钙拮抗剂治疗心绞痛

1、兰州大学医学院附属医院2007年中国稳定型心绞痛指南：合并高血压的患者的一线用药2007欧洲急性冠脉综合征指南：推荐用于冠脉痉挛性心绞痛2007欧洲高血压指南：CCB增加优先适应症-冠状动脉粥样硬化1966年硝苯地平问世，80年代初多个实验证实硝苯地平可控制慢性稳定性心绞痛和变异性心绞痛的症状。1995年钙拮抗剂风波指责短效CCB增加冠心病患者心肌梗死、死亡和癌症风险。2000年后年后随着新的长效随着新的长效CCB的广泛应用，新的证据的的广泛应用，新的证据的不断发布，不断发布，CCB在冠心病的地位的被重新认识。在冠心病的地位的被重新认识。指南指出：指南指出： 鉴于鉴于ACTION研究表明硝苯地

2、平控释片可研究表明硝苯地平控释片可减少血管重建减少血管重建,亚组分析又显示亚组分析又显示,对合并高血压对合并高血压的冠心病患者可使一级终点事件的相对危险的冠心病患者可使一级终点事件的相对危险下降下降,因此指南建议可将长效因此指南建议可将长效CCB作为初始治作为初始治疗药物疗药物,而不一定在其他药物无效后使用或加而不一定在其他药物无效后使用或加用。用。 对变异型心绞痛或以冠脉痉挛为主的心对变异型心绞痛或以冠脉痉挛为主的心绞痛绞痛CCB为一线药物。为一线药物。2007中国慢性中国慢性稳稳定性心定性心绞绞痛痛诊诊断与治断与治疗疗指南指南症状加重的反跳现象。因此，应该逐渐减量，每次减量时均进行24h心

3、电图等检查，确认无CSA恶化。2010中国高血压指南常用降压药物的选择2010年指南较2005年指南调整的药物品种钙拮抗剂治疗冠心病临床试验证据钙拮抗剂治疗冠心病临床试验证据治疗心绞痛治疗心绞痛 -N-CAP study -TIBET trial -CAPE trial减少心血管病事件减少心血管病事件 -ACTION trial -CAMELOT study -JMIC-B trialCCB在心在心绞绞痛的有益作用及痛的有益作用及贝贝尼尼地平的地平的药药理学理学优势优势nn6、保护脑、肝、肾功能、n抑制非L-型钙通道带来更多收益n抑制非L-型钙通道完善了单纯L-型CCB的缺陷元及血管平滑肌细胞

4、RASRAS平平电压依赖性钙通道的类型与特点电压依赖性钙通道的类型与特点Furukawa T. et al. J Pharmacol. Exp. Ther.(1999)Furukawa T. et al. J Cardiovasc Pharmacol. (2005)CCB对非洲蟾蜍卵母细胞上表达的L 、 T 、N型通道的阻滞作用贝尼地平贝尼地平706010050403020硝苯地平硝苯地平非洛地平非洛地平阻阻 滞滞 率率 %滞滞T-typeL-typeN-type冠脉痉挛性心绞痛Angina（心绞痛）: Stenosis（动脉粥样硬化） and Spasm（痉挛）心心绞绞痛的病理基痛的病理基础

5、础冠脉痉挛性心绞痛的定义 由于走行于脏层心包下的冠状动脉由于走行于脏层心包下的冠状动脉主干及其主要分支发生一过性痉挛收缩主干及其主要分支发生一过性痉挛收缩，导致冠脉管腔完全或几乎完全闭塞，导致冠脉管腔完全或几乎完全闭塞，使其血流灌注支配的心肌区域产生心急使其血流灌注支配的心肌区域产生心急透壁性或非透壁性缺血，心电图表现为透壁性或非透壁性缺血，心电图表现为相应导联的相应导联的ST段抬高或压低，临床上出段抬高或压低，临床上出现缺血性胸痛症状。现缺血性胸痛症状。2008日本冠脉痉挛性心绞痛指南冠脉痉挛性心绞痛的发生率 CAS也可以发生于稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛。日本心绞痛患者约40%属于CAS。

6、2008年CASPAR试验结果表明：超过1/4的急性冠脉综合症的患者没有明显的冠状动脉阻塞，其中约50%的患者存在明显的CAS。为1089名心绞痛患者做冠状动脉痉挛激发试验，20%的新进MI患者阳性，静息性心绞痛阳性率38%，而变异型心绞痛阳性率达85.1%。2008日本冠脉痉挛性心绞痛指南冠脉痉挛与狭窄 CAS可见于不同程度的冠脉硬化部位，也可见于正常的冠状动脉。在被诱发的CAS部位更容易进展为动脉硬化，CAS是急型冠脉综合征重要的诱发因素，不稳定斑块破裂与CAS密切相关。冠状动脉病变部位CAS导致内皮细胞序列改变导致纤维包膜的破裂和血栓的形成。IVUS观察到在冠脉痉挛部位斑块发现率高，提示

