药品包装材料与药物相容性试验指导原则

1、药品包装材料与药物相容性试验指导原则来源 国家药品监督管理局发布时间：2006-10-23YBB00142002药品包装材料与药物相容性试验是指为考察药品包装材料与药物之间是否发生迁移或 吸附等现象，进而影响药物质量而进行的一种试验。由于包装材料众多、 包装容器的各异及被包装制剂的不同，为方便、有效地进行本试验，特制定本指导原则。一、相容性试验测试方法的建立在考察药品包装材料时， 应选用三批包装材料制成的容器对拟包装的一批药品进行相容 性试验：考察药品时，应选用三批药物用拟上市包装的一批材料或容器包装后进行相容性试 验。当进行药品包装材料与药物的相容性试验时，可参照药物及该包装材料或容器的质量

2、标准，建立测试方法。必要时，进行方法学的研究。二、相容性试验的条件1、 光照试验采用避光或遮光包装材料或容器包装的药品，应进行强光照射试验。将供试品置于装有日光灯的光照箱或其它适宜的光照装置内，放置10天，照照射试验。将供试品置于装有日光灯的光照箱或其它适宜的光照装置内，放置10天，照度条件为：45001X与001x ,于第5天和第10天取样，按重点考察项目，进行检测。2、加速试验 将供试品置于温度 40 C及C、相对湿度为 90 % ±0 %或20% ±5%的恒 温恒湿箱内，放置 6个月，分别于0、1、2、3、6月取出，进行检测。对温度敏感的药物， 可在25 c i2 C

3、、相对湿度为60 % ±0%条件下，放置 6个月后，进行检测。用以预测包装 对药物保护的有效性，推测药物的有效期。3、长期试验 将供试品置于温度 25 C虫C、相对湿度为60 % ±0 %的恒温恒湿箱内， 放置12个月，分别于0、3、6、9、12月取出，进行检测。12个月以后，仍需按有关规定 继续考察，分别于18、24、36月取出，进行检测，以确定包装对药物有效期的影响。对温 度敏感的药物，可在 6c虫C条件下放置。4、特别要求 将供试品置于温度 25 c虫C、相对湿度为20%或温度25 c i2C、 相对湿度90% ±0 %的条件下，放置 1、2、3、6个月。本

4、试验主要对象为塑料容器包装的 眼药水、注射剂、混悬液等液体制剂及铝塑泡罩包装的固体制剂等，以考察水份是否会逸出或渗入包装容器。5、过程要求 在整个试验过程中，药物与药品包装容器应充分接触，并模拟实际使用 状况。如考察注射剂、软膏剂、口服溶液剂时，包装容器应倒置、侧放：多剂量包装应进行 多次开启。6、必要时应考察使用过程的相容性。三、包装材料与药物相容性的重点考察项目1、包装材料重点考察项目：取经过上述试验条件放置后的装有药物的三批包装材料或容器，弃去药物，测试包装材料或容器中是否有药物溶入、添加剂释出及包装材料是否变形、失去光泽等。(1)玻璃 玻璃容器常用于注射剂、 片剂、口服溶液剂等剂型包装

5、。玻璃按材质可分为 3. 3 硼硅酸、中性、钠钙玻璃。不同成分的材质其性能有很大差别，应重点考察玻璃中碱性离子的释放对药液pH的影响；有害金属元素的释放；不同温度(尤其冷冻干燥时卜不同酸碱度条件下玻璃的脱片； 含有着色剂的避光玻璃被某些波长的光线透过，使药物分解；玻璃对药物的吸附以及玻璃容器的针孔、瓶口歪斜等问题。(2)金属 常用于软膏剂、气雾剂、片剂等的包装。应重点考察药物对金属的腐蚀；金属 离子对药物稳定性的影响；金属上保护膜试验前后的完整性等。（3）塑料 塑料常用于片剂、胶囊剂、注射剂、滴眼剂等剂型的包装。按材质可分为高、 低密度聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯等。应重点考

