糖皮质激素在儿童哮喘长期控制中的应用

1、ICSICS在儿童哮喘长期控制中的应用在儿童哮喘长期控制中的应用苏州大学附属儿童医院苏州大学附属儿童医院 内容提要内容提要n 早期、规范使用早期、规范使用ICSn ICS提前干预治疗提前干预治疗n 家庭雾化家庭雾化哮喘的定义哮喘的定义n 哮喘是一种以慢性气道炎症为特征的异质性疾病；哮喘是一种以慢性气道炎症为特征的异质性疾病；n 具有喘息、气促、胸闷和咳嗽的呼吸道症状病史；具有喘息、气促、胸闷和咳嗽的呼吸道症状病史；n 这些症状和强度可随时间而变化；这些症状和强度可随时间而变化；n 伴有可变的呼气性气流受限。伴有可变的呼气性气流受限。GINA 2014慢慢 性性 变变 应应 性性 炎炎 症症 I

2、NFLAMMATION结结 构构 改改 变变 Remodelling急性炎症发作急性炎症发作时间时间哮喘炎症发展过程哮喘炎症发展过程Barnes PJ哮喘管理的长期目标哮喘管理的长期目标n 达到症状的良好控制水平，并维持正常活动状态；达到症状的良好控制水平，并维持正常活动状态；n 将未来急性发作、固定性气流受限和副反应的风险将未来急性发作、固定性气流受限和副反应的风险 降至最低。降至最低。GINA 2014长期、持续、规范、个体化治疗长期、持续、规范、个体化治疗抗炎平喘，快速缓解症状抗炎平喘，快速缓解症状长期抗炎，防止症状加重、预防复发长期抗炎，防止症状加重、预防复发哮喘的防治原则哮喘的防治原

3、则中华医学会儿科学分会呼吸学组, 等. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南.中华儿科杂志, 2008, 46(10): 745-753.总原则急性发作期慢性持续期和临床缓解期n ICSICSn 白三烯调节剂白三烯调节剂n LABALABAn 茶碱茶碱n 长效口服长效口服22受体激动剂受体激动剂n 全身用糖皮质激素全身用糖皮质激素n 抗抗IgEIgE抗体抗体n 抗过敏药物抗过敏药物n 变应原特异性免疫治疗变应原特异性免疫治疗儿童哮喘长期控制的治疗药物儿童哮喘长期控制的治疗药物中华医学会儿科学分会呼吸学组, 等. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南.中华儿科杂志, 2008, 46(10): 745-753.

4、普米克普米克干预越早，带来的益处越大干预越早，带来的益处越大开始使用普米克治疗时哮喘的持续时间（年）开始使用普米克治疗时哮喘的持续时间（年）0 02 24 46 68 810101212255Annual change in % predicted FEV1Agertoft and Pedersen (1994)Inhaled Steroid Treatment As Regular Therapyin early asthma（START）哮喘早期常规吸入糖皮质激素进行治疗哮喘早期常规吸入糖皮质激素进行治疗全球全球3232个国家个国家500500多个研究中心参与双盲随机、安慰剂对照平行研究，

5、多个研究中心参与双盲随机、安慰剂对照平行研究，共计共计72007200余名儿童和成人患者入选（中国余名儿童和成人患者入选（中国4545家医院，家医院，900900名入选病例）名入选病例）前三年双盲期：普米克都保（儿童前三年双盲期：普米克都保（儿童200200微克微克 QDQD），与安慰剂进行比较），与安慰剂进行比较后两年开放性研究：以相同剂量继续治疗后两年开放性研究：以相同剂量继续治疗首次严重哮喘相关事件发生危险降低首次严重哮喘相关事件发生危险降低 44%44%平均每年增加平均每年增加两周两周无哮喘症状天数无哮喘症状天数肺功能持续改善长达肺功能持续改善长达三年三年住院天数减少住院天数减少69%

6、69%，急诊次数减少急诊次数减少67%67%，就医次数减少就医次数减少36%36%因哮喘耽误的工作因哮喘耽误的工作/ /学习日损失减少学习日损失减少36%36%，照料者工作日损失减少照料者工作日损失减少25%25%J Allergy Clin Immunol 2008;121:1167-74.与孟鲁司特比较，与孟鲁司特比较，ICSICS可显著降低轻中度哮喘患者急性发作风险可显著降低轻中度哮喘患者急性发作风险需要使用全身激素的急性加重的风险需要使用全身激素的急性加重的风险Castro-Rodriguez GA, et al. The role of inhaled corticosteroids

