第八章 第一节 青霉素

1、1抗生素定义 抗生素是某些微生物的次级代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下就能对各种病原菌微生物有抑制或杀灭作用，而对宿主不会产生严重的毒性。2抗生素应用 抑制病原菌的生长用于治疗细菌感染性疾病。 某些具有抗肿瘤活性用于肿瘤的化学治疗（博来霉素治疗皮肤癌）。 免疫抑制（环孢菌素A）、刺激植物生长作用（赤霉素）。 不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。3青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素用于农业，如猪的细菌性肺炎。用于农业，如猪的细菌性肺炎。饲料中加入少量金霉素、土霉素可饲料中加入少量金霉素、土霉素可使幼猪、鸡等生长加快使幼猪、鸡等生长加快在动物的肝、

2、肉、脂肪等在动物的肝、肉、脂肪等中残留抗生素中残留抗生素抗生素应用4来 源 生物合成(发酵)：微生物新陈代谢，产生抗生素。 化学全合成 半合成方法：通过结构改造，得到半合成抗生素 增加稳定性 降低毒副作用 扩大抗菌谱 减少耐药性 改善生物利用度 提高治疗效力5抗生素的作用机制 干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。 包括青霉素类和头孢菌素类 损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。 包括多黏菌素和短杆菌素 抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。 包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素 抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。 包括利福平等 6 使抗生素分解或失去活性 使抗菌的作用的靶点发生改变

3、细胞特性的改变 细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞抗生素的耐药机制 7 15氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素89概 述 主要指青霉素类和头孢菌素类。 由于青霉素在使用中发现有性质不稳定性质不稳定、过过敏反应敏反应、耐药性耐药性、抗菌谱窄抗菌谱窄以及等缺点，因此对其进行结构修饰，得到一系列耐酸耐酸、耐耐酶酶、广谱广谱的半合成青霉素类药物。 20世纪70年代以来半合成头孢发展迅速。具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性低等特点，在临床上得到了大量的应用。10 分子中含有由四个原子组成分子中含有由四个原子组成-内

4、酰胺环，是内酰胺环，是该类抗生素发挥生物活性的必需基团该类抗生素发挥生物活性的必需基团 因因-内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，化学性质不稳定化学性质不稳定易发生开环导致失活。易发生开环导致失活。N HON H2C H2C H2C O O H1. -内酰胺抗生素的基本结构11四个原子组成的四个原子组成的-内酰胺环内酰胺环根据所连杂环的根据所连杂环的化学结构化学结构头胞菌素类头胞菌素类青霉素类青霉素类非典型的非典型的-内酰胺抗生素内酰胺抗生素碳青霉烯碳青霉烯 青霉烯青霉烯氧青霉烷氧青霉烷 单环单环-内酰胺内酰胺2. -内酰胺类抗生素的分类 122. -内酰胺

5、类抗生素的分类 136137NSHXOCOOHRCONHNSHXOCOOHARCONH青霉素青霉素头孢菌素头孢菌素132. -内酰胺类抗生素的分类 碳青霉烯青霉烯氧青霉烷单环-内酰胺143. -内酰胺类抗生素的化学结构特点 -内酰胺环：-内酰胺环与另一个五元环或六元环相稠合。 羧基：与-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。 酰胺基侧链：-内酰胺环羰基邻位都有一个酰胺基侧链。青霉素青霉素头孢菌素头孢菌素151615 立体化学： -内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠。 环上取代基的立体化学标位用和符号。青霉素青霉素头孢菌素头孢菌素青霉素钾