6、察水蒸气、氧气的 渗入；水分、挥发性药物的透出；酯溶性药物、抑菌剂向塑料的转移；塑料对药物的吸附； 溶剂与塑料的作用； 塑料中添加剂、加工时分解产物对药物的影响：以及微粒，密封性等问 题。（4）橡胶 通常作为容器的塞、垫圈。按材质可分为异戊二烯、卤代丁基橡胶。鉴于橡胶 配方的复杂性，应重点考察其中各种添加物的溶出对药物的作用；橡胶对药物的吸附以及填充材料在溶液中的脱落。在进行注射剂、粉针、口服溶液剂等试验时，瓶子应倒置、侧放， 使药液能充分与橡胶塞接触。2、原料药及药物制剂相容性重点考察项目（见附表）取经过上述试验条件放置后带包装容器的三批药物，取出药物，按附表项目考察药物的相容性，并观察包装

7、容器。附表原料药及药物制剂相容性重点考察项目剂型相容性重点考察项目原料药性状、熔点、含量、有关物质、水分。片剂胶囊剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、脆碎度、水分、颜色。外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分（含囊材）、粘连。注射剂外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质、不溶性微粒、紫外吸收、胶 塞的外观。栓齐1性状、含量、融变时限、有关物质、包装物内表面性状。软膏剂性状、结皮、失重、水分、均匀性、含量、有美物质（乳膏还应检查有无分层现象卜膏体易氧化值、碘值、酸败、包装物内表面性状。眼膏剂性状、结皮、均匀性、含量、粒度、有关物质、膏体易氧化值、碘值、酸败、 包装物内表

8、面性状。滴眼剂 丸剂应考察性状、澄明度、含量、 PH值、有关物质、失重、紫外吸收、渗透压 性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限、水分。口服溶液剂、 糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、失重、pH值、紫外吸收、包装物内表面性状。口服乳剂性状、含量、色泽、有美物质散剂性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度、水分、包装物吸附量。吸入气（粉）雾 剂容器严密性、含量、有关物质、每揪 （吸）主药含量、有效部位药物沉积量、 包装物内表面性状。颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性、水分、包装物吸附量。透皮贴剂性状、含量、释放度、粘着性、包装物内表面颜色及吸附量。搽剂、洗剂性状、含量、后美物质、包

9、装物内表向颜色。注：表中未列出的剂型，可参照要求制定项目蔡荣国内外药品包装体系论述上海市食品药品包装材料测试所高级工程师摘要 本文着重阐述药品包装的分类及标准体系的概况，为确保药品使用的安全、有效，选择合适的药品包装材料和形式，应进行药品包装材料与药品的相容性试验。关键词药品包装标准 相容性试验药品包装是指直接接触药品的包装材料和容器，属于专用包装范畴，它具有包装的所有属性，并有其特殊性：1、能保护药品在贮藏、使用过程中不受环境的影响 , 保持药品原有属性2、药品包装材料自身在贮藏、使用过程中性质应有一定的稳定性3、 药品包装材料在包裹药品时不能污染药品生产环境。4、药品包装材料不得带有在使用

10、过程中不能消除的对所包装药物有影响的物质。5、药品包装材料与所包装的药品不能发生化学、生物意义上的反应。为了确认药品包装材料可被用于包裹药品, 有必要对这些材料进行质量监控一、药品包装分类（1） 按药品包装材料、容器所使用的成份可分为：塑料、橡胶（或弹性体）、玻璃、金属及其它类（如布类、陶瓷类、纸类、干燥剂类）等五类。（2） 按药品包装材料、容器的形状也可分为：容器 （如口服固体药用高密度聚乙烯瓶等）、硬片或袋（如PVCS体药用硬片、药品包装用复合膜、袋等）、塞 （如药用氯化丁基橡胶塞）、盖（如口服液瓶撕拉铝盖）、辅助用途（如输液接口）等五类。二、药品包装材料标准体系为确保药品的安全、有效使用

