创伤性脑损伤继发性损伤机制研究进展

1、创伤性脑损伤继发性损伤机制研究进展刘瑞宁金晓晴赵剡武汉大学中南医院急救中心关键词：创伤性脑损伤;祌经炎症;脑水肿;血脑屏障;脑血管自动调节;作者简介：赵剡，e-mail:doctoryanzheio163. com收稿日期：2017-09-02research progress of secondary injury mechanism in traumatic brain injuryabstract：traumatic brain injury (tbt) is one of the leading causes of traumatic death and disability in y

2、oung adults， seriously affecting public health. with the development of society, the incidence of tbi gradually increased，and its epidemiology has also changed. although different mechanisms of injury lead to the heterogeneity of primary injury, the secondary injury has the same mechanism, roughly d

3、ivided into three phases:nerve death caused by energy metabolism dysfunction, neuroinflammation development and further leading to brain edema, vascular damage and blood-brain barrier (bbb) damage. due to the inability to interfere with primary injury, clinical treatment of tbi focus more on the tre

4、atment of secondary brain injury. therefore, this review summarizes the main mechanism of secondary brain injury, and expects to improve the efficacy and prognosis of tbi.keyword：traumatic brain injury; neuroinflammation; brain edema; blood-brain barrier; cerebral autoregulat ion;received： 2017-09-0

5、2创伤性脑损伤(traumatic brain injury, tbi)是严重影响公众健康和社会经 济的全球性问题，其致死率和致残率居高不下，己成为一个全球性的严重的公 共卫生问题。据估计，在美国每年有大约5. 2万人死于tbi,约有53万致残者。 在发达国家，tbi患者的平均年龄在增长，并且跌倒己经超越交通事故，成为 tb1的主耍原因1-2。尽管流行病学趋势发生了变化，但tb1相关的病死率和 致残率却并无变化。不同脑创伤患者受伤机制和方式不同，造成的这种瞬时损伤 是不可逆的，并il由于很多是由于交通事故造成的，难以进行预测和预防。但是, 几乎所有的损伤会导致引发相似的继发性损伤，通过对其病理

6、生理机制的研究， 可能有助于寻找到治疗脑创伤患者的共同靶点，为脑创伤患者提供更好的治疗。tbi的继发性损伤的这些变化具有时间相关性，其病理生理过程可分为3大阶段, 但它们却又相互重叠。早期阶段通常发生在24h以内，主要是由于脑血流减少引 发的缺血级联反应，引发钙超载、线粒体功能障碍等一系列能量代谢障碍，进而 导致细胞死亡3-4;屮期阶段是脑创伤后几天n，主要是由于神经炎症的发生， 放大的神经炎症进一步异致血管损伤和血脑屏障破坏，引发脑水肿的形成4-5; 最后阶段发生在儿周内甚至儿个月，导致tbi患者的不良神经结局和关，如惊 厥和癫痫发作(post-traumatic epilepsy, pte

7、)等，血脑屏障(blood-brain barrier, bbb)功能障碍及通透性增加起着重要作用，其中构成血脑屏障的血 管内皮细胞及血管损伤处于核心地位。由于大量的研究集屮在屮期与最后阶段， 神经炎症、脑水肿形成及血脑屏障的血管破坏在tb1中发挥重要作用，本文将重 点对这三者的病理生理机制做一综述。1创伤性脑损伤的两大阶段脑创伤有两个临床阶段:原发性损伤和继发性损伤。原发性损伤是由于外力直接打击或者是由于加速、减速，或旋转作用导致的组织 变形或破坏，异致脑组织和细胞功能障碍。尽管我们可以通过一些保护性的预防 措施来避免脑创伤，但原发性损伤一旦发生，这种瞬时损伤是不可逆的m。继发性损伤发生于原

8、发性损伤后几个小时或几天所引起的祌经化学、代谢与细 胞、分子等一系列病理生理改变7-8。继发性损伤在tbt后几个小时或几天内 发生，包括离子稳态失衡(主要是钙超载)、线粒体功能障碍、脑水肿形成、脑 血管损伤与血脑屏障破坏等，这些均可导致神经死亡8-9。2继发性损伤的主要机制2. 1神经炎症神经炎症（neuroinflammation）是内源性有害物质的释放与固有免疫系统的激 活，后者对tbi的恢复起着关键作用，但是免疫反应调节障碍也可导致继发性 的损伤10。tbi后，炎症反应在几天内达到最大反应，具有时间依赖性，并丑不同的细胞 类型对细因子的反应也各不相同mi。原发性损伤导致的细胞膜损伤是由于