6、的单晶青霉素钾的单晶衍射三维立体结衍射三维立体结构图像构图像16 手性：青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，具有活性的绝对构型是2S，5R，6R。头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，具有活性的绝对构型是6R，7R。NSHXOCOOHRCONHNSHXOCOOHARCONH青霉素青霉素头孢菌素头孢菌素17分为： 天然青霉素从天然发酵中得到 半合成青霉素 以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为基本母核，引入适当的侧链而获得的，其稳定性更好，抗菌谱更广，耐酸、耐酶。18（一）天然青霉素（一）天然青霉素NSHHOCOOHNHHONSHHOCOOHNHHOHO苯乙酸苯乙酸羟基苯乙酸羟基苯乙酸19N

7、SHHOCOOHNHHOHOONH2NSHHOCOOHNHHONSHHOCOOHNHHOO氨基己二酸. 辛酸 苯氧基乙酸 20青霉素钠 sodium benzylpenicillin1.1.结构与命名结构与命名NOSNHOCOONaHHH1234567(2S(2S，5R5R，6R)-36R)-3，3-3-二甲基二甲基-6-(2-6-(2-苯乙酰氨基苯乙酰氨基)-7-)-7-氧代氧代-4-4-硫杂硫杂- -1-1-氮杂双环氮杂双环3.2.03.2.0庚烷庚烷-2-2-甲酸钠盐甲酸钠盐Monosodium(2Monosodium(2S S，5 5R R，6 6R R)-3)-3，3-dimethy

8、l-7-oxo-6-3-dimethyl-7-oxo-6-(phenylacetyl)amino-4-thia-1-azabicyclo3.2.0heptane-(phenylacetyl)amino-4-thia-1-azabicyclo3.2.0heptane-2-carboxylic acid2-carboxylic acid21-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不在同一平面，故不能共轭 易受到亲核性和亲电性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂 进攻来源于细菌，产生药效 进攻来源于其它，则失效1.1.结构与命名结构与命名221929发现青霉素发现青霉素停止研究停止研究19321938开始合作开始

9、合作工业研究工业研究1957全合成全合成1945获诺贝尔奖获诺贝尔奖1943建抗菌素厂建抗菌素厂确定结构确定结构2 2. .发现发现23243 3. .理化性质理化性质 强酸性 弱酸性 碱性或酶不能口服制成粉针剂不能用葡萄糖做稀释剂静滴速度快稳定性稳定性25强酸或二氯化汞条件：3 3. .理化性质理化性质263 3. .理化性质理化性质稀酸溶液中（pH 4.0）室温条件：273 3. .理化性质理化性质碱性条件（或酶的作用）28NOHHHHCNSOOONa稀酸溶液稀酸溶液pH4.0pH4.0青霉二酸青霉二酸青霉胺青霉胺青霉醛青霉醛分解分解稳定性3 3. .理化性质理化性质强酸性强酸性青霉酸青霉

10、酸+ +青霉醛酸青霉醛酸青霉醛青霉醛-CO-CO2 2碱性或酶碱性或酶青霉酸青霉酸青霉噻唑酸青霉噻唑酸-CO-CO2 2青霉胺、青霉醛青霉胺、青霉醛29 所有-内酰胺类抗生素的作用机制-抑制细菌细胞壁的合成。4 4. .作用机制作用机制30细胞壁的生物合成GlcNAcGlcNAcMurNAcD-Alam-DAPD-GluL-AlaD-AlaGlcNAcD-AlaL-AlaD-Glum-DAPD-AlaD-Alam-DAPD-GluL-AlaMurNAcMurNAcMurNAcMurNAcMurNAcGlcNAcMurNAc 转肽酶L-AlaD-Glum-DAPD-AlaD-AlaN-N-乙酰胞

11、壁酸乙酰胞壁酸N-N-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺多肽线型高聚物多肽线型高聚物31结合结合黏肽黏肽D-D-丙氨酰丙氨酰-D-D-丙氨酸丙氨酸（D-Ala-D-AlaD-Ala-D-Ala）黏肽转肽酶黏肽转肽酶黏肽黏肽细胞壁细胞壁（维持细菌胞浆高渗状态（维持细菌胞浆高渗状态) )32 哺乳动物细胞无细胞壁； 细菌细胞有细胞壁： G+的细胞壁黏肽含量比G-高； 青霉素对G+的活性比较高抗菌谱窄。5 5. .临床应用及特点临床应用及特点选择性选择性33 临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。5 5. .临床应用及特点临床应用及特点34 -内酰胺类抗