11、，各国均对药品包装材料和容器进行质量控制，标准体系主要有1、药典体系：各发达国家药典附录均收载有药品包装材料的技术要求2、 ISO 体系 : 根据材料及形状制定标准（如铝盖、玻璃输液瓶）3、各国工业标准体系：如英国工业标准BS等，已逐渐向ISO标准转化4、国内标准体系：工业标准形式上与ISO标准相同，安全项目略少于先进国家药典。为有效控制药品包装材料的质量，国家食品药品监督管理局已于2002年始， 制定并颁布相应的药品包装材料容器的质量标准，加强对材料的物理、机械性能、化学性能、安全性能的控制。国际标准、各国药典都是药品包装国际市场共同遵循的技术依据，其中， 药典侧重于材料、容器的安全性评价，

12、国际标准侧重于产品使用性能的评价。三、各国药品包装容器质量标准体系内容介绍1 、 美国药典对玻璃产品控制的项目有：透光率试验、耐水性试验、砷浸出量试验等；对PE或PET产品（适用于口服固体制剂）控制的项目有：红外测定、热分析、透光率试验、水蒸气透过量测定、重金属、不挥发物测定等。2、日本药局方对注射剂用玻璃容器的检测项目有：封口要求、可溶性碱（耐水性）测定、铁测定（避光容器）、透光率测定；对塑料容器的特殊要求是（1）应考察容器的溶出或迁移（2）应考察容器的物理性能（3）应考察容器的阻隔性能（4）应考察对恶劣气候的耐受力（5）应考察容器的耐灭菌性能（6）在设计阶段对容器毒性的评价。其中，对注射剂

13、用胶塞的检测项目有：镉、铅、浸出液试验、急性毒性试验、溶血试验、热原试验；对 PE或PP注射剂用容器的检测项目有：透明度、水蒸气透过量、重金属、镉、铅、浸出液试验、细胞毒性试验；对pvcs射剂用容器的检测项目有：厚度、透明度、渗漏性、柔韧性、水蒸气透 过量、镉、铅、锡、氯乙烯单体、不溶性微粒、浸出液试验、细胞毒性等。3、欧洲药典主要应用的塑料材料有：PE （分为不含添加剂和含添加剂的 PE）、PP及PET上述材料主要控制的项目有：鉴别（采用红外光谱和密度试验）、浸 出液试验、金属离子、灰份试验、添加剂检查；对玻璃容器控制的项目有：耐水性、透光率、抗热震性、神等；PVCM料分为静脉输液容器用PV

14、C （含增塑剂） 和不含增塑剂的PVC（适用于非注射剂用的液体瓶）。上述材料的控制项目有： 红外鉴别、浸出液试验、金属离子、灰份试验、添加剂检查、氯乙烯含量测定和氯乙烯单体控制等；对胶塞的控制项目有：鉴别、浸出液试验、挥发性硫化物、穿刺力、穿刺落屑、自密封性等。4、ISO标准：国际标准化组织制定的国际标准是国际间贸易顺利进行的技术保 证，其中，ISO/TC76以制定药品包装材料、容器标准为主要工作内容。ISO收载 的药品包装材料标准有：ISO8362-1 注射剂容器及附件-第 1 部分：管制玻璃注射瓶、 ISO8362-4 注射剂容器及附件-第 4部分： 模制玻璃注射瓶、ISO8536-1医用

15、输液器具-第 3 部分： 玻璃输液瓶、ISO9187-1 注射用安瓿、ISO9187-2点刻痕安瓿、ISO11481-1 滴剂用瓶、ISO11481-2 糖浆用螺旋瓶、ISO11481-3固体和液体药品用螺旋瓶、ISO11481-4 片剂瓶、 ISO8362-3 注射剂容器及附件 -第 3 部分： 注射瓶铝盖、ISO8536-3 医用输液器具-第 3 部分： 输液瓶铝盖、 ISO8872 输血、输液、注射瓶铝盖-通用要求和试验方法、ISO8362-6注射剂容器及附件-第 6部分： 铝塑组合注射瓶盖、ISO8536-7 医用输液器具-第 7 部分： 铝塑组合输液瓶盖、ISO10985 输液瓶和注

