糖尿病预防试验

1、糖尿病预防试验.txt某天你一定会感谢那个遗弃你的人，感谢那个你曾深爱着却置之你不顾的人。做一个没心没肺的人, 比什么都强。 _舍不得又怎样到最后还不是说散就散。糖尿病预防试验糖尿病预防试验1 型糖尿病Diabetes Prevention Trial - Type 1 Diabetes (DPT-1)* 目的为明确利用以抗原为基础的治疗于 1 型糖尿病患者的非糖尿病亲属，进行早期干预，能否延缓 1 型糖尿病的发生* 1型糖尿病患者的一级亲属发生糖尿病的危险较一般人群高10 倍以上* 通过测定针对胰岛 细胞自身抗原的自身抗体可检出将要发生糖尿病者* 第一步筛查为检出胰岛细胞自身抗体(ICA)阳

2、性者* 然后再根据其他指标确定发生 1 型糖尿病的危险度，并进行干预性治疗评估发生糖尿病的危险度分级胰岛细胞1VGTT胰岛素5年内发危险性自身抗体第 1 相自身抗体生糖尿病ICAIn分泌IAA可能性高度(+)消失(+, -)>50%中度(+)正常( + )2025 %低度(+)正常( - )DPT-1 干预试验10 个临床中心，包括200 多个附属单位参加* 实验性治疗组 : 年度 i.v. 滴注胰岛素疗程辅以长期 s/c 注射胰岛素* 密切观察组 ( 对照 )* 实验性治疗组 : 口服胰岛素* 安慰剂对照组> 筛查 89220 名 1 型糖尿病一级亲属> 查出 3152 例

3、 ICA (+)者> 从中选出 354 例进入研究> 169 例随机分至用胰岛素处理组( 注射或口服 )170 例随机分至对照观察组*结果 :阴性，干预处理未能取得明显效果* 按语 :ICA 作用不够， GAD 可能更重要一些口服胰岛素稍优于皮下注射胰岛素美国 2 型糖尿病预防计划DPP-2* 多中心， 24 个中心* 大样本， 4000 例 IGT，无明显心、肾、肝病* 随机分组 强化生活方式改变 二甲双胍，每天1700 mg (850 mg Bid) 曲格列酮，每天400 mg 安慰剂、组亦遵循标准的( 非强化 )饮食及运动计划* 1996 年 7 月 1 日开始入选对象强化生

4、活方式改变组方案* 饮食管理> 总热量摄入 1200 1800 卡> 脂肪占总热量的 20 %* 每周中度运动，至少 150 分钟* 健康教育 16 次* 长期随访，在指导下进行* 营养师、糖尿病教员、心理咨询、运动教育* 重点自我监测，解决出现的问题* 每2 月随访* 定期上课，集体活动* 93 % 完成计划* 平均干预处理 2.8 年* 74 % 达到每周运动 150 分钟* 体重下降 7 公斤* IGT T2DM年转变率>强化生活方式改良组4.8 %>二甲双胍7.4 %>安慰剂11.0 %DPP-2 结果 II芬兰糖尿病预防研究DPS* 多中心，大样本， I

5、GT 干预试验* 522 例中年人> 男 172 、女 350> 平均年龄 55 岁> 平均体重指数 31* 随机分为强化生活方式改良组及对照组* 平均随访 3.2 年DPS强化干预方案* 健康教育、饮食指导、运动指导*第1年7次，第2年起每3个月1次* 减体重目标 : 5 % 或更多* 总脂肪摄入占总热量 30 % 以下饱和脂肪占总热量 10 % 以下* 增加纤维摄入量，每1000 kcal至少 15克* 每天中等运动量至少 30 分钟DPS结果* 体重下降第1年底第 2年底干预组平均 4.2 kg净下降均值3.5 kg对照组平均 0.8 kg净下降均值0.8 kg* 4年

6、 DM 积累发生率>干预组11 %>对照组23 %*发生糖尿病危险度降低 58 % ( p < 0.001)* 结论：通过生活方式改良，可预防糖尿病STOP-NIDDM IGT干预试验* 多国家、多中心、大样本试验* 1368 例随机分至阿卡波糖组及安慰剂组* 阿卡波糖* 平均随访* IGT 转为100 mg ， 日服 3次3.4年T2DM 累计率试验中止时停药 3 个月后阿卡波糖组32.8 %39.7 %安慰剂组41.8 %44.9 %DCCT / EDIC (NIH)DCCT 1993 糖尿病控制与并发症试验强化血糖控制对比一般血糖控制，平均6.5年* HbA1c 7 %

