁尔灭2L再加水至100L。6.7.3 2%苯酚，2000苯酚并加入至1000L。6.7.4 洁

20、净区配制消毒剂用水为注射用水，一般生产区用纯化水。7.技术经济指标的计算：7.1 成品率=实际生产产品数+理论生产产品数X100% o理论生产产品数=耗用原料数量+理论装量。7.2 平衡率=实际值+理论值X 100%理论值：为按照所用的原料（包装材料）量，在生产中无任何损失或差错的情况下得出的最大数量。实际值：为生产过程中实际产出量，包括本工序产出量、收集废品量、生产中取得的样品量（检品） 、丢弃的不合格物料。7.3 物料消耗率=实际物料消耗数+理论物料消耗数X100%理论物料消耗数=理论生产产品数X理论物料单数7.4 物料平衡率考虑统计误差以98%-102%为正常范围。8包装要求、标签、说明

21、书与贮存方法。1.1 包装要求：1.1.1 操作根据纸箱上包装要求， 将贴上瓶签的药品装满塑料托盘的各个空格， 放上已折叠好的说明书一张，装入已打上批号、生产日期、有效期至等内容的纸盒内，贴上盒封， 装入底层放有垫板的纸箱内， 并保持纸盒方向一致， 上层放上一张合格证后放上垫板， 对纸箱进行封口， 纸箱上下封口用标有公司名称、 标记的透明胶带，在打包机上打上打包带（横向 2 道，纵向 1 道） 。1.1.2 要求包装时应逐个检查每个药瓶瓶签上是否都印有批号、 有效期至等内容， 是否与包装批号一致， 印字是否清晰并在规定位置， 检查纸盒、 纸箱上打印的内容是否与该批包装批号一致，印字是否清晰并在

22、规定位置。1.2 包装材料：1.2.1 瓶签：1.2.1.1 要求：可根据其尺寸的大小，尽可能包含药品名称，适应症或者功能主治，用法、用量、规格、贮藏、生产日期、生产批号、有效期、生产企业标示内容，但必须标注药品名称、规格及生产批号。1.2.1.2 样稿（见附页）1.2.2 说明书：1.2.2.1 要求：内容为药品名称（通用名、英文名、汉语拼音、化学名称） 、分子式、分子量、结构式、性状、药理毒理、药代动力学、适应症、用法用量、不良反应、禁忌症、注意事项、药物过量、有效期、贮藏、批准文号、生产企业等。1.2.2.2 样稿（见附页）1.2.3 纸盒：1.2.3.1 要求：注明药品名称、主要成分、

23、性状、适应症或者功能主治、用法用量、不良反应、禁忌症、规格、贮藏、生产日期、生产批号、有效期、批准文号、生产企业等内容。1.2.3.2 样稿（见附页）1.2.4 纸箱：1.2.4.1 要求：应注明药品名称、规格、贮藏、生产日期、生产批号、有效期、批准文号、生产企业以及使用说明书规定以外的必要内容，包括包装数量、运输注意事项或其他标记等。1.3 贮存方法：密闭，在凉暗干燥处保存。药品有效期：二年半。9 .劳动组织与岗位定员岗位M 贝备注西林瓶处理2十万级辅助1胶塞处理、十万级洗衣一万级辅助1无菌分装4轧盖2目检2贴标1打码2一般区辅助1铝盖处理、码瓶包装5合计21人10 .成品、半成品、原辅料的

24、质量标准、消耗定额和技术指标10.1 成品质量标准：检验项目合格品标准厂控标准检验依据性状白色或类白色结晶性粉末白色或类白色结晶性粉末中国药典2005版鉴 别HPLC与对照品一致与对照品一致中国药典2005版钠焰反应呈现正反应呈现正反应中国药典2005版酸碱度6.08.06.57.5中国药典2005版澄清度<1号浊度标准液澄清中国药典2005版颜色w黄绿色、黄绿色 或橙原/色9万标准比色液w黄绿色、黄绿色或橙黄色7号标准比色液中国约典2005版水分8.011.0%8.510.5%中国药典2005版有关物质最大杂质峰w 1.0%最大杂质峰v 1.0%中国约典2005版杂质总面积w 4.0%

25、杂质总面积V 4.0%头抱曲松聚合物<0.8%<0.5%中国药典2005版装量差异工 ± 5.0%工 ± 3.5%中国药典2005版细内毒素< 0.20EUW0.20EU中国药典2005版无菌符合规定符合规定中国药典2005版可见异物符合规定符合规定中国药典2005版不溶性微粒符合规定符合规定中国药典2005版含量测定>84.0%（无水物计）>89.0%（无水物计）中国药典2005版90.0%110.0%()93.0%107.0%()10.2 半成品质量标准:检验项目合格品标准检测周期洗后瓶可见异物符合规定1次/2小时洗后胶塞可见异物符合规定1

26、次/锅消后瓶可见异物符合规定1次/2小时消后胶塞可见异物符合规定1次/批消后瓶水分< 0.6mg/瓶1次/批消后胶塞水分<0.1%1次/批消后瓶、胶塞无菌符合规定1次/批分装原料可见异物符合规定1次/桶分装原料色泽白色或类白色结晶性粉末1次/桶装量差异1.0g< ± 3.5%2次/批轧检岗位符合规定1次/2小时包装岗位符合规定1次/2小时10.3 头抱曲松钠原料质量标准:检验项目合格品标准厂控标准检验依据性状白色或类白色结晶性 粉末白色或类白色结晶性 粉末中国约典2005版比旋度1530 至一1700 1530 至1700中国药典2005版吸收系数495545495

27、545中国药典2005版鉴 别HPLC与对照品一致与对照品一致中国药典2005版红外光谱与对照品一致与对照品一致中国药典2005版;钠焰反应呈现正反应呈现正反应中国药典2005版结晶性符合规定符合规定中国药典2005版酸碱度6.08.06.57.5中国药典2005版澄清度1号浊度标准液澄清中国药典2005版可见异物符合规定符合规定中国药典2005版颜色w黄绿色或橙黄色7w黄绿色或橙黄色6中国约典2005版水分8.011.08.510.5%中国药典2005版有关物质单个杂质： 0.5%单个杂质：V 0.5%中国约典2005版总杂质： 2.0%总杂质： 1.5%头抱曲松聚合物<0.5%<0.4%中国药典2005版重金属020PpMV20PPM中国药典2005版细内毒素v 0.20EU/mgv 0.10EU/mg中国药典2005版无菌符合规定符合规定中国药典2005版不溶性微粒符合规定符合规定中国药典2005版含量测定>84.0%>89.0%中国药典2005版10.3.1 丁基橡胶抗生素瓶塞质量标准10.3.1.1 依据：国家药用包装容器（材料）标准（试行）YBB0005200