16、射瓶铝塑组合瓶盖- 要求和试验方法、ISO8362-2 注射剂容器及附件第2 部分：注射瓶瓶塞、ISO8362-5 注射剂容器及附件第5 部分： 冻干注射瓶塞、ISO8536-2 医用输液器具第2 部分： 输液瓶瓶塞、ISO8536-6 医用输液器具第6部分： 输液瓶冷冻干燥瓶塞、ISO8871 非肠道水制剂用弹性件、ISO15747： 2003 静脉注射用塑料容器等。5、YBB标准：为加强药品包装容器的质量控制，在前期对产品质量充分调研 的基础上，国家食品药品监督管理局（SFDA于2002年制定并颁布实施了国家 药品包装容器标准（YBEB准）。其中:2002年颁布二辑计34个标准；2003年

17、 又颁布了二辑40 个标准。 涉及产品标准47 个， 其中产品通则2 个， 具体产品标准 45 个； 方法标准26个， 药品包装材料与药物相容性试验指导原则1 个。 包括塑料产品19 个，类型有输液瓶（袋）、滴眼剂瓶、口服固体（或液体）瓶、复合膜（袋）、硬片类等；金属产品5 个，类型有铝箔、铝管、铝盖等；橡胶产品2 个，均为丁基橡胶产品；玻璃类产品19 个，类型有安瓿、输液瓶、口服液瓶等。 2004年又颁布了41 个标准。涉及产品标准25个，方法标准16 个。包括塑料产品 4 个，类型有复合膜（袋）、栓剂用AL/PE 冷成型复合硬片、口服固体防潮组合瓶盖等；金属产品2 个，类型有笔式注射器用铝

18、盖、注射针等；橡胶产品7 个；类型有聚异戊二烯垫片、口服液硅橡胶塞、笔式注射器用活塞、预灌封注射器用活塞；玻璃类产品8 个，类型有药瓶、输液瓶、口服液瓶等；胶囊用明胶1 个； 组合式产品3 个， 类型有输液容器用组合盖、封口垫片、预灌封注射器等。SFDA®J定颁布的药包材标准是国家为保证药包材质量，保证药品安全有效的法定标准，是我国药品生产企业使用药包材、药包材企业生产药包材和药品监督部门检验药包材的法定标准。YBBB准对不同材料控制的项目涵盖了鉴别试验、物理试验、机械性能试验、化学试验、微生物和生物试验。这些项目的设置为安全合理选择药品包装材料和容器提供了基本的保证，也为国家对药品

19、包装容器实施国家注册制度提供了技术支持。四、药品包装材料的基本选择要求（一）药品包装材料与药物相容性试验的目的药品包装材料对保证药品的稳定性起着重要作用，因而药用包装材料将直接影响用药的安全性。直接接触药品的包装材料、容器是药品的一部分，尤其是药物制剂中， 一些剂型本身就是依附包装而存在的（如气雾剂等）。 由于药品包装材料、容器组成配方、所选择的原辅料及生产工艺的不同，导致不恰当的材料引起活性成分的迁移，吸附甚至发生化学反应，使药物失效，有的还会产生严重的副作用。这就要求在为药品选择包装容器（材料） 之前， 必须检验证实其是否适用于预期用途， 必须充分评价其对药物稳定性的影响，评定其在长期的贮