7、冠状动脉硬化和CAS之间密切相关。 冠脉痉挛和器质性狭窄经常并存且可互为因果。2008日本冠脉痉挛性心绞痛指南冠脉痉挛性心绞痛的诊断 在安静或劳累出现典型或非典型心绞痛症状，在安静或劳累出现典型或非典型心绞痛症状，给予硝酸酯类药物治疗后迅速消失的心绞痛，如具备给予硝酸酯类药物治疗后迅速消失的心绞痛，如具备以下五项的任何一项：以下五项的任何一项： 安静时出现的心绞痛（特别是夜间到清晨）；安静时出现的心绞痛（特别是夜间到清晨）； 运动耐力可见明显的日间变动（特别是清晨运动功运动耐力可见明显的日间变动（特别是清晨运动功能下降）；能下降）； 伴有夜间心电图伴有夜间心电图ST段上升；段上升； 过度换气（

8、呼吸）时诱发；过度换气（呼吸）时诱发； 使用钙拮抗剂能够抑制发作，但使用钙拮抗剂能够抑制发作，但受体阻滞剂不能抑受体阻滞剂不能抑制发作；制发作； 如果满足以上五个诊断条件中任何一条，即使不进行如果满足以上五个诊断条件中任何一条，即使不进行冠状动脉造影诱发试验也可能进行诊断。冠状动脉造影诱发试验也可能进行诊断。2008日本冠脉痉挛性心绞痛指南国人该如何看待冠脉痉挛？ 虽然我国尚缺乏CSA的流行病学资料，但是在临床实践中经营可以遇到患者具有典型型心绞痛或急性心肌梗死的症状与心电图变化，却被证实冠脉造影结果正常。推测上述心脏事件可能与严重、持续的冠脉痉挛相关。中国人与日本人，韩国人具有相似的人种特征

9、，了解日本CSA指南的诊断方法、步骤与治疗原则有助于进一步了解心绞痛的发生机制，拓宽临床诊断思路。贝尼地平治疗贝尼地平治疗冠脉痉挛冠脉痉挛性心绞痛性心绞痛的研究及疗效的研究及疗效氨氯地平増量（5 10mg/日）之外，开始的持续静注点滴，但是心电图监测仪出现10秒左右的上升，因此药物更改为Ca拮抗剂贝尼地平8mg/日（分）。之后，没有出现胸痛，也没有心电图改变，更改为ISDN贴剂后也未发现缺血改变出院。出院后在门诊随访观察半年，没有复发胸痛病情稳定。在新型钙通道阻滞剂时期，血管在新型钙通道阻滞剂时期，血管痉挛性心绞痛患者的特征变化痉挛性心绞痛患者的特征变化目的和方法目的和方法自90年代新型钙拮抗

10、剂贝尼地平和氨氯地平上市。本研究验证了新型钙拮抗剂是否能够改变血管痉挛性心绞痛患者的临床特征和远期预后，比较了1990年前后患者的临床特征、治疗、远期预后之间的差别和可能影响预后的因素目的目的方法方法对1981年1月2002年12月期间日本九州大学医学院附属医院的血管痉挛性心绞痛患者726例，随访成功患者665名(1990年以前：138例、1990年以后：527例)进行评价。结果结果治疗药物的变化情况治疗药物的变化情况不同药物对不同药物对VSA患者无心血管事件的影响患者无心血管事件的影响贝尼地平对贝尼地平对VSA患者无心血管事件生存率的影响患者无心血管事件生存率的影响单变量logistic回归

11、分析 p=0.0398服用可力洛组（n=148）非服用可力洛组（n=371） 生 存 率 （%） 药物药物相对危险相对危险相对危险相对危险钙拮抗剂(n=509) 地尔硫卓(n=313) 硝苯地平(n=68)贝尼地平(n=148)氨氯地平(n=111)硝酸药(n=322)-阻滞剂(n=91)尼可地尔(n=322) Akira Ito, et al. J Cardiovasc pharmacol 2004:44(4):480-485 随访时间（年）结果结果不同治疗药物对预后的影响不同治疗药物对预后的影响 Arzneimittel-Forsch 2007:57(9):573-581贝尼地平与其他贝尼