9、损伤 相关分子模式（damps）的释放，触发了炎症反应，许多物质从中性粒细胞、小 胶质细胞、免疫细胞和神经胶质细胞释放，其中拈抗炎因子，如il-10、tgfp、神经营养因子、tl-4、tl-13、前列腺素等，另一些是促炎性物质，如 ip-10、cxcl1、il-1、il-6、tnf-a 等,还包括趋化因子 ccl2、ccl3 等，导致 bbb的开放、补体介导的细胞死亡和细胞凋亡9, 12-13。中性粒细胞被认为是 发生tb1后，最快发生反应且数目最多的细胞，它不仅具有保护作用，还具有 破坏血脑屏障的作用;但在一项应用控制性皮质损伤模型的研究中发现中性粒细 胞缺失的小鼠可减少脑水肿形成，减小梗死

10、面积，但并未影响2448h内血管的 通透性。而且，要更进一步的了解屮性粒细胞在tbi病理过程屮的机制，需要在 不同的动物模型中评价其功能_14-15。tbi后小胶质细胞和巨噬细胞在创伤性脑损伤炎症反应中发挥着重要作用。它们 可呈现出两种极化状态。ml亚型可促炎性物质和自由基的产生，受stat1、 trf-3/5, nf-kb、p50/p65等的调节;而m2亚型细胞可导致胞吞作用增强，促 进损伤修复，受stat6/3、irf-4/7、nf-k b、p50/p50等的调节10。而免疫反 应中t细胞的作用目前并不清楚15。事实上，脑创伤并不仅仅损伤神经元，也可对其他类型的细胞造成损伤。例如， 周细胞

11、损伤可导致细胞因子、no和丽p等释放的增加，促进炎症发展;也有研究 表明，周细胞通过抑制t细胞的增殖发挥免疫抑制作用im。小胶质细胞激活可 造成细胞因子的释放，并且可活化其他免疫细胞（屮性粒细胞、单核/巨噬细胞 渗出等），在损伤部位启动炎症级联反应，呆致神经炎症的发生9, 17。早期基 因的激活和促凋亡分子（如caspases）的释放导致凋亡性的神经元死亡，细胞 自噬可能也在导致细胞死亡过程中发挥着重要作用u21。另外，伴随发生的多发伤或者继发性损伤（如低血压、低氧）可对tbt患者的预 后有重要影响，但关于它们对炎症反应的影响的相关研究较少。也许很多人会认 为继发性损伤会导致脑部区域炎症级联反

12、应放大，但实验性或临床研宄并未证 实，相反的是，继发性损伤会使炎症反应向抗炎机制方向转化（1l-10反应增 强）10 0 一项使用控制性皮质损伤（controlled cortical impact, cci）小 鼠模型的研宄中显示，伴随出血性休克组比单纯cct组增加了近100倍说 明脑创伤伴随其他损伤会导致炎症反应向抗炎方面转化，但是否伴随任何类型 其他损伤均会导致这种改变目前并不清楚im。临床方而的相关研宂也发现类似 的变化19-20。但是，衰老会导致炎症的相对平衡向促炎症方向转化m。然而, 轻度tbi （mild traumatic brain injury, mt_bi）伴随继发性损伤

13、的炎症改变 相关研究非常有限，需要进一步的探究10。尽管通过不同的机制，但是对各种类型的损伤可以增加血脑屏障的通透性，导 致炎症的进一步发展，甚至引起系统性炎症反应综合征（sirs）位u。炎症反应的发生具有两面性，尽管炎症反应在很大程度上是有害的，但是损伤后清除细 胞碎片，炎症信号分子还可以引起祌经再生和修复，从这个角度来说是有益的 10, 12, 22。2.2脑水肿脑水肿（brain edema）是指脑组织受到外来暴力打击后，出现过多的水分积聚 在细胞内或者细胞外间隙，引起脑体积增大和重量增加。脑水肿发生的速度取决 于损伤的类型和严重程度，主要也括细胞毒性脑水肿（cytotoxic brai