20、存过程中，在不同环境条件下（如温度、湿度、光线等），在运输使用过程中（如与药物接触反应，对药物的吸附等）、容器（材料）对药物的保护效果和本身物理、化学、生物惰性，所以在使用药包材之前需做相容性试验。（二）药包材与药物的相容性试验是指考察药包材与药物间是否发生迁移或吸附等现象，进而影响药物质量而进行的一种试验。广义来说是指药包材与药物间的相互影响或迁移，它包括物理相容、化学相容、生物相容。选用对药物无影响、对人体无伤害的药用包装材料必须建立大量的实验基础上。（三）相容性试验的设计要求及应注意的问题1. 设计要求药品包装材料与药物相容性试验提供的是一种试验方法，是一种试验信息的反映，并不单纯作为实

21、验结果的评判，它对于选择适宜的包装材料（形式）起指导作用。药品包装材料与药品稳定性（药用包装材料与药物的相容性）试验是在一个具有可控的环境内，选择一个实验模型，使药用包装材料与药物互相接触或彼此接近地持续一定的时间周期，考察药用包装材料与药物是否会引起相互的或单方面的迁移、变质，从而证实在整个使用的有效期内，药物能保持其安全性、有效性、均一性、并能使药物的纯度继续受到控制。试验第一部分：实验条件（ 1）影响因素试验本试验是在比加速试验更激列的条件下进行，以探讨药物固有的稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物或发生物质迁移的途径与迁移物质，为药物生产工艺、包装材料的选择、贮存条

22、件与建立降解产物的分析方法提供科学的依据。A、Wj温试验将供试品于40温度下放置10 天，与第5 天和第 10 天取样，按本试验所设计的药品及药包材相应的考察项目进行检测；若供试品有明显变化的话，则宜在 25条件下同法进行试验。若40无明显变化，可不再进行25试验。对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中（48C）条件下，同法进行试验。B、湿度试验将供试品置于恒湿密闭容器中，在（25± 2）、相对湿度（90± 5） %的条件下， 放置 10 天， 于第 5 天和第 10 天取样， 按本试验所设计的药品及药包材相应的考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试

23、品的吸湿、潮解的性能。必要时，可在（25± 2）、相对湿度（20± 2） %的条件下，同法进行试验。C、强光照射试验将供试品置于装有日光灯的光照箱或其它适宜的光照装置内，于照度为4500lx ± 500lx条件下放置10 天， 于第 5 天和第 10 天取样， 按本试验所设计的药品及药包材相应的考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。此外，根据药物及药包材的性质，必要时可设计试验，探讨迁移、富氧及其它条件对产品的影响，着力研究分解产物的分析方法。（ 2）加速试验此试验是在超常的条件下进行的。在温度40± 2、相对湿度75± 5%的条件下，

24、放置6 个月。在试验期间于第1 个月、 2 个月、 3 个月、 6 个月末取样一次，按本试验所设计的药品及药包材相应的考察项目进行检测。对溶液剂、混悬剂、乳剂、注射液可不要求相对湿度。对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中（48C）条件下保存的药物制剂，可在（25± 2）、相对湿度（60± 10） %的条件下，时间为6 个月。乳剂、混悬剂、软膏剂、滴眼剂、栓剂、气物剂、泡腾片及炮腾颗粒宜直接采用温度（30± 2）、相对湿度（60± 5） %的条件下进行试验，时间为6 个月。对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶液、如滴眼剂用塑料容器、滴鼻剂用塑料容

25、器等，宜在相对湿度（20± 2） %的条件下进行试验，时间为6个月。（ 3）各种贮存条件与长期试验长期试验是在药品包装材料、容器包装药物后，在模拟药物的实际贮存的条件下进行试验，以考察药用包装材料对药物的保护功能，确保药物在有效期内的质量。试验时，取供试品于温度（25± 2）、相对湿度（60± 10） %，放置12 个月。每 3 个月取样一次，分别于0 个月、 3 个月、 6 个月、 9 个月、 12 个月按本试验所设计的药品及药包材相应的考察项目进行检测。12个月以后，仍需继续考察，分别于18 个月 24 个月、 36个月取样进行检测。将结果与0月比较，以考察药用包装材料对药品的保护功能。由于实验数据的分散性，一般应按9