7、 and montelukast in children with mildmoderate asthma: results of a systematic review with meta-analysis. Arch Dis Child, 2010, 95:365370.在在19961996年年1 1月月-2009-2009年年1111月发表的月发表的7 7篇研究比较了吸入糖皮质激素和孟鲁司特治疗组需篇研究比较了吸入糖皮质激素和孟鲁司特治疗组需要使用全身激素的急性发作风险的差异。结果表明，与孟鲁司特相比，吸入糖皮质要使用全身激素的急性发作风险的差异。结果表明，与孟鲁司特相比，吸入糖皮质激素

8、可显著降低需要使用全身激素的急性发作风险（激素可显著降低需要使用全身激素的急性发作风险（RR=0.83RR=0.83，P=0.01P=0.01）。）。长期规律雾化吸入长期规律雾化吸入ICSICS治疗的必要性治疗的必要性n一项荟萃分析结果来自一项荟萃分析结果来自7 7项发表的研究，其中项发表的研究，其中4 4项为美国研究，项为美国研究，3 3项为欧洲研究。项为欧洲研究。MetaMeta分析哮喘稳定时间不少于分析哮喘稳定时间不少于4 4个星期的患者停用个星期的患者停用ICSICS和继续和继续ICSICS治疗至少治疗至少3 3个月的差异个月的差异1 1停药哮喘加重停药哮喘加重Rank MA,et a

9、l. The risk of asthma exacerbation after stopping low-dose inhaled corticosteroids: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Allergy Clin Immunol.2013;131(3):724-9.哮喘加重相对风险值增哮喘加重相对风险值增加加2.352.35倍倍肺功能指标：肺功能指标：FEVFEV1 1降低降低130mL130mL晨间晨间PEFPEF降低降低18L/min18L/min平均标准哮喘症状评

10、分平均标准哮喘症状评分增加增加0.430.43倍倍2012 GINA1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志编辑委员会. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南J.中华儿科杂志. 2008,46(10):745-753.2. Global Initiative for Asthma. Global strategy for the diagnosis and management of asthma in children 5 years and younger. 2009. /local/uploads/files/GINA_Under5_200

11、9_CorxAug11_1.pdf.吸入糖皮质激素的临床地位吸入糖皮质激素的临床地位5 5岁以上哮喘控制分级治疗方案岁以上哮喘控制分级治疗方案第一级第一级第二级第二级第三级第三级第四级第四级第五级第五级优选控制优选控制治疗方案治疗方案低剂量低剂量ICSICS低剂量低剂量ICS/LABAICS/LABA中中/ /高剂量高剂量ICS/LABAICS/LABA考虑辅助考虑辅助治疗治疗 如抗如抗IgEIgE其他其他 治疗方案治疗方案考虑低剂量考虑低剂量ICSICS治疗治疗白三烯受体白三烯受体拮抗剂拮抗剂（LTRALTRA）低剂量茶碱低剂量茶碱中中/ /高剂量高剂量ICSICS低剂量低剂量ICS+LTR

12、AICS+LTRA（或（或+ +茶碱）茶碱）高剂量高剂量ICS+LTRAICS+LTRA（或（或+ +茶碱）茶碱）加入低剂量加入低剂量口服口服 糖皮质激素糖皮质激素缓解药物缓解药物按需使用按需使用SABASABA按需使用按需使用SABASABA或低剂量或低剂量ICS/ICS/福莫特罗福莫特罗GINA 20145 5岁及以下儿童哮喘控制分级治疗方案岁及以下儿童哮喘控制分级治疗方案第一级第一级第二级第二级第三级第三级第四级第四级优选控制优选控制 治疗方案治疗方案 每日低剂量每日低剂量ICSICS低剂量低剂量ICSICS剂量加倍剂量加倍继续使用继续使用 控制药物控制药物& &由专家评

13、估由专家评估其他治疗方案其他治疗方案LTRALTRA间歇性间歇性ICSICS低剂量低剂量ICS+LTRAICS+LTRA联用联用LTRALTRA增加增加ICSICS剂量剂量联用联用间歇性间歇性ICSICS缓解治疗缓解治疗按需使用按需使用SABASABA（所有儿童）（所有儿童）GINA 2014哮喘再发风险哮喘再发风险的风险比的风险比95%95%可信区间可信区间相对风险降低相对风险降低雾化吸入布地奈德治疗雾化吸入布地奈德治疗vsvs其他非雾化方式吸入激素治疗其他非雾化方式吸入激素治疗0.470.470.28 - 0.780.28 - 0.7853%53%在因哮喘导致急诊或住院的哮喘患儿（年龄在因