12、生素的过敏原有内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性外源性和内源性 外源性过敏原外源性过敏原主要来自主要来自-内酰胺类抗生素在生内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质杂质； 内源性过敏原内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过可能来自于生产、贮存和使用过程中程中-内酰胺环开环自身聚合，生成的内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子高分子聚合物聚合物。 5 5. .临床应用及特点临床应用及特点过敏反应过敏反应35n-内酰胺类抗生素都能形成相同结构的抗原决定簇，因此产生强烈的交叉过敏反应。n使用前皮试5 5. .临床应用及特点临床应用及特点过敏反应过敏反应

13、36 优点：安全、副作用小、价廉、疗效确切。 缺点对酸不稳定：对酸不稳定：只能注射给药，不能口服；抗菌谱窄：抗菌谱窄：革兰氏阳性菌；产生耐药性：产生耐药性：长期使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶，如-内酰胺酶，产生耐药性；过敏反应，过敏反应，严重时会死亡；体内作用时间短作用时间短 ，每天至少注射两次，肌注疼痛。5 5. .临床应用及特点临床应用及特点优缺点优缺点375 5. .临床应用及特点临床应用及特点延长作用时间的方法 与丙磺舒合用能抑制青霉素G的代谢，降低青霉素G的排泄速度，延效 羧基酯化，延长作用时间-醋甲西林38普鲁卡因青霉素苄星青霉素5 5. .临床应用及特点临床应用及特点延长作用

14、时间的方法 -与分子较大的胺制成难溶性盐39青霉素对酸不稳定、耐药性、抗菌谱窄的问题。半合成青霉素分类： 1.耐酸青霉素 2.耐酶青霉素 3.广谱青霉素（二）（二） 半合成青霉素半合成青霉素401. 耐酸青霉素耐酸青霉素 设计思路：设计思路： NSCOOHOHNOHHOH青霉素青霉素V 侧链引入的电负性的氧原子，可降低羰基上氧的电侧链引入的电负性的氧原子，可降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了羰基电子向子云密度，阻碍了羰基电子向-内酰胺环转移，内酰胺环转移，增增加了对酸的稳定性加了对酸的稳定性。41 设计合成了在酰胺基位引入吸电子基团的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。阿度西林

15、阿度西林azidocillinazidocillin1. 耐酸青霉素耐酸青霉素 非奈西林非奈西林phenethillinphenethillin 丙匹西林丙匹西林propicillinpropicillin422. 耐酶青霉素耐酶青霉素 最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。设计思路：设计思路： 43OCH3OCH3 NOCH3耐酶青霉素耐酶青霉素苯唑西林苯唑西林甲氧西林甲氧西林2. 耐酶青霉素耐酶青霉素 第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射。主要用于产酶的金黄色葡萄球菌和表皮射。主要用于产酶的金黄色葡萄球菌

16、和表皮葡萄球菌的周围感染。葡萄球菌的周围感染。442. 耐酶青霉素耐酶青霉素 苯环对位引入卤素，可使耐酶、耐酸的性质进一步提高，并且显著地改善了药物代谢动力学性质。453. 广谱青霉素广谱青霉素 设计思路：设计思路： 从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素N对G+菌作用比青霉素弱，但是对G-菌作用强于青霉素； 其6位有D-氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨基是产生对G-菌活性的重要基团。46 酰胺侧链酰胺侧链-位引入亲水性基团位引入亲水性基团，如：，如：-NH-NH2 2、COOHCOOH、-SO-SO3 3H H等，改变了分子的极性，使药等，改变了分子的极性，使药物容易透过细菌细胞膜，故扩大了抗菌谱