14、n edema） 和血管性脑水肿（vasogenic cerebral edema） 23。细胞毒性脑水肿是一种溶质（主要na和c1）的闪流和水分从细胞间隙进入细胞 内异致细胞肿胀的病理过程，主耍由3种机制异致神经元或胶质细胞的肿胀:一 是细胞膜对na和k的通透性增加;二是离子泵如钠钾泵功能衰竭导致的能量耗竭; 三是持续的吸收渗透活性物质。细胞毒性脑水肿木身并不导致脑内水容量增加或 脑肿胀，不伴有tcp的升高m。因为它仅仅代表了脑实质内水分的重排，然而， 细胞毒性水肿是脑水肿和肿胀形成的首要关键步骤，因为它产生离子性和血管 性水肿的驱动力，从而引起细胞肿胀23。在星形胶质细胞中，aqp-4功能

15、障碍 也会导致细胞毒性脑水肿25。血管性脑水肿是血脑屏障结构或功能的破坏导致其通透性增加引起的，主要是 血管内皮细胞对蛋白的通透性增加，导致细胞内液体或其他有毒物质进入脑实 质。血管性脑水肿的形成会进一步的使脑血流减少，导致细胞坏死和23, 26。 血管性水肿可增加组织水容量，导致细胞或组织肿胀，即它的形成需要血管因 素的参与24。一项回顾性研宄表明早期脑水肿（ct表现）是脑创伤患者院内病死率的独立预 测因素27。应用扫描电子显微镜观察cct大鼠模型的研究对比了损伤后3h和 12h的图片显示，损伤急性期（3h）血管性水肿先出现，可与细胞毒性水肿并 存;而在亚急性阶段（12h）细胞毒性水肿开始处

16、于主导地位尽管目前在实 验和临床研宄中关于多种脑水肿成分的性质和时间进程很难得出统一的结论， 但越来越多的研宄表明细胞毒性脑水肿起着重要作用xm。另外，水肿的形成也 具有年龄依赖性，年老的小鼠更易发生水肿，但与神经功能缺陷无直接的关系 30。2. 3 创伤性脑血管损伤（traumatic cerebral vascu-lar injury, tcvi）与 bbb 破坏由于tbi后功能损伤的细胞与分子机制目前并不清楚，近年来大量的实验与临 床研宄集中在tbt后的脑血管损伤。创伤性血管损伤可有两方面原因：原发性 （钝性力量）和继发性损伤（血脑屏障破坏、神经炎症等），也可称之为血管损 伤的急性和亚急

17、性/慢性阶段31-32。所有这些均发生在神经血管单元（nvu） 这一复杂的网络系统，血管事件被认为是中枢神经系统疾病的主要原因，脑创 伤和其他脑血管疾病均可发生脑血管损伤，脑血流发生改变，进而导致脑血管 自动调节功能障碍或丧失。神经血管单元包括内皮细胞、神经元、星形胶质细胞 及周细胞等33,内皮细胞、星形胶质细胞与周细胞之间的关系被破坏可导致 bbb的通透性增加34，进而导致bbb调节、脑血流和代谢过程受损，可导致缺 血区的形成，进而引起组织缺氧其至会导致神经系统退行性变，如创伤后癫痫 (posttraumatic epilepsy, pte)、慢性创伤后脑病(chronic traumati

18、c encephalopathy, cte)或阿尔茨海默柄(alzheimer disease, ad)等35-36, 导致病死率与致残率的增加。2. 3. 1血脑屏障与脑血管的基本构成血管由3层结构组成：内膜、中膜与外膜。内膜主要由单层内皮细胞组成，并由 细胞外棊质蛋q组成的棊膜包绕。屮膜或者称肌层，由弹性膜和平滑肌细胞组 成。内皮细胞对血流动力学产生反应，通过促进血管收缩和舒张物质的释放。血 脑屏障的主要由五部分组成:脑血管内皮细胞、内皮细胞间的紧密连接、毛细血 管基膜、周细胞和星形胶质细胞终足。2. 3.2血管损伤相关实验与临床研宄脑血管损伤在很多动物模型实验屮均得到丫证实，包括cci模

19、型37-38、加速 性脑损伤(impact acceleration)模型39-40和液压冲击损伤(fluid percussion injury, ep1)模型41-42。应用 cc1 大鼠模型损伤后 3h 和 12h 获得的扫描电子显微图(scanning electronic micrograph, sem)显示存在微 血管损伤28。最近一项研究发现，在cct大鼠在急性和慢性阶段均表现出微血 管损伤，并丑伴随炎症、bbb破坏以及进行性白质损伤的发生xm。类似地，一 项液压冲击模型大鼠的研宂显示与对侧相比，损伤同侧的脑血管密度弥漫性的 降低uu。一项临床研究通过透射电镜显示tb1后微血管的