14、哮喘导致急诊或住院的哮喘患儿（年龄8 8岁）中，岁）中，与非雾化方式吸入糖皮质激素相比，与非雾化方式吸入糖皮质激素相比，雾化吸入布地奈德混悬液显著降低哮喘再发风险雾化吸入布地奈德混悬液显著降低哮喘再发风险一项纵向回顾性研究纳入一项纵向回顾性研究纳入1017610176例急诊或住院的哮喘患儿，回顾性调查其过去例急诊或住院的哮喘患儿，回顾性调查其过去6 6个月的用药情况，并记录收个月的用药情况，并记录收治后治后3030天内的用药情况，并据此分组，观察天内的用药情况，并据此分组，观察31-18031-180天内患者再次急诊或住院的风险。结果表明，天内患者再次急诊或住院的风险。结果表明，在因哮喘在因哮

15、喘导致急诊或住院的哮喘患儿（年龄导致急诊或住院的哮喘患儿（年龄8 8岁）中，与其他哮喘治疗药物和非雾化方式吸入糖皮质激素相比，岁）中，与其他哮喘治疗药物和非雾化方式吸入糖皮质激素相比，雾化吸入布地奈德混悬液治疗与哮喘再发风险的显著降低相关。雾化吸入布地奈德混悬液治疗与哮喘再发风险的显著降低相关。McLaughlin T, et al. Current Medical Research and Opinion,2007, 23(6): 13191328.BISBIS在儿童哮喘长期控制治疗中的用法在儿童哮喘长期控制治疗中的用法糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识（2014年修订版）不同剂量的

16、雾化吸入布地奈德治疗均不同剂量的雾化吸入布地奈德治疗均可显著改善哮喘患儿日间和夜间症状可显著改善哮喘患儿日间和夜间症状与对照组相比一项多中心，随机，双盲，平行对照研究纳入一项多中心，随机，双盲，平行对照研究纳入359359例持续性哮喘患儿，并分为不同剂量布地奈德治疗组（例持续性哮喘患儿，并分为不同剂量布地奈德治疗组（0.25mg qd0.25mg qd，9191例；例；0.50mg qd0.50mg qd，8383例；例；1.0mg qd1.0mg qd，9393例）和安慰剂组（例）和安慰剂组（9292例），治疗例），治疗1212周，观察患者日间和夜间哮喘症状评分周，观察患者日间和夜间哮喘症状

17、评分自基线的改变值。结果表明，与安慰剂组相比，不同剂量的雾化吸入布地奈德治疗均可显著改善哮喘患儿日间和夜自基线的改变值。结果表明，与安慰剂组相比，不同剂量的雾化吸入布地奈德治疗均可显著改善哮喘患儿日间和夜间症状。间症状。Kemp JP, et al. Once-daily budesonide inhalation suspension for the treatment of persistent asthma in infants and young children. Ann Allergy Asthma Immunol, 1999, 83:231239.雾化吸入布地奈德雾化吸入布地奈德

18、0.5mg0.5mg和和1.0mg1.0mg每天一次用药方案均可显著改善患儿的肺功能每天一次用药方案均可显著改善患儿的肺功能*与安慰剂组相比，P0.05Kemp JP, et al. Once-daily budesonide inhalation suspension for the treatment of persistent asthma in infants and young children. Ann Allergy Asthma Immunol, 1999, 83:231239.一项多中心，随机，双盲，平行对照研究纳入一项多中心，随机，双盲，平行对照研究纳入359359例持续性

19、哮喘患儿，并分为不同剂量布地奈德治疗组（例持续性哮喘患儿，并分为不同剂量布地奈德治疗组（0.25mg qd0.25mg qd，9191例；例；0.50mg qd0.50mg qd，8383例；例；1.0mg qd1.0mg qd，9393例）和安慰剂组（例）和安慰剂组（9292例）。结果表明，与安慰剂组相比，雾化吸入布地奈例）。结果表明，与安慰剂组相比，雾化吸入布地奈德德0.5mg0.5mg和和1.0mg1.0mg每天一次用药方案均可显著改善患儿的肺功能。每天一次用药方案均可显著改善患儿的肺功能。GINA 2014GINA 2014岁以下低剂量定义岁以下低剂量定义内容提要内容提要n 早期、规范