17、。物容易透过细菌细胞膜，故扩大了抗菌谱。 3. 广谱青霉素广谱青霉素 设计思路：设计思路： 47设计方法：设计方法：（1 1）在青霉素侧链导入）在青霉素侧链导入NHNH2 2（亲水性）（亲水性）氨苄西林钠（氨苄西林钠（Ampicillin Sodium） 又名：氨苄青霉素又名：氨苄青霉素NSOHNOCOONaHHNH23. 广谱青霉素广谱青霉素 48阿莫西林阿莫西林（Amoxicillin）又名羟氨苄青霉素又名羟氨苄青霉素3. 广谱青霉素广谱青霉素 本品的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R构型。NH2H3H2O.NSOCOOHHHHNOHO49 酸碱两性：酸碱两

18、性： 羧基羧基( (酸性酸性) )、酚羟基、酚羟基( (弱酸性弱酸性) ) 氨基氨基( (碱性碱性) )理化性质理化性质阿莫西林NH2H3H2O.NSOCOOHHHHNOHO水溶液水溶液pH6pH6时比较稳定。时比较稳定。50nHNSNONHOHNSONHNOHNH2HNSONOHHOHOHOCOOHCOOHCOOHNSHHOCOOHNHOH NH2HONSHHOCOOHNHOH NH2HO理化性质理化性质阿莫西林易发生易发生聚合反应聚合反应，侧链中含游离氨基有强亲核性，易，侧链中含游离氨基有强亲核性，易进攻另一分子进攻另一分子- -内酰胺环的羰基，引起多聚合反应。内酰胺环的羰基，引起多聚合反

19、应。51 对G+菌的抗菌作用与青霉素G相同或稍低,对G- 菌如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强. 主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染. 使用后易产生耐药性.NH2H3H2O.NSOCOOHHHHNOHO临床应用临床应用阿莫西林52（2 2）设计）设计-COOH-COOH、-SO-SO3 3H H：对对G G+ +、G G- -、绿脓杆菌和变形杆菌有效、绿脓杆菌和变形杆菌有效NSOHNOCOONaHHCOOHNSOHNOCOONaHHSO3H羧苄西林羧苄西林磺苄西林磺苄西林3. 广谱青霉素广谱青霉素 533. 广谱青霉素广谱青霉素 氧哌嗪青霉素耐酸耐酶前药生物利

20、用度提高54小结小结（1 1）耐酸青霉素：吸电子基团，降低电荷）耐酸青霉素：吸电子基团，降低电荷密度，如：非萘西林密度，如：非萘西林（2 2）耐酶青霉素：位阻大的取代基，如苯）耐酶青霉素：位阻大的取代基，如苯唑西林钠唑西林钠（3 3）广谱：增强极性，如阿莫西林）广谱：增强极性，如阿莫西林55构效关系构效关系56合成合成 利用青霉素青霉素G G为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），是半合成青霉素的主要中间体。 OHHNSCOOHCH2CONH12345671234567OHHNSCOOHNH青霉素酰化酶青霉素酰化酶酶裂解酶裂解 PG 6-APA PG 6-APA 青霉素青霉素G G （6-6-氨基青霉烷酸）氨基青霉烷酸）57NSHHOCOOHH2NHOHNH2OClROORON C NNSHHOCOOHNHOH NH2HONSHHOCOOHNHORRCOOHNSHHOCOOHNHOR酰氯法酰氯法酸酐法酸酐法DCC法法N，N-二环己碳亚胺二环己碳亚胺合成合成 对碱不稳定的青霉素，成盐时可通过与有机酸盐反应成盐。58PenicillinG在碱性条件下，生成( )A 青霉胺B 青霉二酸C 青霉醛D 青霉醛及青霉胺E 以上都不对D59下列哪一条不符合penicillin G 的性质( )A 在室温pH4