7、比9.1%* 视网膜、神经、肾脏病变减少50 % 70%* 大血管病变 ( 心血管原因死亡、 心肌梗死、重要周围血管病变分别统计皆无统计学差异) 合并统计，减少41 %， p = 0.06* 可能与病人年龄较小有关，试验开始时平均27 岁EDICDCCT 结束时，决定对病人进行随访不再分强化治疗及常规治疗皆鼓励作强化治疗目的为了解大血管病变及肾脏病变发展规律由 1994 2006 年，此研究称为糖尿病干预治疗及并发症的流行病学(EDIC)EDIC 1994 2000> DCCT 6 年以后原 2 组患者HbA1c 相同， 8.1 % 比 8.2 %> 颈动脉壁厚度超声检查以颈动脉壁

8、厚度增加的程度反映动脉粥样硬化的发展> 原常规治疗组增加 10 % ，强化组增加 7.6 % 原强化组减少 24 % ，在年龄较大者差别更明显* 结论：> 在一定关键时期内强化血糖控制对心血管病变起长远的有益影响> 反之，血糖控制不佳有利于并发症的发生，亦难以控制其发展RENAAL试验Reduction of Endpoints in NIDDM with theAII Antagonist Losartan血管紧张素II拮抗剂氯沙坦( 科索亚 ) 在2 型糖尿病中减少临床终点的试验* 一项由研究者发起的、多中心、三盲、随机化、安慰剂对照的研究，评价氯沙坦对2 型糖尿病肾病患

9、者的肾脏保护作用* 1513 例病人， 29 个国家的 250 个中心RENAAL - 入选 / 排除标准入选标准* 2 型糖尿病* 年龄 31-71 岁* 蛋白尿( 尿白蛋白 / 肌酐 > 300mg/g, > 25 mg/mmol)* 血肌酐(1.3-3.0 mg/dl,115-265mol/L)*RENAAL - 研究设计* CT = 常规治疗 : 钙拮抗剂、利尿剂、 - 受体阻滞剂或 - 受体阻滞剂RENAAL - 入选者基线特征(I)氯沙坦(+CT)安慰剂 (+CT)(n=751)(n=762)年龄(岁)6060男 , %6265女 , %3835种族,%亚裔1618黑人

10、1714白人4850西班牙裔1918其他21收缩压 (mmHg)152153舒张压 (mmHg)8282体重指数 BMI (kg/m2) %3029RENAAL - 入选者基线特征(II)氯沙坦 (+ CT)安慰剂(+CT)(n=751)(n=762)病史%高血压治疗9295心 绞 痛910心 梗1012冠状动脉血管成型术0.10.1中 风00.1血脂异常3136贫 血2122截 肢99神经病变5050眼底病变6662激光治疗 / 光致凝固术67吸 烟(目前)2017RENAAL -入选者基线特征 (III)氯沙坦 (+ CT)安慰剂 (+CT)实验室检查(n=751)(n=762)尿白蛋白

11、:肌酐 ( 中位数 ) (mg/g)12371261尿白蛋白 :肌酐 ( 平均数 ) (mg/g)18751743血 肌 酐(mg/dl)1.91.9血胆固醇 (mg/dl)总胆固醇227229LDL-C142142HDL-C4545血甘油三酯(mg/dl)212225血 钾 (mEq/L)4.64.6血 尿 酸(mg/dl)6.76.7血 红 蛋 白 (g/dl)12.512.5糖化血红蛋白(%)8.58.4RENAAL - 首要综合终点及组成氯沙坦 +安慰剂 +综合终点及(常规治疗 )(常规治疗 )组 成(n=751)(n=762)危险性n (%)n (%)P-Value下降 % 95 %

12、 Cl血清肌酐加倍，终末期肾病及死亡327 (43.5)359(47.1)0.02416(2.28)血清肌酐加倍162(21.6)198 (26.0)0.00625(8.39)终末期肾病147 (19.6)194 (25.5)0.00228(11.42)死亡158 (21.0)155(20.3)0.882-2 (-27.19)终末期肾病及死亡255 (34.0)300 (39.4)0.01020(5.32)RENAAL 次要综合终点及组成氯沙坦 +安慰剂 +综合终点及(常规治疗 ) (常规治疗 )组 成(n=751)(n=762)危险性n (%)n (%)P-Value下降 % 95 % Cl

13、心血管患病率/ 死亡率247(32.9)268 (35.2)0.25510(-8.24)CV死亡90 (12.0)79 (10.4)0.455-12(-52.17)心衰89(11.9)127(16.7)0.00532(11.48)心梗50(6.7)68 (8.9)0.07928(-4.50)不稳定心绞痛42 (5.6)41 (5.4)0.881-3(-59.33)中风47 (6.3)50 (6.6)0.7875(-41.36)血管重建术69 (9.2)60 (7.9)0.332-19(-68.16)诺和龙新进展于肾功能正常或受损的2 型糖尿病患者诺和龙的安全性及有效性* 多国家参与的临床试验*