20、使用早期、规范使用ICSn ICS提前干预治疗提前干预治疗n 家庭雾化家庭雾化长期吸入糖皮质激素治疗依从性现状长期吸入糖皮质激素治疗依从性现状药物持有率均值（药物持有率均值（% %）20.12雾化吸入雾化吸入布地奈德组布地奈德组非雾化吸入非雾化吸入糖皮质激素组糖皮质激素组*药物持有率：用药天数与随访天数的比值药物持有率：用药天数与随访天数的比值一项来自佛罗里达一项来自佛罗里达MedicaidMedicaid系统中系统中1097610976例年龄例年龄8 8岁的儿童（平均年龄岁的儿童（平均年龄3.83.8岁）的研究发现，岁）的研究发现，患者因哮喘发作急诊或住院后一年内，吸入

21、糖皮质激素患者的药物持有率患者因哮喘发作急诊或住院后一年内，吸入糖皮质激素患者的药物持有率平均值平均值仅为仅为12%-16%12%-16%Camargo C, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2007; 64:1054-1061.吸入糖皮质激素的一年内药物持有率吸入糖皮质激素的一年内药物持有率* *从先兆到哮喘急性发作间隔从先兆到哮喘急性发作间隔6 6天天症状恢复症状恢复Mean onset:5.7 daysMean recovery:5.6 daysData from all respondents who noticed a worsening n=1596根

22、据患儿父母的调查，判断呼吸道疾病期间先于喘息发作的症状，并根据这些特根据患儿父母的调查，判断呼吸道疾病期间先于喘息发作的症状，并根据这些特定的症状确认儿童治疗开始时间，即呼吸道疾病开始出现症状或表现时，开始给定的症状确认儿童治疗开始时间，即呼吸道疾病开始出现症状或表现时，开始给患儿使用患儿使用7 7天疗程的足剂量布地奈德治疗天疗程的足剂量布地奈德治疗Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Budesonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:199

23、0-2001.研究结果（研究结果（2 2）研究结果（研究结果（3 3）研究结果（研究结果（4 4）n过去过去1 1年内曾接受全身激素干预治疗的患者比例为年内曾接受全身激素干预治疗的患者比例为100%100%，而足剂量布地奈德治疗患，而足剂量布地奈德治疗患者不需全身激素干预比例为者不需全身激素干预比例为54%54%过去过去1 1年内曾接受年内曾接受全身激素干预治疗全身激素干预治疗口服泼尼松龙疗程口服泼尼松龙疗程0 1 2 3 4 5 61009080706050403020100患者（患者（% %）研究结果（研究结果（5 5）7.07.03.273.27患者一年内的急性发作次数患者一年内的急性发

24、作次数n足剂量布地奈德组治疗前足剂量布地奈德组治疗前1 1年内患者平均急性发作年内患者平均急性发作7.07.0次，而治疗后次，而治疗后1 1年后平均急性发作次数减至年后平均急性发作次数减至3.273.27次次*研究结果（研究结果（6 6）2.4患者一年内的急诊次数患者一年内的急诊次数n足剂量布地奈德组治疗前足剂量布地奈德组治疗前1 1年内患者平均急诊次数为年内患者平均急诊次数为4.64.6次，而治疗后次，而治疗后1 1年后平均急诊次数减至年后平均急诊次数减至2.42.4次次用药方案推荐：足剂量雾化吸入布地奈德用药方案推荐：足剂量雾化吸入布地奈德(1mg(1mg， bidbid

25、，连用，连用7 7天天) ) 【1-2-71-2-7方案方案】如果患儿出现先于喘息发作的呼吸道疾病症状，即给予药物治疗如果患儿出现先于喘息发作的呼吸道疾病症状，即给予药物治疗雾化吸入布地奈德用于哮喘的雾化吸入布地奈德用于哮喘的预先干预治疗预先干预治疗5 5岁及以下儿童哮喘的长期管理岁及以下儿童哮喘的长期管理第一级第一级第二级第二级第三级第三级第四级第四级优选控制优选控制 治疗方案治疗方案 每日低剂量每日低剂量ICSICS低剂量低剂量ICSICS剂量加倍剂量加倍继续使用继续使用 控制药物控制药物& &由专家评估由专家评估其他治疗方案其他治疗方案LTRALTRA间歇性间歇性ICSI

26、CS低剂量低剂量ICS+LTRAICS+LTRA联用联用LTRALTRA增加增加ICSICS剂量剂量联用间歇性联用间歇性ICSICS缓解治疗缓解治疗按需使用按需使用SABASABA（所有儿童）（所有儿童）GINA 2014雾化吸入布地奈德用于哮喘的治疗雾化吸入布地奈德用于哮喘的治疗急性期治疗急性期治疗预先干预预先干预治疗治疗长期维持治疗长期维持治疗哮喘治疗哮喘治疗内容提要内容提要n 早期、规范使用早期、规范使用ICSn ICS提前干预治疗提前干预治疗n 家庭雾化家庭雾化需要长期雾化吸入糖皮质激素治疗的需要长期雾化吸入糖皮质激素治疗的哮喘患儿可考虑家庭雾化治疗哮喘患儿可考虑家庭雾化治疗 部分医院