12、地平与其他CCB对血管痉挛性对血管痉挛性心绞痛患者的疗效及长期预后的影响心绞痛患者的疗效及长期预后的影响对象和方法对象和方法 从从20002000年至年至20052005年年1010月，岐阜大学医学部附属医院月，岐阜大学医学部附属医院以及其他以及其他6 6家中心将通过冠脉造影，诊断为冠脉痉挛性家中心将通过冠脉造影，诊断为冠脉痉挛性心绞痛，并且取得知情同意的心绞痛，并且取得知情同意的10471047例患者作为试验对象。例患者作为试验对象。 20062006年年7 7月对对象患者的状态进行了调查。平均随访时间月对对象患者的状态进行了调查。平均随访时间为为3.83.8年（随访率年（随访率91%91%

13、）。）。符合下述中任何一项均可诊断为冠脉痉挛性心绞痛符合下述中任何一项均可诊断为冠脉痉挛性心绞痛1，心绞痛发作时可见，心绞痛发作时可见1mm以上的以上的ST段上升。段上升。2，自然发病或者注入麦角新碱时，冠脉造影见冠脉痉挛。，自然发病或者注入麦角新碱时，冠脉造影见冠脉痉挛。3，插入导管时可见冠脉痉挛。，插入导管时可见冠脉痉挛。心绞痛发作心绞痛发作次数次数的变化的变化比较钙拮抗剂之间心血管事件发生率的结果比较钙拮抗剂之间心血管事件发生率的结果（n=197）不引起心血管事件的累积确率不引起心血管事件的累积确率可力洛可力洛地尔硫卓地尔硫卓事件多事件多氨氯地平氨氯地平 硝苯地平硝苯地平事件少事件少与地

14、尔硫卓相比，只有贝尼地平（可力洛）显著减少了心血管事件与地尔硫卓相比，只有贝尼地平（可力洛）显著减少了心血管事件*：P0.05可力洛VS地尔硫卓(log-rank test)Kazuhiko Nishigaki, MD; Yukiko Inoue; Yoshio Yamanouchi, MD;Yoshihiro Fukumoto, MD; Satoshi Yasuda, MD; Shozo Sueda, MD;Hidenori Urata, MD; Hiroaki Shimokawa, MD; Shinya Minatoguchi, MDCirc J 2010; 74(9): 1943-195

15、0.Circ J 2010; 74(9): 1943-1950.11,636 文献VSA患者6,545 文献VSA患者予后评价475 文献有关于CCB记载9 文献评价CCB对VSA患者予后3 文献CCB之间予后比较评价可能5,091文献无予后评价6,070文献无CCB相关记载466文献未评价CCB的予后6 文献无CCB之间效果比较1 文献已报告的亚组解析2 文献解析对象(1950年 - 2008年)(1983年 - 2008年) 6,315 文献VSA患者2,834文献VSA患者予后评价162 文献有CCB相关记载3文献VSA患者CCB之间予后比较评价可能3,481 文献无予后评价2,672文

16、献无CCB相关记载159 文献无CCB予后评价1 文献无英语参考文献2 文献解析对象Circ J 2010; 74(9): 1943-1950.Circ J 2010; 74(9): 1943-1950.1,997例冠脉痉挛诱发试验阳性的患者为对象Circ J 2010; 74(9): 1943-1950. Amlodipine贝尼地平治疗组无MACE的生存率显著高于其他组06070809010005101520With nifedipine (n=182)Without nifedipine (n=1815)Log-rank test p=0.711Survival without MACE

17、Nifedipine(年)(%)06070809010005101520With benidipine (n=320)Without benidipine (n=1677)Log-rank test p=0.031Survival without MACEBenidipine(年)(%)06070809010005101520With amlodipine (n=308)Without amlodipine (n=1689)Log-rank test p=0.928Survival without MACE(年)(%)06070809010005101520(年)With diltiazem

18、(n=960)Without diltiazem (n=1037)Log-rank test p=0.220Survival without MACEDiltiazem(%)Circ J 2010; 74(9): 1943-1950. 作为调整因子、使用了影响MACE发生的因子（年龄, 糖尿病, CAD; 冠脉显著狭窄病变, 阻滞剂)与一般的VSA患者的予后規定因子(吸烟, 心肌梗死的既往)。患者数MACENon-adjustmentAdjustmentn(%)Hazard rate PvalueHazard ratePvalueBenidipine 3208(2.5)0.460.0350.4

19、10.016Amlodipine 30817(5.5)1.02NS0.98NSNifedipine 18219(10.4)0.91NS0.88NSDiltiazem 96083(8.6)1.23NS1.15NS0.11100.1110Circ J 2010; 74(9): 1943-1950.06070809010005101520 Benidipine (n=219)Amlodipine (n=199)Nifedipine (n=143)Diltiazem (n=788)Survival without MACELog-rank testBenidipine vs. Diltiazem p=0.034单独使用Ca拮抗剂治疗对冠脉痉挛性心绞痛患者MACE发生的影响-propensity scor