14、 2 型糖尿病 281 例，按肌酐清除率 (CLcr) 作肾功能分类> 正常(>80ml/min)151例> 轻度受损(60-80ml/min)64例> 中度受损(40-60ml/min)44例> 重度受损(30-40ml/min)12例> 极重受损(20-30ml/min)10例* 纳入期： 6 周，患者继续用原治糖尿病药* 改用诺和龙， 1-4 周调节剂量期， 3 个月维持剂量期* 84% 患者完成了试验诺和龙于不同肾功者的有效性* 不同肾功能组 HbA1c、空腹血糖、总胆固醇、 HDL-C、甘油三酯皆无显著差别* 诺和龙对糖代谢疗效与以往治疗相比至少相

15、等，HbA1c 于肾功能正常及轻、中度受损者不变；重度受损者增加0.3%；极度受损者降低0.6%* 最终诺和龙用量，肾功能重度和极度受损者较其余组为小(P=0.032)诺和龙于不同肾功者的安全性* 不论肾功能状况如何，诺和龙皆较为安全* 不良反应的类型及严重程度在纳入期及用诺和龙期相仿* 发生不良反应例数与肾功能状况无明显相关* 在纳入期， 低血糖的发生率与肾功能受损程度明显相关(P=0.007) ；此种情况不见于用诺和龙治疗时 (P=0.074)于肾功能正常或受损的2 型糖尿病患者诺和龙的安全性及有效性总结诺和龙对2 型糖尿病中餐后代谢控制的优越性：血浆游离脂酸（FFA）变化更符合生理性*

16、目的：研究诺和龙对比磺脲类对餐后代谢控制是否有优越性* 对象： 12 例 2 型糖尿病患者随机分为2 组> SU 组继续服格列奇特> RE 组改服诺和龙* 治疗 4 周后进行试验> 混合餐前 15 分钟分别服降糖药> 试验餐含热量550Kcal ，碳水化合物67%，脂肪 19%，蛋白质14%及 2g 标记的葡萄糖诺和龙与餐后血FFA结果* 两组葡萄糖吸收速率相同* RE组血浆胰岛素 (mu/L) 上升速率较快， 20 分钟时，RE组为 27.1 ± 4.7 ，SU组为 19.4 ± 3.3 ；但两者峰值相仿。* RE 组血浆 FFA(mmol/L)0

17、.43 ± 0.07* 150 分钟时两组血糖相仿被抑制的速率也较快。40 分钟时，RE组为0.28 ±0.06；SU组为诺和龙与餐后血结论FFA两组在餐后葡萄糖氧化率相仿的情况下，RE组脂酸代谢状态明显更符合生理性，对机体物质代谢明显有益处，有利于提高胰岛素的敏感性，增加下一餐后胰岛素的分泌及肌肉对葡萄糖的摄取糖尿病新药类胰高糖素肽-1 （ GLP-1）* 类胰高糖素肽 -1 (GLP-1)是小肠 L 细胞所产生的激素，其活性形式为GLP-1 (7-36)为胰高糖素原基因转录物翻译后加工的产物* 在进食及高血糖情况下 GLP-1 释放，具促进胰岛素分泌作用，为肠道同类激素

18、中效应最强者GLP-1 的生物学作用* ( 餐后 ) 促进胰岛素的释放* 抑制 ( 餐后 ) 胰高糖素的分泌* 抑制食欲，延缓胃中食物的排空* 促进胰岛 细胞增殖，促进前体细胞分化成 细胞，延缓 细胞的凋亡以上作用对 2 型糖尿病的治疗有重要价值2 型糖尿病中， GLP-1 水平的降低GLP-1 必须被持续维持NN2211 是 GLP-1的衍生物NN2211 -在男性中一天一次在 2 型糖尿病患者中 ,NN2211 注射一次可维持 12 小时降糖效果在 ZDF鼠和 db/db 鼠中 ,NN2211 增加 ?- 细胞体积NN 2211 双盲、安慰剂对照、交替试验NN 2211 安慰剂p空腹值血浆

19、葡萄糖 (mM)6.9± 1.08.1± 1.0*胰岛素分泌率 (pmol/ 分 )179± 70163± 66*胰高糖素 (pg/ml)66±12 69±16*餐后 AUC(11:30 am-3:30 pm)血糖 (mmol/L · 4h)7.7± 0.610.0±1.8 *胰岛素分泌率 (nmol)118± 32 106±27胰高糖素 (pg/ml · 4h)67±16 71± 15*胃排空 , 3-OMG(mg/dl· 4h) 100