20、损伤，且内膜与中膜 具有不同的表型变化43。脑血管损伤还可导致脑血管自动调节(cerebral autoregulation, ca)功能障 碍。脑血管自动调节(ca)是脑血管自身具备的一种在动脉血压(arterial blood pressure, abp)或脑灌注压(cerebral perfusion pressure, cpp)发 生改变时保持脑血流动力学稳定性的能力，可通过经颅多普勒超声 (transcranial doppler, tcd)获得的平均流速指数(mean velocity index, mx) 评价，mx<0代表自动调节功能完好，mx0则说明调节能力不同程度的受

21、损;而 脑血管压力反应性是血管平滑肌细胞对跨壁压的变化的反应能力，是脑血管自 动调节的重要机制。临床研宄主要采用分析颅内压(1cp)与动脉血压的关系， 即脑血管压力反应性(pressure-reactivity index, prx)，同样的，当prx 为负值时，表明脑血管反应性正常44。目前的临床研究评价脑血管功能多采用 这两种评估参数45。尽管关于脑创伤后血管损伤及功能障碍已经有y大量的研宄，但脑创伤后它的 程度和时间进程目前并不十分明确，需要进一步的研宄。另外，最近大量的研究 逐渐倾向于mtbl，我们也需要对nitbl的血管损伤进行进一步的探讨。2. 3. 3 bbb 损害在tbi动物模

22、型中，对颅骨局部的打击可导致bbb破坏。早期阶段进展迅速，bbb 通透性在几个小时内很快达到最大然后随之降低。第二阶段是在创伤发生的 37d内，可能是脑部对损伤产生反应的重要组成部分m。研究表明，损伤后 igg和icam-1升高可持续至3个月，反映丫内皮细胞损伤和血脑屏障的破坏32。损伤开始，由于能量缺乏，内皮离子转运和转运蛋白障碍，持续的bbb 开放与创伤后内皮细胞的表型变化相关。能量耗竭导致蛋白酶的早期激活，如基 质金属蛋白酶aimps）和tpa活化;no功能障碍相关的氧化应激在bbb损伤的病 理生理过程中发挥着重要作用。基于以上所冇病理过程，炎症级联反应进一步发 展，包括细胞因子释放，内

23、皮黏附分子（如icam-1）产生和屮性粒细胞渗出等, 共同异致bbb通透性增加的第二阶段36。亚急性阶段的血管损伤和bbb破坏可 能是介导tbi后神经退行性变的重要危险因素，严重影响患者的讼期预后32。在上述提及的c57bl/6小鼠cci动物模型的实验中，通过荧光素钠检测或纤维蛋 白原染色发现tbt小鼠bbb通透性增加等，导致内皮细胞损伤m。bbb的开放 还可导致血管源性水肿和细胞外兴奋性氨棊酸聚集，导致兴奋毒性16。另外，许多细胞因子也可以引起大脑的bbb功能障碍，如tnf-（i、tgf-p、谷 氨酸、ros、mmps、vegfa等36。细胞因子（tnf-a、il-6）可调节内皮细胞 间的细

24、胞旁路，使bbb通透性增加46。血管内皮通透性增加还可由于凋亡信号 通路的激活导致内皮功能障碍，受到抗凋亡分子（bcl-2, bcl-xl等）和促凋亡 分子（bak、bax等）的调节47。3总结与展望原发性损伤的异质性造成了患者不同程度的损伤，也有不同的临床表现及功能 障碍，这种外力所造成的瞬时损伤难以预防且不可逆转;继发性损伤却有着相似 的病理生理机制，各个阶段既相互重叠又相互促进。能量代谢障碍引发细胞死亡, 也可在几天内导致神经炎症的发生，放大的神经炎症进一步导致脑水肿的形成； 最后阶段发生在几周内甚至几个月，血脑屏障功能障碍及通透性增加起着重要 作用，其中构成血脑屏障的血管内皮细胞及血管

25、损伤处于核心地位，bbb功能障 碍与患者的不良预后有重大联系，也是造成患者发生创伤后遗症，（如cte和 pte）的主要原因，并il随着上述提及的tbt患者的流行病学变化，正常衰老导 致的神经功能退化会加重tbi患者的认知和社会功能下降48，所有这些均可 致使创伤性脑损伤病死率与致残率居高不下。由于fi前的研宂非常有限，结论也 尚不明确，如果我们能够更加深入的研宄损伤的共有的发病机制，将来会有助 于对tbi患者提供更加特异性的治疗方法与管理，减少病死率，并改善长期预参考文献l stocchetti n, taccone f s，citerio g，et al. neuroprotection i

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