27、门诊雾部分医院门诊雾 化室空间有限，不化室空间有限，不 能满足广大患儿需能满足广大患儿需 求，无法扩建求，无法扩建 医院环境医院环境 患儿配合度低；患儿配合度低； 医院环境交叉感染医院环境交叉感染 医院治疗耽误家长医院治疗耽误家长 工作、孩子学习工作、孩子学习 医院治疗交通不便医院治疗交通不便 慢性疾病长期治疗慢性疾病长期治疗 疗程不够增加复发疗程不够增加复发 急性发作无法预测急性发作无法预测 需要第一时间治疗需要第一时间治疗患儿与家长患儿与家长雾化室雾化室疾病治疗疾病治疗医院雾化治疗面临的挑战医院雾化治疗面临的挑战医院雾化治疗的出路医院雾化治疗的出路? ?家庭雾化！家庭雾化！家庭雾化国外早有

28、相关指南家庭雾化国外早有相关指南英国胸科协会：雾化治疗当前最佳实践英国胸科协会：雾化治疗当前最佳实践美国呼吸治疗医学指导协会：家庭雾化器使用指南美国呼吸治疗医学指导协会：家庭雾化器使用指南欧洲呼吸学会：雾化临床指南欧洲呼吸学会：雾化临床指南欧洲呼吸学会：雾化技术指南欧洲呼吸学会：雾化技术指南Muers MF, et al.Thorax,1997,52:S1106. Walter J, et al.CHEST， 1996,109:814-820.Boe J ,et al. Eur Respir Rev, 2000;10:495583.Boe J, et al. Eur Respir Rev ,2

29、000,10:171237.Domiciliary nebuliser OR Home nebulizer(CHEST 1996; 109:814-20)BRITISH MEDICAL JOURNAL VOLUME 290 1 JUNE 1985我国开展家庭雾化已经有基础我国开展家庭雾化已经有基础n 射流雾化在医院常规使用，糖皮质激素雾化吸入射流雾化在医院常规使用，糖皮质激素雾化吸入 疗法已成为呼吸道疾病的常规治疗手段之一；疗法已成为呼吸道疾病的常规治疗手段之一；n 吸入疗法的优势已被家长认同；吸入疗法的优势已被家长认同；n 经济条件不断改善；经济条件不断改善；n 非专科医生相关知识的逐步普及

30、。非专科医生相关知识的逐步普及。更及时的治疗更及时的治疗避免医院交叉感染避免医院交叉感染节省时间交通成本节省时间交通成本 提高患儿依从性提高患儿依从性哮喘急性发作时间及发作地点无法预测，家庭雾化哮喘急性发作时间及发作地点无法预测，家庭雾化能第一时间开始治疗，早期处理效果好能第一时间开始治疗，早期处理效果好医院环境拥挤，病患儿童多，呼吸道疾病易医院环境拥挤，病患儿童多，呼吸道疾病易交叉感染交叉感染医院治疗耽误家长工作、孩子学习，医院治疗耽误家长工作、孩子学习，交通不便交通不便医院环境中，患儿恐惧、哭闹，医院环境中，患儿恐惧、哭闹，配合度低配合度低家庭雾化的优势家庭雾化的优势弥补医院资源不足弥补医

31、院资源不足医院雾化治疗室空间有限，资源远不能医院雾化治疗室空间有限，资源远不能满足广大患儿满足广大患儿家庭雾化的实施家庭雾化的实施家庭雾化家庭雾化租泵租泵买泵买泵加强家庭雾化的管理！加强家庭雾化的管理！n治疗前患者教育治疗前患者教育 病情沟通病情沟通 雾化泵的选择与正确使用雾化泵的选择与正确使用n治疗中的监管治疗中的监管 定期检查医嘱执行情况定期检查医嘱执行情况 监测治疗效果与不良反应监测治疗效果与不良反应 调整治疗方案调整治疗方案 指导雾化泵的保养和维护指导雾化泵的保养和维护n治疗后的长期随访治疗后的长期随访 有无复发有无复发 每天清洗喷雾器每天清洗喷雾器面罩、口器，避面罩、口器，避免细菌感染免细菌感染定期（定期（3-63-6个月）个月）更换口器、面罩、更换口器、面罩、管道管道直径直径1-51-5 m m的微粒可发挥理想疗效的微粒可发挥理想疗效 直径直径1-51-5m m的