20、77; 21110± 18* p < 0.05,* p < 0.01以药物作用靶点为目标采用大规模、高通量药物筛选技术研究开发新药* 目前应用的近 3000 种药物中* 明确的作用靶点约 500 个* 其中约 3/4 为受体或酶* 举例 : 胰岛素受体激活物PPAR 激动剂非肽类口服有效的胰岛素受体激活物Insulin Receptor Activator* 从 5 万多种化合物中筛选出一种具胰岛素活性的物质* 为一小分子天然化合物，真菌的代谢产物* 脱甲基酯化苯醌 B -1 ，简称 L-783281* 可直接激活胰岛素受体 亚基酪氨酸激酶* 启动胰岛素信号转导系统* 模

21、拟胰岛素的生物效应胰岛素受体激活物，PPAR 激动剂、二甲双胍对非遗传性2 型糖尿病小鼠模型效果的比较* 小鼠模型的建立及药物处理> 4 周龄雄性 ICR 小鼠饲以高脂> 3周后腹腔注射1 次STZ， 100 mg/kg>以后 4周继续饲以高脂以及3 种药物之一>对照组饲以普通饲料，并腹腔注射盐水1 次胰岛素受体激活物、PPAR 激动剂及二甲双胍对2 型糖尿病小鼠模型效果比较餐后空腹IP胰岛素 FFA TG瘦素体重体脂 WAT BAT血糖血糖糖耐量含量重量重量ABCA:PPAR 激动剂B:胰岛素受体激活物C:二甲双胍PPAR激动剂* PPAR为转录因子，结构上属于类固醇

22、受体超家族，有3 种异形体，PPAR 、 PPAR 、PPAR* PPAR 为贝特类 (Fibrates)调脂药的靶点，激活后调控基因转录，如提高 HDL-Ch，降低甘油三酯ApoA1、 ApoC3* PPAR 为 TZDs ( 格列酮 ) 的靶点激活后调控多种与糖脂代谢有关基因改善胰岛素抵抗，治疗2 型糖尿病新型非 TZDs的 PPAR 及 PPAR激动剂* 以人 PPAR为靶点，进行高通量筛选，得到一系列能结合PPAR 的非TZDs 化合物* G 1262570 为 L- 酪氨酸衍生物能强力、特异结合 PPAR* 研究发现此物还能结合 PPAR* 于动物实验及 2 型糖尿病证实此物能改善糖

23、、脂代谢G1262570 于 2型糖尿病 (n=376)降低甘油三酯、升高HDL-C的效果安慰剂 1mg 2 mg 5 mg 10 mg病例数6759615867基线甘油三酯 (mg/dl)17020018519917912 周时下降+3% -6%-13 % -30 %-43 %高 TG组基线值26930226132226812 周时下降-7% -18% -9%-44 %-53 %基线 HDL-C (mg/dl)424242404212 周时升高0 %+4 %+13 %+12 %+15 %2 mg 组起，变化即有显著性385 例 2 型糖尿病单用格列本脲(G) 控制不佳者加用 G1262570

24、 (mg)对血脂有利影响G+安G+1 G=2G+5 G+10病例数5653485452基线甘油三酯 (mg/d)19416116414016812 周时下降+2%-15%-16%-32%-40%高 TG组基线值26723630723823812 周时下降-11%-23%-20%-42%-48%基线 HDL-C (mg/dl)424344444412 周时升高+1%+12%+13%+21%+23%1 mg 组起，变化即有显著性胰岛素的重要伴侣：胰淀粉素INSULIN-AMYLIN* 胰岛 细胞可分泌两种肽类激素：Insulin、 Amylin* 正常人进混合餐后：Insulin与 Amylin

25、并行分泌增加* 1 型糖尿病： Amylin 明显缺乏，血浆基础状态及餐后皆难以测出* 2 型糖尿病：基值尚正常，餐后无明显升高反应* Amylin 有何生理作用及临床意义 ?Amylin:一种神经内分泌多肽激素* 由胰岛 细胞产生* 在餐后释放入血* 脑的特定部位有高度密集的Amylin 受体通过迷走神经传出途径发挥效应* Amylin 延缓胃中食物的排空* Amylin抑制餐后胰高糖素(Glucagon)的释放* Amylin 引起饱足感* 以上作用皆有助于降低餐后高血糖Amylin类似物： Pramlintide* Amylin 为一种 37 肽，不适于药用* 由于其聚集性、粘附性、不稳定性、难溶解性* Pramlintide 为合成的人 Amylin 类似物， Amylin 的 25、 28、 29 位 3 个氨基酸残基 ( 分别为丙、丝、丝 ) 被脯氨酸置换* 由此克服了 Amylin 不利的理化特性，仍保持相等的生物效应Pramlintide用于治疗糖尿病的可能性于 1 型糖尿病合用Ins 及 PRM较之单用Ins ：* 餐后血糖较低， HbA1c较低* 在治疗达标 (HbA1c < 8 %) 条件下严重低血糖的发生率较低， Ins 用量较少* 餐后胰高糖素升高反应被抑制* 不良反应为短暂性恶心感， 2 周后即不出现Pramlintide + Insu